Применение ацетилсалициловой кислоты у больных артериальной гипертонией

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 15.10.2007 стр. 1489
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Лагута П.С., Карпов Ю.А. Применение ацетилсалициловой кислоты у больных артериальной гипертонией // РМЖ. 2007. №20. С. 1489

Назначение антитромботических препаратов в настоящее время признано обязательным звеном терапии большинства сердечно–сосудистых заболеваний. Ацетилсалициловая кислота (АСК), клиническая эффективность и безопасность которой подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями у широкого спектра кардиологических больных, на сегодняшний день рассматривается в качестве «золотого стандарта» антитромботической терапии. В 2002 году были опубликованы результаты крупного мета–анализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований более чем 200000 пациентов высокого риска развития сосудистых осложнений [1]. Было показано, что назначение антиагрегантов, главным образом АСК, снижает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на одну четверть, нефатального инфаркта миокарда – на одну треть, нефатального инсульта – на одну четверть, сосудистой смерти – на одну шестую. Вместе с тем доказанная необходимость проведения длительной антитромботической терапии у различных групп больных вызывает вопросы относительно ее безопасности, оценки пользы и возможного риска, что особенно касается назначения АСК при первичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний, а также целесообразности совместного применения с другими препаратами. В этом обзоре хотелось бы обсудить некоторые вопросы терапии АСК как самым популярным антитромботическим препаратом, история применения которого насчитывает уже более ста лет.

Эффективность АСК при лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз от 30–50 до 1500 мг/сут. [2]. В последние годы АСК, согласно рекомендациям, назначают в малых дозах, что вполне обосновано как с фармакологической, так и с клинической точек зрения. Как известно, антитромботический эффект АСК связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы–1 тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 – одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации (рис. 1). Однократный прием АСК в дозе 160 мг достаточен для практически полного подавления образования тромбоксана А2 в тромбоцитах, и такой же эффект достигается через несколько дней при регулярном приеме доз 30–50 мг/сут. (кумулятивный эффект) [3]. Цикло­окси­геназа (ЦОГ) присутствует в организме человека в двух изоформах: ЦОГ–1 и ЦОГ–2, которые имеют различные (хотя и частично перекрещивающиеся) функции, распределение в тканях, а также обладают разной чувствительностью к действию АСК. ЦОГ–1 постоянно присутствует в большинстве клеток (включая тромбоциты) [4] и обеспечивает образование простагландинов, необходимых для поддержания нормального гомеостаза: регулирующих почечный кровоток, активацию тромбоцитов, протективные свойства слизистой желудка и прочее (рис. 1) [5]. ЦОГ– 2 содержится в организме в незначительном количестве, но ее уровень резко возрастает под влиянием различных воспалительных и митогенных стимулов [6]. ЦОГ–2 в 50–100 раз менее чувствительна к действию АСК [7], чем ЦОГ–1, что объясняет то, почему ее противовоспалительные дозы значительно превышают антитромботические. Учитывая, что АСК ацетилирует ЦОГ–1 во всех тканях, включая эндотелиальные клетки, одновременно с уменьшением синтеза тромбоксана А2, она по крайней мере в высоких дозах, может тормозить образование простациклина – природного антиагреганта и вазодилататора (рис. 1). Этот эффект, как считалось теоретически, может ослаблять антитромботическое действие АСК, однако данные клинических исследований [1] подтвердили положительные результаты применения различных доз АСК, из чего следует, что потенциальный протромботический эффект ингибирования образования простациклина не имеет существенного значения. Следует также отметить, что, в отличие от тромбоксана А2, в синтезе которого основная роль принадлежит ЦОГ–1, в образовании простациклина принимают участие оба изофермента [8,9]. В связи с этим в малых дозах (30–100 мг) АСК, блокируя только ЦОГ–1, вызывает преимущественное снижение образования тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина остается достаточно высоким благодаря сохранению активности ЦОГ–2 [8]. Тромбоциты представляют собой безъядерные клетки, которые не способны синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ–1 и отсутствие возможности ее ресинтеза приводит к тому, что блокада образования тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитов – в течение 7–10 дней, в то время как действие АСК на синтез простациклина менее продолжительно и зависит от частоты приема препарата [10]. Кроме того, биохимическая селективность малых доз АСК связана с особенностями фармакокинетики: наибольшее воздействие на ЦОГ–1 тромбоцитов осуществляется в системе портального кровообращения по сравнению с периферическим кровотоком [11]. Этим различием также можно объяснить, почему низкие дозы АСК оказывают больший ингибирующий эффект на тромбоциты, чем на сосудистую стенку. Обсуждается возможность наличия антитромботических свойств АСК, не связанных с ингибированием образования тромбоксана А2, включающих в себя: усиление фибринолиза, уменьшение образования тромбина, улучшение функции эндотелия и ряд других [12]. Эти эффекты пока мало изучены, и их клиническое значение не доказано.
Выбор дозы АСК должен основываться прежде всего на доказанной эффективности препарата при той или иной клинической ситуации (табл. 1). В рекомендациях Европейского общества кардиологов от 2004 года достаточной для длительного применения при большинстве сердечно–сосудистых заболеваний признана доза АСК 75–100 мг/сут. [13]. Установлено, что увеличение дозы АСК не приводит к повышению эффективности лечения (табл. 2). При неотложных клинических состояниях, таких как острый коронарный синдром или острый ишемический инсульт, когда необходимо быстрое и полное ингибирование тромбоксан А2–зависимой активации тромбоцитов, показано использование нагрузочной дозы АСК 160–325 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу 75–100 мг/сут. Подчеркивается, что в каждой клинической ситуации для избежания возможных побочных действий препарата врачам желательно использовать наименьшую дозу АСК, которая доказала свою эффективность.
Эффект терапии АСК более очевиден, чем выше риск развития сосудистых осложнений (рис. 2). Это обстоятельство должно учитываться при назначении препарата пациентам с относительно низким риском сосудистых событий, а именно в целях первичной профилактики. Коррекция основных факторов риска сердечно–со­судистых заболеваний: отказ от курения, нормализация содержания липидов крови, стабилизация цифр АД и т.д. – в ряде случаев оказывается достаточной у данных пациентов, и польза от дополнительного применения АСК может быть не столь велика. Кроме того, хотя АСК, как правило, хорошо переносится больными, иногда ее прием может сопровождаться развитием осложнений, что также должно учитываться врачами. Наибольшую опасность представляют ассоциирующиеся с приемом АСК желудочно–кишечные кровотечения и геморрагический инсульт. По данным Между­народного комитета по анализу испытаний антитромботических препаратов, назначение антиагрегантов сопровождается увеличением числа больших кровотечений в 1,6 раза [1]. При регулярном приеме АСК риск желудочно–ки­шечных кровотечений увеличивается в 2–3 раза [13].
В 2002 году были опубликованы результаты ме­та–ана­лиза пяти крупных контролируемых исследований (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study и Primary Prevention Project), в которых изучалось применение АСК в целях первичной профилактики у более 60000 пациентов [14]. Было показано, что назначение АСК достоверно снижает риск развития первого инфаркта миокарда на 32%, а общее число сосудистых событий – на 15%. Не было обнаружено статистически значимого влияния АСК на общую смертность и общее число инсультов, однако их количество было незначительным в каждом из объединенных в мета–анализ исследований. Частота геморрагических инсультов и желудочно–кишечных кровотечений у пациентов, получавших АСК, была выше в 1,4 и 1,7 раза соот­ветственно. Было подсчитано, что назначение АСК дает возможность избежать от 6 до 20 инфарктов миокарда у 1000 пациентов с 5% риском развития сосудистых событий в течение 5 лет, но в то же время может вызвать от 0 до 2 геморрагических инсультов и от 2 до 4 желудочно–кишечных кровотечений. В то же время у лиц с 1% риском сосудистых осложнений в течение пяти лет назначение АСК позволяет избежать всего от 1 до 4 инфарктов миокарда при том же риске возникновения геморрагических инсультов и желудочно–кишечных кровотечений.
В некоторых исследованиях по первичной профилактике оценивалось влияние артериальной гипертонии на эффективность терапии АСК. Так, в Physicians Health Study [15] относительный риск развития инфаркта миокарда у пациентов, принимавших АСК, составил 0,65 при уровне систолического АД (САД) выше 150 мм рт.ст. в сравнении с 0,55 при САД от 130 до 149 мм рт.ст и 0,52 при САД от 110 до 129 мм рт.ст.
В Thrombosis Prevention Trial (TPT) положительный эффект АСК на риск сосудистых событий отмечался только у пациентов с исходным САД ?130 мм рт.ст. (снижение риска на 41%) и практически отсутствовал у лиц с САД ?145 мм рт.ст. (8%) [16]. Также у пациентов, перенесших геморрагический инсульт, средний уровень САД был выше как в сравнении с теми, кто перенес другие виды инсультов, так и с пациентами, у которых не было данного осложнения, и составлял соответственно 158, 146 и 135 мм рт.ст. На основании данных TPT впервые был сделан вывод о необходимости тщательного контроля АД у пациентов, принимающих АСК с целью профилактики ИБС.
Основными задачами исследования Hypertension Optimal Treatment Study (НОТ) было определение оптимального целевого уровня АД, ассоциированного с наименьшим количеством основных сердечно–сосудистых событий при лечении больных с артериальной гипертонией, а также оценка эффективности и безопасности применения АСК в условиях подобранной гипотензивной терапии [17]. В исследование было включено 18790 больных с артериальной гипертонией со значениями диастолического артериального давления (ДАД) от 100 до 115 мм рт.ст., в возрасте от 50 до 80 лет, которым проводилась терапия фелодипином и при необходимости другими гипотензивными препаратами. Больные были случайным образом распределены в три группы с целевыми показателями ДАД ?90, ?85, ?80 мм рт.ст. Кроме того, все пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для приема АСК 75 мг/сут. или плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,8 лет. Назначение АСК уменьшало риск развития инфаркта миокарда на 36%, а общее число сердечно–сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно–сосудистая смерть) – на 15%. Самая низкая частота сердечно–сосудистых событий отмечалась при достижении среднего ДАД – 82,6 мм рт.ст., а самый низкий риск сердечно–сосудистой смертности при уровне ДАД – 86,5 мм рт.ст. Дальнейшее снижение ДАД также было безопасным. В исследовании НОТ среди больных с артериальной гипертонией также были определены подгруппы с наибольшим эффектом от терапии АСК при адекватной коррекции уровня АД [18]. Так, у больных с сахарным диабетом частота сердечно–сосудистых событий на терапии АСК снизилась на 51% при достижении ДАД ?80 мм рт.ст. в сравнении с группой с целевыми показателем ДАД ?90. Среди пациентов с уровнем креатинина выше 115 мкмоль/л наблюдалось наибольшее снижение риска развития сосудистых событий и инфаркта миокарда: –13 и –7 событий/1000 пациентов–лет. У лиц с более высоким риском сердечно–сосудистых осложнений и исходным уровнем САД?180 и ДАД?107 мм рт.ст. снижение риска развития сосудистых событий составило от –3,1 до –3,3 на 1000 пациентов–лет.
Как и в TPT, в исследовании HOT не было отмечено статистически значимого увеличения общего числа инсультов, в том числе и геморрагических на терапии АСК, однако количество нефатальных больших, а также малых кровотечений было в 1,8 раз больше [17]. Следует отметить, что во всех подгруппах больных, как с более высоким исходным риском сердечно–сосудистых осложнений, так и с низким, количество геморрагических осложнений было одинаковым и составляло от 1,0 до 1,4 кровотечений на 1000 пациентов–лет [18]. В исследовании НОТ впервые были продемонстрированы преимущества применения малых доз АСК при артериальной гипертонии, но при условии хорошо подобранной гипотензивной терапии, что выразилось в снижении риска развития инфаркта миокарда без повышения риска геморрагического инсульта.
Если данные о положительном влиянии АСК на клинические исходы сердечно–сосудистых заболеваний при их вторичной профилактике были подтверждены в одинаковой степени для мужчин и женщин, то этого нельзя было сказать о результатах исследований по первичной профилактике. До недавнего времени не было получено убедительных доказательств пользы от применения АСК при первичной профилактике у женщин. В упомянутых выше пяти крупных исследованиях по первичной профилактике принимали участие мужчины и только в два из них: HOT и Primary Prevention Project (PPP) – были включены женщины [17,19]. В исследовании HOT положительный эффект АСК по снижению числа сердечно–сосудистых событий был отмечен только у мужчин, в то время как преимущества назначения АСК у женщин не были выявлены. В PPP эффективность применения АСК была равноценной у мужчин и женщин, однако данное исследование было досрочно завершено.
Совсем недавно завершилось крупное рандомизированное исследование – Women’s Health Study, результаты которого позволили несколько по–новому оценить возможности первичной профилактики сосудистых событий у женщин [20]. В исследовании приняло участие почти 40000 здоровых женщин в возрасте 45 лет и старше, которым назначались АСК в дозе 100 мг через день или плацебо на протяжении 10 лет наблюдения. У принимавших АСК отмечалось недостоверное снижение риска комбинированной первичной конечной точки (нефатальные инфаркт миокарда и инсульт, смерть от сердечно–сосудистых причин) – 9%, р–0,13. В то же время важно указать, что назначение АСК привело к снижению риска развития первого инсульта на 17%, р–0,04, (в основном за счет ишемического – 24%, р–0,009), а транзиторных ишемических атак – на 22%, р–0,01. При этом не было выявлено значимого увеличения числа геморрагических инсультов. АСК не оказывала влияния на риск фатального и нефатального инфаркта миокарда, а также на смерть от сердечно–сосу­дистых причин в целом по группе получавших АСК. Однако применение АСК у женщин старше 65 лет привело к статистически значимому снижению риска основных сердечно–сосудистых событий на 26%, ишемического инсульта на 30%, ИМ на 34%. Интересно отметить, что подгруппа лиц старше 65 лет составляла около 10% от принявших участие в исследовании женщин (n=4097), но на ее долю приходилось не менее трети всех сосудистых событий. Назначение АСК у женщин старше 65 лет позволило избежать развития 44 инфарктов миокарда, инсультов и случаев смерти от сердечно–сосудистых причин (р=0,008), но в то же время вызвало 16 желудочно–кишечных кровотечений, потребовавших гемотрансфузии (р=0,05). Эти данные еще раз подчеркивают необходимость тщательного анализа пользы и риска при применении АСК с целью первичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний.
В настоящее время Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом по артериальной гипертонии прием АСК в дозе 75–100 мг/сут. рекомендован всем больным артериальной гипертонией с анамнезом сердечно–сосудистых событий, при отсутствии противопоказаний [21].
Сегодня на российском рынке представлено большое количество препаратов АСК, среди которых хорошим соотношением цены и качества отличается отечественный препарат Ацекардол (Синтез АКО), выпус­каемый в различных дозировках (50 мг, 100 мг и 300 мг), что удобно при назначении (для врача) и применении (для пациентов).
При первичной профилактике ИБС АСК (Ацекардол и др.) рекомендуется назначать больным артериальной гипертонией, чей возраст старше 45 лет, при умеренно повышенном уровне креатинина, а также при общем риске сердечно–сосудистых событий не менее 15–20% в течение 10 лет. Считается, что именно у таких больных польза от предотвращения сосудистых осложнений, прежде всего инфаркта миокарда, превышает риск развития кровотечений на терапии АСК. Подчеркивается также, что для снижения риска развития геморрагического инсульта антитромбоцитарные препараты должны назначаться только при достижении адекватного контроля уровня АД.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертонии также говорится о том, что нет данных о негативном влиянии АСК на действие гипотензивных препаратов [21]. Так, в исследовании HOT назначение низких доз АСК не оказывало влияния на уровень АД и не требовало коррекции доз принимаемых гипотензивных препаратов [17]. Предположения о негативном взаимодействии АСК и ряда гипотензивных препаратов, прежде всего иАПФ, основывались на теоретической возможности их разнонаправленного влияния на синтез простагландинов. Как известно, основные эффекты иАПФ реализуются не только вследствие нарушения образования ангиотензина 2, но и благодаря увеличению содержания брадикинина и вазодилатирующих простагландинов I2 (простациклина) и E2 [22,23]. АСК, как уже упоминалось выше, блокирует ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты – ЦОГ (рис. 1). Учитывая что при многих сердечно–сосудистых заболеваниях наблюдается активация различных по направленности действия нейро­гумо­ральных сис­тем, таких как ренин–ангио­тензин–альдо­стероновая, кал­ликреин–кининовая, простагландиновая и ряда других, предполагалось, что назначение АСК даже в отсутствии иАПФ приведет к негативному дисбалансу с преобладанием вазоконстрикторных и антидиуретических эффектов [24]. Кроме того, учитывались данные о том, что нестероидные противовоспалительные препараты вызывают при длительном приеме дестабилизацию цифр АД, декомпенсацию сердечной недостаточности и ухудшение функции почек [25,26]. Предпо­лага­лось, что и АСК, относящаяся к этой группе препаратов, также обладает способностью нивелировать гемодинамические, диуретические и прочие положительные эффекты как иАПФ, так и других сердечно–сосудистых препаратов.
Следует подчеркнуть, что низкие дозы АСК, применяемые в повседневной кардиологической практике, существенно не влияют на ЦОГ–2 и, следовательно, на синтез вазодилатирующих простагландинов [27,28] и, как показали данные клинических исследований, не оказывают негативного воздействия на уровень АД, функцию почек, течение и прогноз сердечной недостаточности и других сердечно–сосудистых заболеваний.
При приеме АСК наибольшую опасность представ­ляют церебральные (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) и желудочно–кишечные кровотечения, однако данные осложнения достаточно редки (менее 1%) [1]. Наиболее частой причиной отмены препарата является развитие разнообразных желудочно–кишечных расстройств вследствие раздражающего влияния АСК на слизистую оболочку желудка, которые могут проявляться различными ощущениями дискомфорта в области живота, изжогой, тошнотой и т.д. [29]. Рутинное использование в данных ситуациях противоязвенных препаратов в качестве сопутствующей терапии при назначении АСК не может быть признано приемлемым у большинства пациентов и не рекомендовано Европейским обществом кардиологов [13]. Частично эти эффекты можно уменьшить при снижении дозы препарата и назначении невсасывающихся антацидов, которые реализуют свой положительный эффект, адсорбируя соляную кислоту и образуя с ней буферные соединения. Преимуществом Ацекар­дола является наличие кишечнорастворимой оболочки, что снижает риск возникновения побочных эффектов и улучшает субъективную переносимость препарата.
Заключение. Уже более ста лет АСК применяется в клинической практике. Эффективность АСК в снижении частоты инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти подтверждена у различных групп больных (в том числе и у лиц с артериальной гипертонией). Терапия АСК признана стандартом антитромботической терапии, которая назначается всем пациентам высокого риска развития сосудистых осложнений при отсутствии противопоказаний. Вместе с тем широкое использование антитромбоцитарных препаратов вызывает вопросы относительно безопасности подобной терапии, что особенно касается назначения АСК. При назначении АСК у каждого конкретного пациента необходимо соотнести предполагаемую пользу и возможный риск от проведения подобной терапии. Использование АСК у больных артериальной гипертонией требует адекватной коррекции уровня АД. Нет данных о негативном влиянии АСК на действие гипотензивных препаратов, и поэтому само наличие артериальной гипертонии ни в коем случае не является противопоказанием к приему АСК.
Существует несколько подходов, позволяющих существенно уменьшить частоту развития побочных действий и обеспечить длительный прием АСК. Прежде всего это назначение минимальной дозы препарата, которая доказала свою эффективность при той или иной клинической ситуации. В настоящее время достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска сосудистых осложнений признана доза АСК 75–100 мг/сут. Противоязвенные препараты доказали свою эффективность в снижении частоты желудоч­но–ки­шечных кровотечений у пациентов с высоким риском их развития. В то же время нельзя рекомендовать назначение этих препаратов всем пациентам, которые принимают АСК. Важной задачей обеспечения долговременности терапии АСК является создание его более безопасных форм, как например, покрытые кишечнорастворимой оболочкой таблетки Ацекардола компании ОАО «Синтез». По–видимому, именно это направление является наиболее перспективным в настоящее время, и появление каждой новой формы АСК на медицинском рынке вызывает живой интерес.







Литература
1. McConnel H. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br. Med. J. 2002; 324: 71–86.
2. Patrono C. et al. Platelet–Active Drugs: The Relationships among dose, effectiveness, and side effects. The Seventh ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 2004. Chest 2004; 126: 234s–264s.
3. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1287–94.
4. Morita I., Schindler M. et al. Different intracellular locations for prostaglandin endoperoxide H synthase–1 and –2. J. Biol. Chem. 1995; 270: 10902–8.
5. Smith WL. Prostanoid biosynthesis and the mechanism of action. Am. J. Physiol. 1992; 263; F118–F191.
6. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase–2–10 years later. JPET 2002; 300: 367–375.
7. Vane JR., Bakhle YS., Botting RM. Cyclooxygenases 1 and 2. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998; 38: 97–120.
8. Clarke RJ., Mayo G. et al. Suppression of thromboxane A2 but not systemic prostacyclin by controlled–release aspirin. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 1137–41.
9. McAdam BF., Catella–Lawson F. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase–2: the human pharmacology of a selective inhibitor of cyclooxygenase–2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999; 96: 272–77.
10. Reilly I.A.G, FitzGerald G.A. Aspirin in cardiovascular disease. 1988; 35: 154–76.
11. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Dose–related kinetics of aspirin: presystemic acetylating of platelet cyclooxygenase. N. Engl. J. Med. 1984; 311: 1206–11.
12. Awtry E., Loscalzo J. Aspirin. Circulation 2000; 101: 1206–19.
13. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25:166–81.
14. Hayden M., Pignone M., Phillips C., Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: A summary of the evidence for the US Preventive Services Task Force. ANN. Intern. Med. 2002; 136: 161–72.
15. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. N. Engl. J. Med. 1989; 321: 129–35.
16. Meade T.W., Brennan P.J. Determination of who may derive most benefit from aspirin in primary prevention: subgroup results from a randomized controlled trial. Br. Med. J. 2000; 321: 13–17.
17. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1766–62.
18. Zanchetti A., Hansson L., Dahlof B. et al. Benefit and harm of low–dose aspirin in well treated hypertensives at different baseline cardiovascular risk. Journal of Hypertension 2002; 20 (11): 2301–7.
19. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low–dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89–95.
20. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et al. A randomized trial of low–dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med. 2005; 352.
21. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2007; 28:1462–1536.
22. Blais C., Drapeau G. et al. Contribution of angiotensin–converting enzyme to the cardiac metabolism of bradykinin: an interspecies study. Am. J. Physiol 1997; 273: H2263–71.
23. Swartz Sl., Williams G.H. et al. Captopril–induced changes in prostaglandin production. J. Clin. Invest. 1980; 65: 1257–64.
24. Hall D. The aspirin–angiotensin–converting enzyme inhibitor trade off: to halve and halve not. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35(7): 1808–1812.
25. Sandler DP., Burr FR., Weinberg CR. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs and the risk for chronic renal disease. Ann. Intern. Med. 1991; 115: 165–72.
26. Patrono C., Dunn MJ. The clinical significance of inhibition of renal prostaglandin synthesis. Kidney Int. 1987; 32: 1–12.
27. Mene P., Pugliese F., Patrono C. The effects of nonsteroidal anti–inflammatory drugs on human hypertensive vascular disease. Semin. Nephrol. 1995; 15: 244–52.
28. FitzGerald G.A, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase–2. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 433–42.
29. Damann H.G. Gastroduodenal tolerability profile of low dose enteric coated ASA. Gastroenter. Int. 1998; 11: 205:16.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak