string(5) "21193"

В практической деятельности врачу приходится принимать решение, какой группе гипотензивных препаратов следует отдать предпочтение. При принятии такого решения следует учитывать особенности фармакодинамики гипотензивных препаратов, преимущества или, наоборот, негативный профиль воздействия в тех или других клинических ситуациях. Понимание этих моментов позволит решить проблему выбора оптимального для каждого конкретного больного гипотензивного препарата.
В настоящее время антагонисты кальция (АК) являются одним из основных классов лекарственных препаратов, которые могут использоваться для начальной терапии АГ [4,5]. АК, взаимодействуя с медленными кальциевыми каналами (L–типа) клеточных мембран, уменьшают поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты. В результате расслабляются гладкие мышцы артериол, снижается артериальное давление (АД) и общее периферическое со­противление сосудов, уменьшаются сила и частота сердечных сокращений, замедляется атрио–вентрику­ляр­ная (АВ) проводимость. По химическому строению АК можно разделить на 3 группы: производные дигидропиридина (нифедипин, фелодипин, амлодипин, лацидипин); производные фенилалкиламина (верапамил); производные бензодиазепина (дилтиазем). Препараты, относящиеся к разным группам, отличаются по выраженности их действия на сердце и на периферические сосуды. Так, дигидропиридиновые АК действуют в большей степени на сосуды, и поэтому они обладают более выраженным гипотензивным действием, практически не влияя на проводимость сердца и на его сократительную функцию. В пределах каждой группы АК выделяют препараты короткого действия и пролонгированные препараты. Недостатком АК короткого действия яв­ля­ют­ся значительные колебания концентрации препарата в плазме, имеющей подъемы и спады. Это проявляется неравномерностью вазодилатирующего эффекта ко­рот­кодействующего АК в течение суток и, как следствие, суточными колебаниями АД. Для длительного ле­че­ния АГ следует применять пролонгированные АК (ам­ло­дипин, фелодипин, лацидипин, или ретардные фор­мы короткодействующих АК – нифедипин GITS, верапамил SR, дилтиазем SR). В настоящее время широко при­меняется и достаточно хорошо изучен с позиций до­казательной медицины пролонгированный дигидропири­диновый АК амлодипин.
Важными особенностями амлодипина являются высокая биодоступность препарата (60–80%), незначительные различия между минимальной и максимальной концентрациями препарата в крови в течение суток. Это обусловливает предсказуемую выраженность и равномерность гипотензивного действия. Благодаря высокой селективности в отношении сосудов, амлодипин практически не влияет на функцию синусового узла, атрио–вентрикулярную (АВ) проводимость, сократимость миокарда. Начинают терапию амлодипином с дозы 2,5–5 мг/сут., максимальная доза – 10 мг/сут. Наибольший гипотензивный эффект при терапии амлодипином наступает к 6–й неделе лечения, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [6]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза – концентрация» в плазме крови [6]. Безусловным преимуществом амлодипина (с точки зрения клинического применения) является большая продолжительность действия (период полувыведения равен 35–50 ч.), которая обеспечивает 24–ча­со­вой контроль АД при однократном приеме препарата.
При назначении пролонгированных препаратов (например, Нормодипин компании Гедеон Рихтер) достигается меньшая вариабельность АД в течение суток (т.е. лучший контроль АД), повышается приверженность больных к лечению (из–за простоты следования терапевтическим рекомендациям). Одно­крат­ный пропуск суточной дозы амлодипина не приводит к утрате терапевтического действия, накопленного за предыдущие недели лечения. Так, через 48 часов по­сле приема последней дозы амлодипина было отмечено лишь незначительное повышение АД [7]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом.
Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием. По данным крупных проспективных контролируемых рандомизированных исследований (ALLHAT, VALUE), амлодипин продемонстрировал гипотензивный эффект, равный антигипертензивной активности ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА), диуретиков и b–адреноблокаторов [8,9]. Мак­си­мальное снижение АД при приеме амлодипина отмечается у больных с низкорениновой, объемзависимой АГ. АК в сравнении с гипотензивными препаратами других классов (иАПФ, диуретиками и b–адрено­бло­ка­торами) не только обладают равным гипотензивным эффектом, но и в одинаковой степени снижают частоту «больших сердечно–сосудистых осложнений» – инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сердечно–сосудистой смертности [10]. АК уменьшают гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), улучшают его диастолическую функцию, особенно у пациентов с АГ и ИБС [11]. Важным аспектом органопротективного действия амлодипина является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов. Применение амлодипина сопровождается снижением жесткости сосудистой стенки, улучшением эндотелий–зависимой вазодилатации за счет возрастания продукции NO [12]. На фоне длительного лечения амлодипином уменьшается толщина комплекса интима–медиа [13].
Важным свойством АК является их метаболическая нейтральность: даже при длительном лечении не изменяется уровень липидов, инсулинорезистентность, толерантность к глюкозе, уровень мочевой кислоты. Поэтому АК выходят на первое место в лечении АГ у пациентов с нарушением этих видов обмена (сахарный диабет, дислипидемия, подагра).
При АГ часто наблюдается снижение физической ра­ботоспособности. Переносимость физических на­грузок существенно влияет на качество жизни пациентов. Важно отметить, что при применении дигидропиридиновых пролонгированных АК (Нормодипин) улучшается переносимость физических нагрузок вследствие снижения АД, уменьшения периферического сосудистого сопротивления и ЧСС, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде при физической работе [14]. Таким образом, применение амлодипина особенно показано в начальной терапии АГ у молодых физически активных пациентов, поскольку улучшение физической работоспособности и повышение качества жизни обеспечивают приверженность больных к лечению.
В соответствии с Национальными рекомендациями по лечению АГ (2004 г.), а также рекомендациями ЕОАГ/ЕОК (2007 г.) антагонисты кальция особенно показаны при сочетании АГ с вазоспастической стенокардией, поражением периферических артерий, сахарным диабетом, бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), у больных АГ пожилого возраста и при систолической АГ [4,5]. В таблице 2 представлены показания, которые делают АК препаратами выбора для начальной терапии АГ.
Артериальная гипертония и ИБС
У больных АГ и ИБС стабильного течения (стабильная стенокардия напряжения, инфаркт миокарда в анамнезе) рациональным является назначение монотерапии b–адреноблокатором или комбинированной терапии, включающей b–адреноблокатор и дигидропиридиновый АК. При противопоказаниях для назначения b–адреноблокаторов (бронхиальная астма, ХОБЛ, АВ–блокада II–III степени (для недигидропиридиновых АК), тяжелые заболевания периферических артерий) первостепенное значение в лечении АГ у этих больных приобретают дигидропиридиновые АК [15]. Много­чис­ленные клинические исследования (CAPE, CASIS) по­казали, что АК (особенно пролонгированные – амлодипин) снижают частоту приступов стенокардии, увеличивают переносимость физических нагрузок, снижают частоту эпизодов депрессии сегмента ST, т.е. оказыва­ют выраженный антиангинальный эффект [16,17]. Ан­та­го­нисты кальции являются препаратами выбора для лечения пациентов с АГ и вазоспастической стенокардией (стенокардией Принцметала). Очень важны при лечении пациентов с АГ и ИБС антиатерогенные свойства АК: эти препараты стабилизируют клеточные мембраны, препятствуя проникновению свободного холестерина в стенку сосуда. АК, блокируя кальциевые каналы тромбоцитов, уменьшают их агрегацию. Анти­ате­ро­генное действие этой группы препаратов обеспечивается также их антипролиферативными (уменьшают пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, снижают высвобождение факторов роста и синтез коллагена) и антиоксидантными свойствами (уменьшают продукцию супероксида и перекисное окисление липидов). В ис­сле­довании PREVENT лечение АГ амлодипином у больных с ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза привело к уменьшению толщины интимы сонных артерий [18]. Применение пролонгированных АК (Нормодипин) при лечении больных АГ и ИБС стабильного течения позволило снизить риск сердечно–сосудистых осложнений, уменьшить потребность в операциях реваскуляризации миокарда [18]. Таким образом, пролонгированные АК применяются у больных АГ и ИБС (стабильной стенокардией) для профилактики ангинозных приступов, при вазоспастической стенокардии и безболевой ишемии миокарда как в виде монотерапии (обычно при противопоказаниях к b–адрено­бло­ка­торам), так и в комбинации с b–адреноблокаторами.
Артериальная гипертония и ХСН
При лечении АГ у больных хронической сердечной недостаточностью препаратами выбора являются иАПФ (при плохой переносимости лечения – АРА) в комбинации с диуретиками и b–адреноблокаторами (карведилол, метопролол или бисопролол) [19]. Если на фоне комбинированной терапии иАПФ, диуретиком и b–адре­ноблокатором не удается достичь целевых цифр АД, то рекомендовано к лечению добавить пролонгированный дигидропиридиновый АК (амлодипин, фелодипин) [20].
В настоящее время имеется положительный клинический опыт применения АК амлодипина в терапии ХСН неишемического генеза (у больных с дилатационной кардиомиопатией). В исследовании PRAISE II показано уменьшение клинических симптомов и уровня норадреналина плазмы при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией [21]. Возможно, такой эффект амлодипина связан с ингибированием ги­пер­продукции NO и снижением миокардиального по­вреж­дения.
Таким образом, при лечении пациентов с АГ и ХСН
правильно назначать комбинированную терапию иАПФ, диуретиками и b–адреноблокаторами, и только в случае ее недостаточной эффективности к лечению целесообразно добавить пролонгированный дигидропиридиновый АК (амлодипин).
Артериальная гипертония
у пожилых больных
Увеличение числа лиц пожилого и старческого возраста является характерным демографическим явлением современности. У лиц старше 60 лет увеличивается распространенность АГ – повышенные цифры АД регистрируются более чем у 50% пациентов. В пожилом возрасте примерно в 2/3 случаев диагностируется изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ) [1]. По определению ВОЗ, под ИСАГ принято понимать повышение систолического АД (САД) >140 мм рт.ст., при диастолическом АД (ДАД) <90 мм рт.ст.
Результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что гипотензивная терапия снижает риск сердечно–сосудистых заболеваний (в первую очередь мозгового инсульта и ИБС) и смертность у пожилых больных с АГ [22]. У этой группы пациентов (старше 60 лет) с АГ гипотензивная терапия предотвращает развитие и прогрессирование деменции, которая значительно ограничивает их возможности к самообслуживанию и увеличивает расходы на лечение и затраты по уходу [23]. У больных пожилого возраста АГ характеризуется низкой активностью ренина плазмы, снижением растяжимости стенки артерий и повышением общего периферического сопротивления сосудов. Самой частой формой АГ в пожилом возрасте является изолированная систолическая артериальная гипертония. При лечении ИСАГ важно, чтобы снижение систолического АД не сопровождалось чрезмерным снижением диастолического АД и увеличением пульсового давления. Для начальной терапии ИСАГ у пожилых пациентов показаны дигидропиридиновые АК, диуретики, иАПФ или АРА.
Доказана высокая эффективность пролонгированных дигидропиридиновых АК при лечении АГ у пациентов пожилого возраста, уменьшение гипертрофии и улучшение диастолической функции ЛЖ [24]. Важно, что гипотензивный эффект не сопровождался снижением кровотока в органах–мишенях (сердце, мозг, почки) у пожилых пациентов, леченных амлодипином. При анализе данных суточного мониторирования АД у этих больных показан мягкий гипотензивный эффект амлодипина, достаточный по длительности, перекрывающий возможные перепады АД в ранние утренние часы. При лечении пожилых пациентов необходимо использовать простые схемы назначения гипотензивных препаратов, по возможности сводя к минимуму число препаратов и кратность их приема. Этого удается достигнуть, используя гипотензивные препараты длительного действия, которые можно принимать 1 раз в сутки. Этим требованиям отвечает пролонгированный дигиропиридиновый АК (амлодипин). Таким образом, дигидропиридиновые АК (Нормодипин) показаны для начальной терапии АГ (в том числе изолированной систолической АГ) у большинства пожилых больных.
Артериальная гипертония
и сахарный диабет
Сахарный диабет (СД) часто встречается у больных АГ, значительно увеличивая число сердечно–сосу­ди­стых осложнений и смертность [25]. При лечении АГ у больных сахарным диабетом оптимальный гипотензивный препарат должен не только обеспечивать достижение целевых цифр АД, но и обладать выраженными органопротективными свойствами и быть метаболически нейтральным. [26]. Дигидропи­риди­но­вые АК (амлодипин), наряду с иАПФ и АРА, являются препаратами выбора для лечения пациентов с АГ и СД, так как они не только обладают высокой гипотензивной активностью, но и оказывают выраженный нефропротективный эффект (уменьшают выраженность микроальбуминурии, замедляют прогрессирование диабетической нефропатии) и благоприятные метаболические эффекты [27]. В настоящее время большое значение придается метаболическим эффектам гипотензивной терапии. Суть отрицательных метаболических эффектов ряда гипотензивных препаратов, например, диуретиков и b–адреноблокаторов (особенно неселективных), заключается в том, что они ухудшают липидный профиль, усиливают инсулинорезистентность, тем самым усугубляя имеющиеся при сахарном диабете метаболические расстройства. Назначение препаратов из этих групп пациентам с АГ, но без диабета может в долгосрочной перспективе повышать риск развития СД. Антагонисты кальция оказывают благоприятные метаболические эффекты: улучшают метаболизм глюкозы за счет повышения чувствительности периферических тканей к инсулину. В настоящее время убедительно показано (ASCOT–BPLA), что применение для лечения АГ препаратов с благоприятными метаболическими эффектами (АК, иАПФ) снижает риск развития СД на 30% по сравнению с другими гипотензивными препаратами (тиазидный диуретик и b–адреноблокатор) [28]. Резуль­та­ты этих исследований нашли отражение в Евро­пей­ских клинических рекомендациях по лечению АГ [5]. Так, при лечении АГ у больных с СД или высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение гликемии натощак) желательно отдавать предпочтение препаратам с благоприятным метаболическим профилем (АК, иАПФ или АРА). Если для достижения целевых цифр АД у больных АГ и СД требуется комбинированная гипотензивная терапия, то наиболее целесообразной комбинацией является иАПФ и пролонгированный антагонист кальция (амлодипин).
Артериальная гипертония
и заболевания почек
АГ является важным фактором, способствующим прогрессированию хронической почечной недостаточности (ХПН) любой этиологии; адекватный контроль АД замедляет ее развитие. Особое внимание следует уделять нефропротекции при диабетической нефропатии. Необходимо добиваться жесткого контроля АД (целевые цифры АД<130/80 мм рт.ст.) и уменьшения протеинурии. Для снижения протеинурии препаратами выбора являются иАПФ или БРА. Для достижения целевого уровня АД при поражениях почек, как правило, необходима комбинированная терапия с добавлением обычно диуретика (при нарушении азотовыделительной функции почек – петлевой диуретик), а также АК. Много­чис­ленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о положительном влиянии амлодипина на почечную гемодинамику: увеличивается почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, снижается сопротивление сосудов почек [29]. В исследовании AASK у пациентов с АГ, осложненной хронической почечной недостаточностью, показано нефропротективное действие амлодипина, которое, однако, уступало ингибиторам АПФ, но превосходило по эффективности метопролол [30]. Таким образом, АК (амлодипин) эффективно снижают АД у пациентов с АГ и заболеванием почек, потенцируют гипотензивное действие иАПФ, увеличивают почечный плазмоток, натрийурез и диурез. Снижение АД до целевых цифр и уменьшение микроальбуминурии – важные компоненты нефропротективного действия АК [31].
Артериальная гипертония
и бронхиальная астма или ХОБЛ
При лечении АГ у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой или ХОБЛ предпочтительны АК. Этим пациентам противопоказаны b–адреноблокаторы из–за их способности вызывать бронхоконстрикцию. иАПФ могут вызывать усиление кашля у этих больных, что ухудшает переносимость гипотензивного лечения и может приводить к отказу пациента от лечения. АК у пациентов с синдромом бронхиальной обструкции не только эффективно снижают АД и хорошо переносятся больными, но и вызывают дилатацию сосудов малого круга кровообращения, уменьшая легочную гипертензию. Эти их свойства в совокупности с умеренным бронходилатирующим эффектом (прямое действие на гладкие мышцы бронхов) приводит к нормализации вентиляционно–пер­фузионных отношений у этих больных [32].
Побочные эффекты
Лечение АК хорошо переносится больными. Наи­бо­лее частым дозозависимым побочным эффектом АК дигидропиридиновой группы является отек стоп и голеней (чаще у пациентов с имеющейся патологией вен ниж­них конечностей). Выраженность периферических отеков уменьшается при комбинации АК с иАПФ, b–ад­ре­ноблокаторами. Возможно появление запора (чаще у пожилых больных при приеме верапамила). Реф­лек­тор­ная активация симпатической нервной системы является нежелательным побочным эффектом дигидропиридиновых АК и проявляется тахикардией, чув­ством жара и покраснением лица и верхней части плечевого пояса, головной болью. Такие побочные эф­фек­ты наиболее выражены у короткодействующих АК, а наименее – у со­временных препаратов III поколения. При исследовании содержания норадреналина в крови пациентов, принимающих амлодипин, не было выявлено изменения его уровня по сравнению с исходным. Таким образом, особенностью действия амлодипина является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии. Гипо­тен­з­ивный эффект амлодипина не сопровождается изменением частоты сердечных сокращений, что выделяет препарат среди других более ранних дигидропиридиновых АК. Отмена амлодипина из–за побочных эффектов потребовалась менее чем у 0,5% больных (с такой же частотой приходилось отменять плацебо) [33].
В настоящее время современные пролонгированные антагонисты кальция (Нормодипин) широко используются в клинической практике. Применение этих препаратов показано при АГ, особенно у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, заболеваниями периферических артерий, ХОБЛ и бронхиальной астмой (особенно при хроническом легочном сердце), ИБС (стабильной стенокардией напряжения, если противопоказаны b–адреноблокаторы), у больных пожилого возраста с систолической АГ. Эффективное снижение АД, улучшение физической работоспособности и повышение качества жизни, улучшение прогноза пациентов, удобство приема препаратов (однократно в сутки), малое число побочных эффектов при лечении пролонгированными дигидропиридиновыми АК, а также метаболическая нейтральность этих препаратов ставят их в число препаратов выбора в лечении больных АГ.







Литература
1. Агеев Ф.Т., Фомин И.В., Мареев Ю.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г. Кардиология. 2004; 11: 50–53.
2. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) Trial Investigators. Lancet. 1997; 13(350): 757–64.
3. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001; 2: 3–7.
4. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». 2004.
5. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2007; 25: 1105–87.
6. Williams D.M. Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol. 1988; 28: 990–8.
7. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Фармакотерапия в кардиологии: позиции антагонистов кальция. Consilium Medicum. 2004; 6: 5.
8. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–97.
9. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet. 2004; 363 (9426): 2022–23.
10. Чазов Е.И., Чазова И.Е. (под ред.). Руководство по артериальной гипертонии. Медиа Медика 2005; 734 стр.
11. Dalhof B., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am. J. Hypertens. 1992; 5: 95–110.
12. Pu Q., Park J.B. Effect of amlodipinе compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients. Am. J. Hypertens. 2002; 15(2 Pt 1): 105–110.
13. Terpstra W.F., May J.F., Smit A.J. et al. Long term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J. Hypertens. 2001;19(2): 303–9.
14. Blood pressure Lowering treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other bloodpressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. 2000; 355: 1955–64.
15. ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris. Eur. Heart J. 2006; 27(11): 1341–81.
16. Deanfield J., Detry J., Lichtlen P. et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double–blind Circadian Anti–ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 24 (6): 1460– 7.
17. Davis R. F., Habibi H., Klinke W. P. et al. Effect of amlodipine, atenolol and their combination on myocardial ischemia during treadmill exercise and ambulatory monitoring. – JACC. 1995; 25: 619—25.
18. Pitt B. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators. Circulation. 2000; 102(13): 1503–10.
19. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2006 г.). Сердечная недостаточность. 2006, 2.
20. Opie L.H., Yusuf S., Kubler W. Current status of safety and efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular diseases: A critical analysis based on 100 studies. Progress in Cardiovascular Diseases. 2000; 43: 171–96.
21. Packer M., O’Connor M., Ghali J.K., Pressler M.L. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1107–14.
22. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Morbidity and mortality in the placebo–controlled European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet. 1997; 350: 757–64.
23. Преображенский Д.В., Стеценко Т.М., Колпакова Е.В. и др. Артериальная гипертензия у лиц пожилого возраста: распространенность, особенности патогенеза и лечения. Consilium medicum. 2005; 7 (12).
24. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. Систолическая артериальная гипертония у пожилых. РМЖ. 1997; 5(20): 28–36.
25. Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D. Diabetes, hupertension, and cardiovascular disease. An. Update. Hypertension. 2001; 37: 1053–9.
26. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macro vascular complications in type 2 diabetes: UKPDS. Br. Med J. 1998; 317: 703–13.
27. Foqari R., Moqellini A., Zoppi A. et al. Effect of successful hypertension control by manidipine or lisinopril on albuminuria and left ventricular mass in diabetic hypertensive patients with microalbuminuria. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005; 61: 483–90.
28. Sever P.S., Dahlof B., Poulter NR, et al. For the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 4.
29. Epstein M. Calcium antagonists in the management of hypertension. In: Epstein M., editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3 rd edition. Philadelphia: Hanley and Belfus; 2002; 293–313.
30. Lea J., Green T., Hebert L. et al. The relationship between magnitude of proteinuria reduction and risk of end–stage renal disease: results of the African American study of kidney disease and hypertension. Arch. Intern. Med. 2005; 165 (8): 947–53.
31. Ruggeneti P., Schieppati A., Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet. 2001; 357: 1601–8.
32. Williams D.O., Barnes P..J., Vickers H.P. et al. Effect of nifedipine on bronchomotor tone and histamine reactivity in asthma. BMJ. 1981; 282: 348.
33. Opie L.H., Yusuf S., Kubler W. Current status of safety and efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular disease: a critical analysis based on 100 studies. Prog. Cardiovasc. Dis. 2000; 43: 171–96.