Применение амлодипина при артериальной гипертонии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 07.10.2006 стр. 1468
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Джаиани Н.А. Применение амлодипина при артериальной гипертонии // РМЖ. 2006. №20. С. 1468

Сердечно–сосудистые заболевания сегодня – актуальная проблема мировой и национальной медицины. Ведущее место среди данной патологии принадлежит артериальной гипертонии (АГ). По данным эпидемиологических исследований, среди населения планеты АГ страдают от 450 до 900 млн. человек и более 3 млн. ежегодно умирают от осложнений АГ. В России АГ страдают более 40 млн. пациентов, повышенный уровень артериального давления (АД) имеют более 39% мужчин и 41% женщин. Однако, как показывают эпидемиологические данные, среди пациентов с повышенным уровнем АД знают о наличии заболевания только 37% мужчин и 58% женщин, лечатся лишь 21% мужчин и 45% женщин, а эффективно лечатся только 5% мужчин и 17% женщин [С.А. Шальнова, 2001].

Многочисленные исследования свидетельствуют, что даже при небольшом повышении АД увеличивается риск возникновения инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, летального исхода. В то же время доказано, что проведение эффективной терапии способствует существенному снижению риска возникновения этих, а также других осложнений. Повышение АД всего лишь на 10 мм рт. ст., как показало Фрамингемское исследование, увеличивает риск развития сердечно–сосудистых заболеваний на 30%. Поэтому основная цель лечения больного АГ – это снижение общего риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности. Наряду с достижением целевых уровней АД главной задачей врача сегодня является воздействие на все факторы риска и лечение сопутствующей патологии [1].
Большинству больных АГ показано на фоне изменения стиля жизни проведение медикаментозной терапии. Следует подчеркнуть, что лечение пациентов с АГ должно быть контролируемым, постоянным и максимально индивидуализированным, то есть учитывающим характер течения заболевания, наличие сопутствующих заболеваний и даже экономические возможности пациента.
Поскольку препараты при лечении АГ следует применять систематически, к антигипертензивным средствам предъявляют определенные требования: при монотерапии препарат должен эффективно снижать АД, сохранять антигипертензивную эффективность при длительном применении, обладать продолжительным действием, обеспечивающим контроль АД при введении 1–2 раза в сутки, быть хорошо переносимым, не вызывать синдрома отмены при внезапном прекращении его применения, не вызывать нежелательных метаболических эффектов (не ухудшать липидный, углеводный, пуриновый обмен, не нарушать баланс электролитов), улучшать показатели здоровья населения (снижать частоту возникновения осложнений, смертность), быть относительно недорогим.
Среди препаратов базисного ряда особое место при лечении АГ принадлежит антагонистам кальция и в первую очередь – амлодипину. Механизм действия препарата связан с блокированием медленных кальциевых каналов (каналы L–типа) и препятствованием внутриклеточной гиперкальциемии, с расслаблением гладких мышц и снижением периферического сопротивления. Как известно, существенным недостатком антагонистов кальция 1–го поколения является их непродолжительное действие, что требует назначения их 3–4 раза в сутки для обеспечения контроля АД. Антагонисты кальция 2 и 3 поколения имеют более продолжительный период действия.
Фармакокинетика. При приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта вне зависимости от приема пищи [2]. Биодоступность амлодипина высока и составляет от 60 до 80%. В сыворотке 95–98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Важно, что максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6–12 ч после приема. Преимуществом препарата является длительность действия, обусловленная его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Биотрансформация амлодипина до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой и фекалиями. Период полувыведения амлодипина равен 35–50 ч. При приеме амлодипина не происходит нарушения толерантности к глюкозе, поэтому препарат может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой.
Фармакодинамика. С точки зрения блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии влияние амлодипина в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. Однако степень снижения АД различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании Horwitz L.D. с соавт. [3] при применении 5–10 мг амлодипина в течение 10 недель снижение систолического давления составило 13,1 мм рт. ст., диастолического – 12,2 мм рт. ст., а в исследовании Habeler G. [4] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес. систолическое АД понизилось на 30,5 мм рт. ст., а снижение диастолического составило 20,7 мм рт. ст.
