Преимущества применения амлодипина при лечении артериальной гипертонии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 25.09.2008 стр. 1454
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Васильева А.Д. Преимущества применения амлодипина при лечении артериальной гипертонии // РМЖ. 2008. №21. С. 1454

А ртериальная гипертония (АГ) в РФ, как и в других странах, является важнейшей не только медицинской, но и социальной проблемой. Это обусловлено высоким риском сердечно–сосудистых осложнений, выраженной распространенностью и неадекватностью контроля за уровнем артериального давления (АД). В России АД должным образом контролируется лишь у 17,5% женщин и 5,7% мужчин [1]. Основные цели при лечении больного с АГ – это максимальное снижение риска сердечно–сосудистых осложнений и смертности, наряду с достижением целевого уровня АД, протективное воздействие на органы–мишени. Также необходимо учитывать длительность терапевтического эффекта, метаболическую нейтральность, частоту побочных эффектов и сопутствующую патологию.

Препараты выбора при лечении АГ – антагонисты кальция (АК). Они являются селективными блокаторами медленных кальциевых каналов (L–типа), локализованных в синоатриальных, атрио–вентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах и оказывают выраженное сосудорасширяющее действие. Основными эффектами блокаторов кальциевых каналов являются: антиангинальный и гипотензивный эффекты, кардио– и нефропротективное действие, антиатерогенный и антиаритмические эффекты, снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов (для дигидропиридинов), снижение агрегации тромбоцитов [2].

Среди препаратов базисного ряда АК занимают особое место, и в первую очередь амлодипин – АК дигидропиридинового ряда третьего поколения. Он препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие и снижая периферическое сопротивление. Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладко–мышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации.

Фармакокинетика: при приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта вне зависимости от приема пищи. Биодоступность амлодипина высока и составляет от 60 до 80%. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6–12 ч после приема. Длительность действия препарата обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Биотрансформация до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой (около 10% в неизменном виде и около 60% в виде неактивных метаболитов) и с калом. Период полувыведения амлодипина равен 35–50 ч. Стабильная равновесная концентрация (steady–state) достигается через 7–8 дней приема препарата. При нарушенной функции печени время выведения амлодипина увеличивается, что характерно и для других АК дигидропиридинового ряда.

Препарат обладает пролонгированным действием, что позволяет применять его один раз в сутки. Амлодипин эффективно снижает АД, не влияя на частоту сокращений сердца у пациентов с АГ. Применяется также в лечении пациентов со стенокардией напряжения, в том числе эффективен при выраженном вазоспастическом компоненте ишемии. Препарат хорошо переносится, вызывая незначительное количество побочных эффектов.

Выделяют 3 группы АК: бензодиазепины, фенилалкиламины, дигидропиридины. Амлодипин относится к дигидропиридинам III поколения. В отличие от предшественников амлодипин имеет большую продолжительность действия и селективность в отношении коронар­ных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость, что определяет его явные преимущества для клинической практики.

Основными показаниями для применения амлодипина являются изолированная систолическая АГ, АГ у пожилых, стенокардия, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз сонных артерий, АГ у беременных [1].

Эффективность и безопасность амлодипина была доказана во многих рандомизированных плацебо–кон­тро­лируемых исследованиях. В одном из крупнейших исследований ALLHAT [3], включавшем в себя более 40 тыс. больных, наблюдение проводилось в течение 6 лет, изучалась вероятность возникновения осложнений АГ на фоне терапии АК, ингибиторами ангиотензинпревращающего (иАПФ), диуретиками, и a–адреноблока­то­ра­ми. Амлодипин наиболее эффективно снижал риск об­щей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений, мозгового инсульта и оказался сопоставимым по эффективности с ингибиторами АПФ.

По данным многонационального исследования VALUE [4], в группе амлодипина риск развития инфаркта миокарда был на 19% ниже, также выявлено достоверное снижение числа инсультов, контроль за АД при монотерапии достигался у 63% больных, находившихся под наблюдением.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании TOMHS (Treatment of mild hypertension study) отмечено снижение индекса массы миокарда левого желудочка при приеме амлодипина (что обусловлено ингибицией фосфориляции рецепторов эпидермального ростового фактора [5]). Проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: β–адреноблокатора (ацебутолол), диуретика (хлорталидон), АК (амлодипин), антагониста a–адрено­ре­цепторов (доксазозин), иАПФ (эналаприла малеат) и их возможного влияния на массу миокарда левого желудочка. Проведение исследования основывалось на доказанной связи между увеличением размеров левого желудочка и повышенным риском развития сердечно–сосудистых осложнений. В исследовании участвовали 902 пациента с мягкой АГ в течение более четырех лет. На первой ступени пациентам назначался один из 5 антигипертензивных препаратов (в том числе амлодипин в дозе 5 мг/сут.) или плацебо, а на второй ступени, при неадекватном контроле АД, присоединялся второй препарат (хлорталидон в 5 группах пациентов и эналаприл в группе, ранее получавшей хлорталидон). Все препараты назначались один раз в сутки утром. Контрольные эхокардиографические исследования проводились исходно, через 3, 12, 24, 36 и 48 мес. За время наблюдения отмечалось значительное снижение уровня АД, причем в группах ацебутолола и амлодипина процент изменения терапии был наименьшим, т.е. адекватный контроль АД наблюдался в течение всего четырехлетнего периода наблюдения в дозах препаратов, не превышающих исходные. При исследовании динамики изменения массы миокарда левого желудочка оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона (по сравнению с группами ацебутолола и плацебо). В ходе всего наблюдения выяснилось, что амлодипин снижает массу миокарда левого желудочка (табл. 1), что может уменьшать риск развития сердечно–сосудистых осложнений у больных с АГ и гипертрофией левого желудочка.

Многочисленные клинические рандомизированные плацебо–контролируемые исследования свидетельствуют об антиатеросклеротическом эффекте амлодипина. В исследовании PREVENT у 825 больных с ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза в течение 3 лет изучали влияние амлодипина в дозе 10 мг в сутки на прогрессирование атеросклероза. Показано, что амлодипин достоверно уменьшает толщину интимы сонных артерий, необходимость реваскуляризации на 43% и частоту госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии на 33% [6].

В рамках сравнительного рандомизированного исследования CAMELOT с помощью внутрисосудистой эхографии изучено влияние амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза у больных коронар­ной патологией (ангиографически документированный стеноз более 20%) в отсутствие АГ [7]. Риск сердечной заболеваемости и летальности на фоне амлодипина был ниже (16,6%), чем в группах эналаприла (20,2%) и плацебо (23,1%). При этом в отличие от плацебо и эналаприла на фоне амлодипина отмечена достоверная тенденция к снижению прогрессирования атеросклероза.

В двойном слепом плацебо–контролируемом ис­сле­довании CAPARES у 585 больных, перенесших ан­гио­пластику коронарной артерии, амлодипин в дозе 10 мг в сутки назначали за 2 недели до и на протяжении 4 месяцев после вмешательства. Терапия амлодипином не влияла на развитие рестеноза после ангиопластики ко­ронарных артерий, но на 35% снизила суммарный риск неблагоприятных исходов, включая смерть, ИМ, аортокоронарное шунтирование или ангиопластику [8], что соответствует данным исследования PREVENT.

Одним из важнейших преимуществ АК является их метаболическая нейтральность (учитывая высокую распространенность сахарного диабета и дислипидемий в настоящее время). Они не оказывают неблагоприятного влияния на показатели ли­пидного спектра и уровня глюкозы крови [9].

Препаратами выбора при лечении АГ у больных с бронхообструктивными заболеваниями легких являются антагонисты кальция. При ХОБЛ могут быть назначены лишь высокоселективные β–адреноблокаторы, а иАПФ у 20% больных вызывают сухой кашель или усиление бронхоспазма. Уникальность применения АК у данной категории пациентов заключается в их воздействии на патогенетические звенья ХОБЛ, вызывающем дилатацию сосудов малого круга кровообращения и тем самым обеспечивающем снижение уровня легочной гипертензии. Антиагре­гант­ные и умеренные бронходилатирующие свойства приводят к нормализации вен­тиляционно–перфузионных отношений [10]. При сравнении с β–адренобло­като­рами амлодипин пред­поч­ти­тельнее у больных с периферическим атеросклерозом (перемежающаяся хромота), при подозрении на вазо­спастическую стенокардию и при сопутствующих брадиаритмиях. По данным ис­сле­дования PRAISE, у пациентов с хронической сердечной недостаточность возможно назначение амлодипина для контроля повышенного артериального давления.

Надежное предупреждение гипертонических кризов является одним из преимуществ действия амлодипина. Препарат позволяет обеспечить суточный контроль АД при однократном приеме. Длительность действия препарата обусловлена его медленным высвобож­дением из связи с рецепторами, что приводит к сравнительно большей эффективности в отношении контроля раннего утреннего подъема АД независимо от времени приема (утром или вечером один раз в сутки) и предотвращает кризовое течение АГ [11].

Кроме того, антагонисты кальция пролон-ги­ро­ванного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, когда интервал между приемами препарата может составлять 48 часов. Так как амлодипин имеет длительный период полувыведения, было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению антигипертензивного эффекта терапии [12]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность проводимой терапии [13].

Таким образом, длительный опыт применения амлодипина и результаты клинических исследований дают основания рекомендовать его многим больным с артериальной гипертонией. Одним из препаратов амлодипина,  представленных на российском рынке, является самый назначаемый европейский амлодипин в России препарат Нормодипин фармацевтической компании Гедеон Рихтер [14].





Литература
1. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). М, 2004.
2. Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков. Рациональная формакотерапия сердечно–сосудистых заболеваний. 2005//41–43.
3. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.
4. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363 (9426): 2022–3.
5. Liao Y, Asakura V, Takashima S et al. Amlodipin ameliorates myocardial hyperttrophy by inhibiting EGFR phosphorylation. Biochem Biophys Res Commun 2005; 327 (4): 1083–7.
6. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Effect of amlodipin on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503–10.
7. Nissen SE, Tuzcu EM, Libbi P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292 (18): 2217–25.
8. Jorgensen B, Simonsen S, Endresen K et al. Restenosis and clinical outcom in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol 2000; 35 (3): 592–9.
9. Seccia TM, Vulpis V, Ricci S et al. Antihypertensive and metabolic effect of amlodipine in patients with non–insulindependent diabetes mellitus. Clin Drue Invest 1995; 9 (1): 16–21.).
10. Williams, DO, Barnes, PJ, Vickers, HP, et al. Effect of nifedipine on bronchomotor tone and histamine reactivity in asthma// BMJ 1981; 282,348. 2. Ballester E, Roca J, Rodrigues–Roisin R, et al. Effect of nifedipine on arterial hypoxemia occurring after methacholine challenge in asthma// Thorax. 1986;41,468–472.
11. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА)//Consilium medicum (приложение). 2005; 2: 25–27.
12. Leenen FHH, Fourney A, Notman G, Tanner J. Persistence of antihypertensive effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) harf–life. Br.J.Clin.Pharmacol.1996; 41: 83–88.
13. Zannad F, Bernaud C.M., Fay R. Double–blind, randomized, multicentre comparison of the effects of amlodipine and perindopril on 24h therapeutic coverage and beyond in patients with mild to moderate hypertension. Journal of Hypertension 1999; 17: 137–146.
14. Аналитическая компания Comcon, Prindex, 2007.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak