В настоящее время в литературе идет активное обсуждение вопроса о целесообразности изолированного применения препаратов АСК (Аспинат Кардио и др.) как для профилактики, так и для лечения больных с установленным сердечно–сосудистым заболеванием или с множественными факторами кардиоваскулярного риска. Обсуждается также проблема использования комбинированной, антитромбоцитарной терапии (АСК–клопидогрел) [3,4].
Изучению эффективности и безопасности лечения АСК и комбинации АСК–клопидогрел в крупных группах пациентов с установленным сердечно–сосудистым заболеванием или с множественными факторами кардиоваскулярного риска посвящено международное многоцентровое двойное слепое плацебо–контро­лируемое исследование CHARISMA (The Clopidogrel for high Athero­thrombotic Risk and Ishemic Stabilization Management and Avoidance) [5]. В нем принимали участие 15603 пациента в возрасте от 45 лет (критерии указаны в таблице 1).
Пациенты были рандомизированы в 2 группы: одна получала плацебо с низкой дозой АСК (от 75 до 162 мг/сут.), вторая – клопидогрел (75 мг/сут.) в сочетании с низкой дозой АСК. Все участники исследования получали необходимую стандартную терапию (статины, b–блокаторы). Первая первичная комбинированная конечная точка эффективности включала смерть от кардиоваскулярных причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт. Вторичная комбинированная конечная точка включала первое возникновение инфаркта миокарда, инсульт, смерть от кардиоваскулярных причин или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, транзиторное нарушение мозгового кровообращения или реваскуляризацию (коронар­ных, церебральных или периферических артерий). Так­же раздельно оценивались такие показатели, как смерть от любой причины или смерть от кардиоваскулярных причин, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, любой инсульт и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, транзиторного нарушения мозгового кровообращения и реваскуляризации.
Первичной конечной точкой безопасности было тяжелое (согласно определению QUSTO) кровотечение, которое включало фатальное кровотечение и внутричерепное кровотечение либо кровотечение, приводящее к гемодинамическим нарушениям, требующее переливания крови или жидкости, введения инотропных средств или хирургического вмешательства. Также оценивалась частота умеренного кровотечения (кровотечение, которое вызывало необходимость трансфузии, но не отвечало критериям тяжелого кровотечения), фатального кровотечения и первичного внутричерепного кровотечения.
Анализ первичных конечных точек проводился в различных подгруппах пациентов, в том числе «симптоматичных» (включенных в исследование с установленной кардиоваскулярной болезнью) и «асимптоматичных» (включенных в исследование на основании множественных факторов риска атеросклероза); пациентов с наличием или отсутствием в анамнезе сахарного диабета, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, заболевания периферических артерий, инфаркта миокарда, инсульта, транзиторного ишемического приступа, хирургического вмешательства на сердце или сосудах или использовавшихся до включения в исследование препаратов (антиагрегантов, ингибиторов АПФ, b–адреноблокаторов, антагонистов кальция, антидиабетических препаратов, блокаторов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов циклооксигеназы 2 и антикоагулянтов).
Медиана периода наблюдения составила 28 месяцев. В течение этого периода у 1107 пациентов развилось по крайней мере одно сердечно–сосудистое осложнение, являющееся составной частью первичной конечной точки.
Особый интерес представляет следующий факт: распределение описанных событий существенно различалось в указанных группах: 7,3% в группе «плацебо–АСК» и 6,8% в группе «клопидогрел–АСК» (p=0,22). Соответствующая частота вторичной конечной точки составляла 17,9% и 16,7% (относительный риск 0,92; 95%, доверительный интервал 0,86–0,995, p=0,04). Таким образом, у пациентов с установленным коронар­ным, церебральным или периферическим заболеванием сосудов или с множественными факторами риска атеросклероза добавление клопидогрела к АСК не приводило к снижению риска сердечно–сосудистых осложнений. Необходимо также отметить, что применение комбинированной терапии сопровождалось достоверным повышением риска умеренного кровотечения (2,1% против 1,3%, p<0,001). Частота тяжелых кровотечений и внутричерепных кровотечений достоверно не различалась. Напротив, у пациентов с множественными факторами риска артериотромбоза разница в частоте развития первичной конечной точки не достигала статистической значимости: 6,6% в группе клопидогрела против 5,5% в группе АСК (относительный риск 1,2; 95%, доверительный интервал 0,91–1,59, p=0,20), а частота смерти как от кардиоваскулярных (3,9% против 2,2%, p=0,01), так и от всех причин (5,4% против 3,8%, p=0,04) была выше в группе «клопидогрел–АСК». У «симптоматичных» пациентов клопидогрел не влиял существенно на смертность от кардиоваскулярных причин.
Основная вторичная конечная точка эффективности была зарегистрирована у 16,7% больных, получавших клопидогрел, и у 17,9% – только АСК (относительный риск составил 0,92%, ДИ 0,86–0,995, p=0,04).
Разница в частоте тяжелых кровотечений между группами «симптоматичных» и «асимптоматичных» больных была недостоверной (1,6% против 1,4%, p=0,39).
Умеренные кровотечения существенно чаще наблюдались при применении комбинации «клопидо­грел–АСК» у «симптоматичных» больных (2,1% против 1,3%, p<0,001). У «симптоматичных» больных также наблюдалась тенденция к повышению частоты умеренных кровотечений, однако она не достигала статистической значимости (2,2% против 1,4%, p=0,08).
Суммируя, можно отметить, что изолированная терапия АСК более целесообразна у пациентов, которые имеют несколько факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний, но не перенесли ишемического инсульта, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки и не страдают стенокардией.
Обоснованным представляется использование комбинации клопидогрела и АСК в случаях, когда имеется сочетанное поражение артерий, возникновение повторных сердечно–сосудистых событий на фоне приема АСК, когда имеется выраженное поражение сонных и других мозговых артерий, транзиторная ишемическая атака или инсульт, а также при сочетанном поражении артерий.
Таким образом, при анализе эффективности комбинации клопидогрел–АСК в предупреждении артериотромботических событий у стабильных больных в многоцентровом исследовании CHARISMA было получено указание в пользу лечения клопидогрелом у больных симптоматическим артериотромбозом и возможный вред у пациентов со множественными факторами риска. В целом клопидогрел в сочетании с АСК не был достоверно более эффективным, чем один АСК в отношении частоты инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно–сосудистых заболеваний. У пациентов с множественными факторами риска частота тяжелых кровотечений составила 1,7% и 1,3% (относительный риск 1,25; 95% ДИ от 0,97% до 1,61%, p=0,09).
Частоты первичной конечной точки среди пациентов со множественными факторами риска были 6,6% на клопидогреле + АСК и 5,5% на АСК (относительный риск 1,2; 95% ДИ от 0,91–1,59%, p=0,20). Результаты (составные и индивидуальные первичные и вторичные конеч­ные точки) представлены в таблице 2.
Современные представления о целесообразности добавления к АСК клопидогрела при остром коронар­ном синдроме без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ основываются на результатах крупного исследования CURE [6]. Дополнение у этого контингента пациентов к АСК клопидогрела позволило достоверно уменьшить риск серьезных сосудистых осложнений (сумма случаев сердечно–сосудистой смерти, нового инфаркта миокарда или инсульта) на 20% и предотвратить 21 такое событие на каждую 1000 леченых больных.
В заключении обзора, посвященного анализу сочетанного использования АСК и клопидогрела или изолированного применения АСК, однако, делается вывод, что при обострениях коронарной болезни сердца клопидогрел рассматривается как альтернатива АСК в случаях, когда ее прием невозможен из–за противопоказаний или непереносимости [7].
Следует остановиться на комментарии, представленном M.A. Pfeffer с соавт. [8]. Сделано заключение, что CHARISMA не выявило достоверной пользы от длительной терапии клопидогрелом в дополнении к АСК. Отсутствие такой пользы в отношении клинических исходов в сочетании с повышенной частотой кровотечений является доводом против использования двойной антитромбоцитарной терапии в популяции больных с установленным заболеванием коронарных, церебральных или периферических артерий или с множественными факторами риска артериотромбоза. Немаловажное значение имеет также экономический аспект лечения – затраты, связанные с длительным лечением больных дорогостоящими препаратами.
При изучении новых данных, представленных доказательной медициной, основной интерес представляют результаты, подготовленные И.С. Явеловым [1]. Пред­став­лены новые свидетельства опасности прекращения использования АСК или недостаточной приверженности к лечению у больных с повышенным риском осложнений коронарной болезни сердца в виде результатов мета–анализа проспективных когортных исследований. Был проведен мета–анализ исследований, в которых оценивались частота неблагоприятных исходов у больных, прекративших прием АСК или имевших недостаточную приверженность к лечению [9].
В результате было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом или документированной коронарной болезнью сердца (стенозирование коронарных артерий, выявленное с помощью коронарографии) [10,11,12] относительный риск сердечно–сосудистых осложнений при прекращении использования АСК или ненадлежащей приверженности к лечению составляет 3,24% (95% ДИ 1,75–5,61; p=0,001).
По совокупным данным, неблагоприятные исходы возникают в среднем через 10,66 суток после отмены АСК (95%; ДИ 10,5–11,07), что соответствует современным представлениям о сроках преобладания в крови тромбоцитов, подвергшихся воздействию АСК.
Полученные данные позволили сделать вывод, что прекращение использования АСК или недостаточная приверженность к лечению оказывает неблагоприятное воздействие на прогноз у больных с умеренным и высоким риском осложнений коронарной болезни сердца.
Представляется адекватным следующий подход: отмену АСК у таких больных следует осуществлять только в случаях, когда риск кровотечений заметно превосходит опасность тромботических осложнений атеро­склероза.
С учетом вышесказанного следует остановиться на попытках создания лекарственных форм, которые, являясь основным носителем АСК, содержат компоненты, позволяющие защищать слизистую оболочку желудка и избежать геморрагических осложнений. К таким попыткам следует отнести использование низкодозовой формы, содержащей 75 мг АСК и 15,2 мг гидрооксида магния как антацидного компонента. Однако, применение АСК с антацидами сопряжено с определенными трудностями. Неабсорбируемый антацид – магния гидроксид нейтрализует соляную кислоту, превращаясь в магния хлорид. Средняя терапевтическая доза препарата, необходимая для проявления нейтрализующего эффекта, составляет 1000 мг в сутки. Нельзя, также, забывать, что при одновременном приеме антациды снижают абсорбцию ацетилсалициловой кислоты и других салицилатов, блокаторов b-адренорецепторов, изониазида, фенитоина, препаратов тетрациклинового ряда, статинов и других препаратов. Поэтому в некоторых случаях рекомендуется раздельный прием антацидов и других лекарственных средств. Частоту неблагоприятного воздействия на желудочно–кишечный тракт АСК можно уменьшить, используя более низкие дозы, а также покрытые кишечнорастворимой оболочкой или забуференные лекарственные формы АСК [13].
Таким образом, использование лекарственных средств, подавляющих тромбообразование, является одним из основополагающих путей противодействия развитию прогрессирования и способствующих профилактике осложнений коронарной болезни сердца.
Рекомендации Европейского кардиологического общества (2005 г.) [14] в числе первоочередных включают препараты АСК, и изложенный материал, пред­ставляющий результаты многоцентровых репрезентативных исследований, основанных на результатах до­сто­верной медицины, дает возможность в каждом конкретном случае выбрать схему лечения, обеспечивающую наилучшее соотношение его эффективности и безопасности.

Литература
1. Новое свидетельство опасности прекращения использования аспирина или недостаточной приверженности к лечению у больных с повышенным риском осложнений коронарной болезни сердца: результаты мета–анализа проспективных когортных исследований. Подготовил И.С.Явелов. Кардиология, т.47, 2, 2007,с.42.
2. Коздоба О.А., Банных М.Е. Место и значение антиагрегационной терапии в профилактике тромботических осложнений сердечно–сосудистых заболеваний. РМЖ, т.12, №14 (214) 2004.
3. Ушкалова Е.А., Добавление клопидогреля к аспирину может быть полезно больным с симптоматическим атеротромбозом, но не рекомендуется для пациентов с множественными факторами риска: результаты исследования CHARISMA; Фарматека, кардиология–неврология, 13 (128), с.16–18, 2006.
4. Кириченко А.А., Манцерова О.А., Лебедева А.Ю., (И СОАВТОРЫ) Дьячкова Н.В., Волошина Н.М., Мазуров В.И., Нифонтов В.М., Тыренко В.В., Колина И.Г., Черкашина А.Л., Шкодина Н.В., Мазалов К.В., Спиропулос Н.А., Еременко И.А., Кузин А.И. Нестабильная стенокардия: эффективность и переносимость терапии аспирином и аспирином в комбинации с тиклопидином, Кардиология, т47, 5, с. 24–27, 2007.
5. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST–segment elevation. N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179–89.
6. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators.Effects of сlopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST–segment evalution. N Engl J Med 2001; 345; 494–502.
7. Явелов И.С. Место плавикса в медикаментозном лечении инфаркта миокарда. Фарматека, кардиология 8(123) 2006, 16–23
8. Pfeffer MA, Jarcho JA.The charisma of subgroups and the subgroups of CHARISMA.N Engl J Med. 2006 Apr 20;354(16):1744–1746.
9. Biondi–Zoccai GG, Lotrionte M, Agostoni P, et al. A systematic review and meta–analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J. 2006 Nov;27(22):2667–2674.
10. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B, et al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes. Circulation. 2004 Oct 19;110(16):2361–2367.
11. Ferrari E, Benhamou M, Cerboni P, Marcel B.Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a special risk for late stent thrombosis.J Am Coll Cardiol. 2005 Feb 1;45(3):456–459.
12. Newby LK, LaPointe NM, Chen AY, et al. Long–term adherence to evidence–based secondary prevention therapies in coronary artery disease. Circulation. 2006 Jan 17;113(2):203–212.
13. Явелов И.С. Особенности применения антитромботических средств при остром коронар­ном синдроме без подъема сегмента ST. Фарматека 20(115) 2005, 10–20.
14. Goodman SG, Fitchett D, Armstrong PW, Tan M, Langer A; Randomized evaluation of the safety and efficacy of enoxaparin versus unfractionated heparin in high–risk patients with non–ST–segment elevation acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide.Circulation. 2003 Jan 21;107(2):238–244.