Длительность действия амлодипина за счет большого периода полувыведения (35–50 ч) позволяет ему контролировать артериальное давление равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером один раз в сутки) [5,6,7]. В исследовании Leenen F.H. с соавт. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки после отмены препарата [8]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг
амлодипина наступает лишь на 6–й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [9]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза – концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах диастолическое АД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт.ст., при применении 2,5; 5 и 10 мг амлодипина соответственно [10].
При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сокращения сердца. Амлодипин имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость, что определяет его явные преимущества для клинической практики. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами. Среди побочных эффектов – возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда. При внезапном прекращении его применения не наблюдается синдрома отмены [11]. Что касается эффективности препарата, то, по данным исследования АССТ (Amlodipine Cardiovascular Communiti Trial), антигипертензивная эффективность амлодипина у больных с мягкой и умеренной АГ в возрасте от 21 года до 80 лет составляла 86%. У женщин и пациентов в возрасте старше 65 лет чувствительность к препарату оказалась выше, чем в среднем по группе, и составила 91% [12].
Сегодня амлодипин – самый популярный в мире и наиболее изученный с позиций доказательной медицины антигипертензивный препарат, который ежегодно получают более 70 млн. больных. Изучение амлодипина в различных исследованиях показало его высокую клиническую эффективность при АГ и стенокардии (как стабильной, так и ангиоспастической). Наиболее широко известны многоцентровые исследования с амлодипином: TOMHS [13] – сравнительное исследование переносимости гипотензивных лекарственных средств, определившее лучшую переносимость амлодипина, чем ацебутолола, доксазозина, хлорталидона и эналаприла при длительной 4–летней терапии; PREVENT [14], в котором доказана возможность замедления прогрессирования атеросклеротических бляшек как в коронарных, так и в сонных артериях при лечении амлодипином; PRAISE [15], показавшее положительный результат применения данного лекарственного средства при хронической сердечной недостаточности неишемического генеза; CAPARES [16], выявившее несомненное влияние амлодипина на развитие коронарного рестеноза и другие отдаленные исходы после ангиопластики миокарда.
Одним из крупнейших проспективных контролируемых рандомизированных исследований с применением амлодипина является ALLHAT [17]. У 42418 больных в течение 6 лет изучена вероятность возникновения осложнений АГ на фоне ангтагониста кальция, диуретиков, ингибиторов АПФ и b–адреноблокаторов. Работа показала, что между диуретиком хлорталидоном, ингибитором АПФ лизиноприлом и антагонистом кальция
амлодипином нет достоверных различий по числу коронарных смертей и нефатальных инфарктов миокарда (применение b–блокатора доксазозина, четвертого из изучаемых лекарственных средств, было остановлено в
январе 2000 г. ввиду отсутствия значимого преимущества перед другими лекарствами). По данным ALLHAT,
амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической
болезни сердца (ИБС) и ее осложнений. По эффективности и безопасности в плане развития терминального поражения почек, злокачественных опухолей и желудочно–кишечных кровотечений амлодипин не уступал тиазидным диуретикам.
Как показало многоцентровое проспективное двойное слепое рандомизированное исследование VALUE [18], включавшее 15 313 пациентов, эффективность амлодипина сопоставима с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов (валсартан). При сравнении эффективности длительного применения валсартана или амлодипина у больных с АГ и высоким риском развития сердечно–сосудистых заболеваний не выявлено статистически значимых различий в комбинированном показателе частоты развития неблагоприятных клинических исходов. Гипотензивный эффект, особенно начальный, оказался более выраженным на фоне приема амлодипина; этим могут быть обусловлены некоторые различия в частоте развития отдельных клинических исходов. Полученные данные еще раз подчеркивают важность быстрого достижения желаемого уровня АД. Следует отметить, что в группе амлодипина риск развития инфаркта миокарда был на 19% ниже.
В вышеупомянутом исследовании TOMHS у 902 больных мягкой АГ амлодипин по эффективности не уступал b–блокаторам, диуретикам, ингибиторам АПФ и b–адреноблокаторам и при этом обладал кардиопротективностью. Экспериментальные исследования показали, что уменьшение гипертрофии миокарда на фоне амлодипина обусловлено ингибицией фосфориляции рецепторов эпидермального ростового фактора [19]. Как известно, на прогноз АГ существенное влияние оказывает тяжесть поражения органов–мишеней. Основным проявлением поражения сердца при АГ является гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). В многочисленных исследованиях показано, что ГЛЖ является независимым фактором риска возникновения сердечно–сосудистых осложнений, в том числе инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, фатальных нарушений ритма сердца, внезапной смерти и общей смертности, ишемии миокарда даже при интактных венечных артериях [20]. Установлено, что степень уменьшения ГЛЖ на фоне амлодипина в исследовании TOMHS сопоставима с таковой на фоне b–блокаторов, ингибиторов АПФ и b–адреноблокаторов. По данным Фрамингемского исследования, при наличии ЭКГ–признаков ГЛЖ в 10 раз увеличивается частота возникновения сердечной недостаточности. Сегодня не вызывает сомнения возможность регресса ГЛЖ под влиянием антигипертензивной терапии. Получены данные о снижении риска возникновения осложнений при уменьшении массы миокарда ЛЖ под влиянием препаратов и увеличении его – при прогрессировании ГЛЖ [21]. Поэтому, назначая антигипертензивную терапию, необходимо учитывать не только ее влияние на уровень АД, но и способность влиять на ГЛЖ.
Амлодипин показан у больных АГ и стенокардией напряжения. Возникающий при применении антагонистов кальция «синдром обкрадывания» значительно менее выражен у препаратов длительного действия, в том числе и у амлодипина. Антиишемические свойства препарата подтверждены в плацебо–контролируемом рандомизированном исследовании CAPE у 315 больных стабильной стенокардией напряжения [22]. Амлодипин достоверно снижал частоту эпизодов депрессии сегмента ST, приступов стенокардии и потребление нитроглицерина. Антиишемический эффект амлодипина, как показано в исследовании CAPE II, достоверно возрастает в комбинации с атенололом [23]. Есть данные о том, что пациенты с доказанной стенокардией вазоспастического характера показывали значительное уменьшение эпизодов стенокардии, частоты дополнительного применения нитроглицерина на фоне терапии амлодипином. Влияние терапии амлодипином на прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца было оценено и в исследовании PREVENT [24]. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии (на 33%) и хронической сердечной недостаточности. Также при применении амлодипина наблюдалось уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда вне зависимости от применения b–блокаторов, нитратов или липидснижающей терапии (на 43%). Частота ангинозных приступов уменьшилась.
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об антиатеросклеротическом эффекте амлодипина, что является важным моментом в лечении больных АГ и ишемической болезнью сердца. В вышеуказанном исследовании PREVENT у 825 больных с ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза амлодипин достоверно уменьшал толщину интимы сонных артерий. В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании CAPARES у 585 больных, перенесших ангиопластику коронарной артерии, амлодипин в дозе 10 мг в сутки назначали за 2 нед. до и на протяжении 4 мес. после вмешательства. Хотя терапия амлодипином не влияла на развитие рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, однако на 35% снизила суммарный риск неблагоприятных исходов, включая смерть, ИМ, аорто–коронарное шунтирование или ангиопластику [25].
В рамках сравнительного рандомизированного исследования CAMELOT с помощью внутрисосудистой эхографии изучено влияние амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза у больных коронарной патологией (ангиографически документированный стеноз более 20%) в отсутствие АГ [26]. Риск сердечной заболеваемости и летальности на фоне амлодипина был ниже (16,6%), чем в группах эналаприла (20,2%) и плацебо (23,1%). При этом в отличие от плацебо и эналаприла на фоне амлодипина отмечена достоверная тенденция к снижению прогрессирования атеросклероза.
Достоверное уменьшение толщины интимы сонных артерий у пожилых больных АГ на фоне приема 5–10 мг амлодипина в течение 2 лет, сопоставимое с эффектом 10–20 мг лизиноприла, отмечено в двойном слепом рандомизированном исследовании ELVERA у 166 пациентов [27].
Амлодипин, как и другие антагонисты кальция, обладает способностью замедлять агрегацию тромбоцитов в крови на фоне основного гипотензивного действия. Причем весьма важно, что этот эффект у амлодипина сохраняется, несмотря на отличие его структуры от таковой других препаратов этой группы. Вместе с тем большое значение имеет тот факт, что агрегационная способность тромбоцитов максимальна в утренние часы, когда количество внезапных смертей и инфарктов миокарда достигает пикового уровня [Selwyn и сотр., 1991]. С учетом этого при мягкой и умеренной гипертензии лучше всего применить гипотензивный препарат, который обладал бы способностью уменьшать скорость агрегации тромбоцитов в течение 24 часов.
Важно, что у амлодипина отсутствует влияние на активность ренина плазмы. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о положительном влиянии амлодипина на почечную гемодинамику [28]. Поскольку кальциевые каналы преобладают на приносящих артериолах, амлодипин предотвращает их вазоконстрикцию, индуцированную эндотелином и ангиотензином II, и не оказывает влияния на
выносящие артериолы. Он также препятствует реабсорбции натрия. В среднем амлодипин увеличивает скорость клубочковой фильтрации на 13%, почечный кровоток на 19% и снижает сопротивляемость сосудов почек на 25% через 6 нед. терапии [29]. В исследовании AASK у 1094 афро–американцев с АГ, осложненной хронической почечной недостаточностью, показано нефропротективное действие амлодипина, которое, однако, уступало ингибиторам АПФ, но превосходило по эффективности метопролол. Вероятно, сосудорасширяющее действие амлодипина на приносящие артериолы менее эффективно снижает внутриклубочковое давление и предотвращает развитие «гипертензивного гломерулосклероза», чем вазодилатация выносящих артериол ингибиторами АПФ. В то же время преимущества ингибитора АПФ были зарегистрированы лишь у пациентов с протеинурией, превышающей 220 мг/г креатинина [30].
Амлодипин безопасен и эффективен у больных АГ в сочетании с тяжелой сердечной недостаточностью, о чем свидетельствует двойное слепое плацебо–контролируемое исследование PRAISE [31]. Продолжительность исследования составила от 6 до 33 месяцев (в среднем 13,6 мес.). У 732 из них сердечная недостаточность сочеталась с ишемической болезнью сердца и у 421 – с неишемической (некоронарогенной) кардиомиопатией. В исследование было включено 1153 пациента (фракция выброса менее 30%). Все больные были рандомизированы в группы получавших плацебо или амлодипин в начальной дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель; затем дозу увеличивали (при хорошей переносимости) до 10 мг. Число больных, прекративших участие в исследовании, и частота побочных эффектов были сравнимы в обеих группах, но отеки и ортостатическая гипотония чаще выявлялись в группе амлодипина.
У больных на фоне амлодипина не зарегистрирован рост риска смерти и частоты госпитализаций по поводу сердечно–сосудистых осложнений. Отмечено увеличение выживаемости больных с неишемической дилатационной кардиомиопатией. Согласно результатам этого исследования амлодипин не увеличивает сердечно–сосудистую смертность у больных тяжелой сердечной
недостаточностью и может увеличить выживаемость больных с неишемической дилатационной кардиомиопатией. В пользу использования амлодипина при сердечной недостаточности говорит и то, что, как указывалось ранее, гипотензивный эффект развивается медленно, препарат не стимулирует сколь–нибудь значительно ни симпатическую, ни ренин–ангиотензиновую систему, в терапевтических дозах не оказывает отрицательного инотропного действия, действие продолжительно, и, кроме того, препарат замедляет прогрессирование гипертрофии миокарда.
Чрезвычайно важное внимание следует уделять терапии больных АГ в сочетании с сахарным диабетом (СД). При сочетании СД и гипертонии особенно велик риск серьезных сердечно–сосудистых осложнений, поэтому лечение гипертонии у диабетиков должно быть особенно активным. Что касается амлодипина, он вызывает лишь незначимое повышение уровня глюкозы и либо вообще не влияет на содержание липидов в плазме крови, либо происходит небольшое повышение уровня холестерина за счет липопротеинов высокой плотности. Кроме того, амлодипин нормализует инсулиновый ответ на провокацию глюкозой у инсулинрезистентных больных с гипертонией [Beer и сотр., 1992; Zanetti–Eishater F. и сотр., 1994; Faglia E.; Favales F., Qarantiello A. и сотр., 1997], не ухудшает функцию почек. Амлодипин вполне обоснованно считается безопасным антигипертензивным препаратом для пациентов с СД. У больных СД с нормальным давлением прием 5 мг амлодипина в сутки не оказывает влияния ни на чувствительность к инсулину, ни на его экскрецию [Ferrari P. и сотр., 1991]. При сочетании АГ с СД наиболее целесообразной комбинацией является ингибитор АПФ + пролонгированный антагонист кальция (в том числе амлодипин). Такое сочетание способствует снижению уровня протеинурии, которая часто осложняет течение СД.
Поскольку высокое АД – один из основных факторов риска развития коронарной болезни сердца и инсульта, являющихся основной причиной смерти в пожилом возрасте, антагонистам кальция уделяется пристальное внимание у пожилых пациентов, так как препараты этой группы снижают системное и региональное сосудистое сопротивление, повышение которого характерно при названных состояниях.
Одна и та же доза амлодипина оказывает сравнимое гипотензивное действие на молодых и пожилых пациентов. Тем не менее пожилые больные несколько более чувствительны к амлодипину вследствие возрастного снижения клиренса и потому несколько более высокого уровня концентрации препарата в плазме крови. Пожилые больные хорошо переносят амлодипин, что показано в открытом многоцентровом несравнительном исследовании исследовании Longdon и соавт. (1992). В работу было включено 1507 пациентов старше 65 лет. У 84%
пациентов АД нормализовалось. Побочные эффекты были выражены незначительно, 89% участников отметили очень хорошую переносимость амлодипина. У 22% больных были слабо выраженные побочные эффекты, поэтому 85% из них продолжили лечение амлодипином до завершения исследования.
Несмотря на то, что амлодипин является эффективным гипотензивным средством в качестве монотерапии у больных с гипертензией разной степени, все же можно назвать, по меньшей мере, три обстоятельства, когда необходимо сочетанное применение с другими антигипертензивными препаратами:
– если требуется более быстрое снижение АД (учитывая отсроченное начало действия амлодипина);
– амлодипин добавляют к уже проводимой монотерапии, которая оказалась неадекватной;
– если монотерапия амлодипином не обеспечивает удовлетворительного контроля АД.
Большинству больных с АГ показано назначение комбинированной терапии. Амлодипин может быть использован в качестве компонента комбинированной терапии с антигипертензивными средствами почти всех групп. Он практически не оказывает влияния на синоатриальную и атрио–вентрикулярную проводимость, что позволяет использовать его в сочетании с препаратами, ухудшающими проводимость (в частности, с b–адреноблокаторами). Это значительно повышает антигипертензивную и антиангинальную эффективность лечения. Антигипертензивный эффект нарастает и при одновременном применении амлодипина с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ, препаратами центрального действия. По данным Российских рекомендаций (второго пересмотра), наиболее эффективными являются комбинации амлодипина с b–адреноблокаторами и блокаторами рецепторов к ангиотензину II [1].
Представленные данные и результаты других многочисленных исследований свидетельствуют о многонаправленности действия амлодипина. Наряду с адекватным и долговременным контролем АД препарат
метаболически нейтрален, не вызывает повышения атерогенных липидов, угнетает атерогенез, подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток артерий в сторону эндотелия, замедляет синтез коллагена, в эксперименте оказывает антиоксидантное и цитопротективное действие, оказывает кардиопротективное и ренопротективное действие. Одним из основных препятствий к широкому применению в клинической практике даже самых лучших антигипертензивных препаратов является их высокая стоимость. С этой точки зрения препарат Амловас (Amlovas®, фармацевтическая компания «Юник Фармасьютикал Лабораторис») имеет преимущество по сравнению с другими препаратами, действующим веществом которых является амлодипин, поскольку его стоимость значительно меньше. Следовательно, он доступен более широкому кругу больных АГ.

Литература
1. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). М, 2004.
2. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований. Качественная Клиническая Практика 2002;2:27–33.
3. Horwitz L.D. et al. Comparison of amlodipine and long–acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension. Am J Hypertens 1997 10(11) 1263–9.
4. Habeler G., Ajayi A.A. et al. The efficacy and tolerability of amlodipine and hydrochlorothiazide in Nigerians with essential hypertension. JNatl Med Assoc 1995 87(7) 485–8.
5. Ferrucci A. et al. 24–hour blood pressure profiles in patients with hypertension treated with amlodipine or nifedipine GITS. Clin Drug Invest 1997 13 Suppl 1 67–72.
6. Nold G. et al. Morning versus evening amlodipine treatment: Effect of circadian blood pressure profile in essential hypertensive patients. Blood Press Monit 1998 3(1) 17–25.
7. Leenen F.H. et al. Persistence of antihypertensive effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) elimination half–life. British J Clin Pharmacol 1996 41(2) 83–8.
8. Leenen F.H., Hayduk K. et al. Is initial dose titration of amlodipine worthwhile in patients with mild to moderate hypertension? Current Med Res Opinion 1999 15(1) 39–45.
9. Williams D.M. et al. Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 1988 28 11 990–8.
10. Lichtlen P.R., Fisher L.D. Analysis of arrhythmias in the Circadian Antiischemia Program in Europe (CAPE) study. J Cardiovasc Pharmacol 1999 33(1) 135–9.
11. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения // Кардиология. – 1998. – № 2. – С. 66–72.
12. Kloner R.A., Sowers J.R., DiBona G.F. et al. Se– and age–related antihypertensive effects of amlodipine // Amer. J. Cardiology. – 1996. – Vol. 77. – P. 713–722.
13. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional–hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Circulation 1995; 91: 698–706.
14. Byington R.P., Miller M.E., Herrington D., Riley W., Pitt B., Furberg C.D., Hunninghake D.B., Mancini G.B.J. Rationale, design and baseline characteristics of the prospective randomized evaluation of the vascular effects of Norvasc trial (PREVENT) // Am J Cardiol 1997; 80: 1087–90.
15. Packer M., O'Connor M., Ghali J.K., Pressler M.L. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure // N Engl J Med 1996;335:1107–14.
16. Jorgensen B., Simonsen S., Forfang K. Amlodipine in post–angioplasty ischaemia: results from the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study (CAPARES) // Eur Heart J 1999; 20 Suppl: 285.
17. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.
18. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363 (9426): 2022–3.
19. Liao Y, Asakura V, Takashima S et al. Amlodipin ameliorates myocardial hyperttrophy by inhibiting EGFR phosphorylation. Biochem Biophys Res Commun 2005; 327 (4): 1083–7.
20. Cooper R., Simmons B., Castanar A. et al. Left ventricular hypertrophy is associated with increased mortality independent of ventricular function and number of coronary arteries severity narrowed // Amer. J. Cardiology. – 1990. – Vol. 65. – P. 441–445.
21. Muiesan M.L., Salvett M., Rizzoni D. et al. Association of changes left ventricular mass with prognosis during long–term antihypertensive treatment // Hypertension. – 1995. – Vol. 13. – P. 1095–1105.
22. Deanfield J, Detry J, Lichtlen P et al. Amlodipine reduces transient myocardial ishemia in patients with coronary artery disease: double–blind Circadian Anti–ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; 24 (6): 1460– 7.
23. Deanfeald JE, Detry JM, Sellier P et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary arteriy diasease: effect of drug regime and irregual dosing in the CAPE II trial. J Am Coll Cardiol 2002; 40 (5): 917–25.
24. Pitt B. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators. Circulation 2000 102(13) 1503–10.
25. Jorgensen B, Simonsen S, Endresen K et al. Restenosis and clinical outcom in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol 2000; 35 (3): 592–9.
26. Nissen SE, Tuzcu EM, Libbi P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292 (18): 2217–25.
27. Terpstra WF, May JF, Smit AJ et al. Effects of amlodipin and lisinopril on intima–media thickness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the ELVERA trial). J Hypertens 2004; 22 (7): 1309–16.
28. Epstein M.Calcium antagonists in the management of hypertension. In: Epstein M., editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3 rd edition. Philadeiphia: Hanley and Belfus; 2002; p. 293–313.
29. Hayashi K, Ozawa Y, Saruta T, Epstein M. Renal hemodynamic e.ects of calcium antagonists. In: Epstein M., editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3 rd edition. Philadeiphia: Hanley and Belfus; 2002; p. 559–78.
30. Lea J, Green T, Hebert L et al. The relationship between magnitude of proteinuria reduction and risk of end–stage renal disease: results of the African American study of kidney disease and hypertension. Arch Intern Med 2005; 165 (8): 947–53.
31. Packer M, O'Connor C, Ghali J et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survial Evaluation Study Group. N Engl J Med 1996; 335 (15): 1107–14.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak