Применение b–адреноблокатора бисопролола в кардиологической практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 19.08.2009 стр. 1205
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Теплова Н.В., Теплова Н.Н. Применение b–адреноблокатора бисопролола в кардиологической практике // РМЖ. 2009. №18. С. 1205

После описания в 1948 году известным патофизиологом A. Ahlquist двух типов адренергических рецепторов (a и b) была начата разработка препаратов, активно воздействующих на эти образования, что и привело к созданию большого количества весьма разнообразных лекарственных средств. Применительно к группе b–адреноблокаторов (БАБ) исследования шли в двух основных направлениях – разработка препаратов с большей b1–селективностью, а также синтезирование препаратов пролонгированного действия. Между тем было отмечено, что БАБ (независимо от того, имеют они бoльшую или меньшую селективность) обладают также периферическим вазоконстрикторным эффектом, что суживало область их применения.

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы БАБ, которых в настоящее время известно более 20 наименований. За более чем 30–летний период применения блокаторы b–адреноре­цепторов заняли прочные позиции в фармакотерапии сердечно–сосудистых заболеваний.
Современное лечение блокаторами b–адренер­ги­че­ских рецепторов претерпевает определенную эволюцию. Со времени их внедрения в 60–х годах XX века в клиническую практику синтезировано большое количество соединений этого класса с высокой избирательностью к b–адренергическим рецепторам, что позволило успешно использовать их в качестве антиангинальных и гипотензивных средств. Известно, что b–блока­то­ры дают хороший терапевтический эффект у лиц, перенесших инфаркт миокарда, с наличием хронической не­до­статочности кровообращения и желудочковых аритмий, достоверно уменьшая частоту повторных инфарктов миокарда, опасных для жизни тахикардий и внезапной сердечной смерти. b–блокаторы нового поколения с высокой кардиоселективностью к b1–рецепторам имеют преимущества перед препаратами первого поколения, в том числе бoльшую продолжительность периода полувыведения, высокую биодоступность, меньшую вероятность развития таких осложнений, как бронхоспастический синдром при хронических обструктивных заболеваниях легких, вазоконстрикция при периферическом атеросклерозе, нарушение гликонеогенеза у больных сахарным диабетом, связанных с высокой степенью блокады b2–адренорецепторов.
К основному механизму действия БАБ относится то, что они являются конкурентными антагонистами катехоламинов, то есть норадреналина (основного медиатора симпатической нервной системы) и адреналина (основного гормона мозгового слоя надпочечников) в отношении b–адренергических рецепторов. БАБ неоднородны по своим фармакологическим эффектам, а объединяет препараты этого класса наличие конкурентного антагонизма в отношении b1–адре­норецепторов. Отличаются они друг от друга способностью одновременно блокировать b2–адрено­рецепторы (неселективные БАБ) и наличием или отсутствием собственной (внутренней) симпатомиметической активности, то есть способности наряду с блокадой стимулировать b–адре­но­ре­цепторы. Некоторые из новых БАБ обладают конкурентным антагонизмом в отношении b–адренорецепторов. Неселек­тивные БАБ в равной степени воздействуют на оба типа b–адре­норецепторов. Селективная блокада b1–адрено­рецеп­торов является относительным и дозозависимым свойством, то есть по мере увеличения дозы селективных БАБ соотношение заблокированных b1– и b2–адре­но­рецепторов сокращается. К неселективным БАБ относятся: пропранолол, надолол, соталол, карведилол, окспреналол, тимолол, лабеталол и другие. К подгруппе b1–селективных БАБ относятся: атенолол, метопролол, небиволол, бисопролол, талинолол, эсмолол и другие. БАБ с внутренней симпатомиметической активностью не оказывают существенного влияния на ЧСС в состоянии покоя, это свойство расценивалось как достоинство данной подгруппы БАБ, однако опыт показал, что препараты с собственной симпатомиметической активностью (пиндолол, окспреналол, талинолол) не снижают риск сердечно–со­су­дистой смерти. Вероятно, именно отрицательный хронотропный эффект БАБ улучшает прогноз больных, перенесших инфаркт миокарда. Неко­то­рые БАБ (лабеталол, пиндолол, целипро­лол, карведилол и др.) обладают вазодилатирующими свойствами. Кроме основных, существуют еще и второстепенные фармакологические эффекты БАБ, среди них описаны следующие – торможение секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом почек, торможение образования ангиотензина II в сосудистой стенке, перестройка барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса на другой уровень системного АД, стимуляция образования простациклина эндотелием сосудистой стенки, усиление секреции предсердного натрийуретического фактора в ответ на физическую нагрузку. Возможно, некоторые из этих процессов и формируют антигипертензивное действие БАБ. Кроме того, следует отметить такие эффекты, как усиление моторики ЖКТ, расслабление сфинктера мочевого пузыря, уменьшение секреции слезных желез и другие.
Фармакокинетические различия БАБ в значительной мере определяются их растворимостью в жирах и воде. Жирорастворимые (липофильные) БАБ (метопролол, окспреналол, карведилол, тимолол и другие) быстро и практически полностью всасываются в ЖКТ, метаболизируются в печени и хорошо проникают через биологические мембраны, гематоэнцефалический барьер. Эти механизмы требуют уменьшения доз или кратности приема липофильных БАБ у больных со сниженным печеночным кровотоком (больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), циррозом печени, у пожилых лиц). Также следует учитывать, что лекарственные препараты, которые уменьшают (циметидин, хлорпромазин) или увеличивают (барбитураты, рифампицин, курение, алкоголь) активность микросомальных ферментов печени, соответственно замедляют или ускоряют элиминацию липофильных БАБ. Известно, что повышение тонуса блуждающего нерва под влиянием липофильных БАБ, проникающих через гематоэнцефалический барьер, играет основную роль в формировании их антифибрилляторного эффекта. Напротив, именно проникновением липофильных БАБ через гематоэнцефалический барьер объясняют повышенную частоту побочных явлений со стороны центральной нервной системы (общая слабость, сонливость, бессонница, галлюцинации, депрессия). Липо­фильные БАБ обычно имеют короткий период полувыведения и должны назначаться 2–3 раза в сутки. В последние годы созданы пролонгированные формы липофильных БАБ, назначаемых однократно в сутки. Водорастворимые (гидрофильные) БАБ (атенолол, соталол, надолол) в отличие от липофильных имеют более продолжительный период полуэлиминации, хуже проникают через гематоэнцефалический барьер, биологические мембраны, частично и неравномерно всасываются в ЖКТ, слабо метаболизируются в печени и выводятся в основном почками, поэтому при почечной недостаточности необходима коррекция их дозы.
Некоторые БАБ растворяются как в жирах, так и в воде (бисопролол, ацебуталол, пиндолол и другие). Жиро– и водорастворимые БАБ имеют два пути элиминации – печеночный метаболизм и почечная экскреция. Сбалансированный клиренс этих БАБ объясняет низкую вероятность их взаимодействия с другими лекарственными препаратами и безопасность применения у больных с умеренной печеночной или почечной недостаточностью.
БАБ успешно применяются для лечения артериальной гипертензии, всех форм ишемической болезни сердца (стабильной и нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда), различных нарушений сердечного ритма, гипертрофической кардиомиопатии, ХСН, а также используются для вторичной профилактики после перенесенного инфаркта миокарда и хирургической реваскуляризации миокарда.
Новым шагом на пути оптимизации антиишемической и гипотензивной терапии является использование b–блокаторов пролонгированного действия, которые позволяют поддерживать стабильную концентрацию препарата в крови в состоянии покоя и при физической нагрузке в течение 24 часов после однократного приема.
В клинической практике накоплен опыт успешного использования нового пролонгированного кардиоселективного b1–адреноблокатора бисопролола (препарат Бидоп, фармацевтицеская компания Гедеон Рихтер) в лечении сердечно–сосудистых заболеваний.
Бисопролол (Бидоп) – высокоселективный b1–бло­ка­тор. Результаты многочисленных исследований показали, что сродство бисопролола к b1–адрено­рецеп­то­рам в 100 раз выше, чем к b2–адренорецепторам, высокая степень избирательности действия данного препарата по отношению к b1–адренорецепторам доказана с помощью модели in vitro на препаратах различных тканей, включая ткани органов человека, а также in vivo. Результаты исследований свидетельствуют, что бисопролол является высокоселективным b1–блокато­ром, не обладающим внутренней симпатомиметической активностью. На сегодняшний день это препарат, обладающий самым высоким индексом кардиоселективности – 1:75. Его гемодинамическое действие заключается в снижении частоты сердечных сокращений в покое и при физической нагрузке, в снижении сердечного выброса и незначительном (обычно в первые дни курса лечения) повышении общего периферического сопротивления сосудов. С другой стороны, в терапевтически рекомендуемых дозах ( 5 и 10 мг) препарат практически не проявляет антагонистической активности в отношении b2–адренорецепторов и потому не вызывает метаболических эффектов, опосредованных блокадой b–адре­норецепторов, таких как гипергликемия или гиперлипидемия. Эта избирательность действия на b1–адре­норецепторы оказывается клинически значимой в следующих случаях: у больных сахарным диабетом применение бисопролола позволяет избежать гипогликемии, у больных с сосудистыми заболеваниями использование бисопролола позволяет избежать блокады b2–адренорецепторов, при которой ингибируется сосудорасширяющий эффект эндогенного адреналина, в результате чего усиливается сужение сосудов, опосредованное a–адренорецепторами.
Фармакокинетика бисопролола (Бидоп) отличается от фармакокинетики других селективных b–блокаторов и характеризуется двумя положительными свойствами: наличие длительного периода полувыведения, что позволяет назначать этот препарат один раз в сутки, и сбалансированный клиренс, что позволяет применять данный препарат при лечении больных с сопутствующим нарушением функции печени и почек.
Медикаментозное лечение больных с нарушениями функции печени или почек очень часто затруднено из–за того, что метаболизм применяемого препарата зависит от состояния этих органов. У бисопролола (Бидоп) более 50% исходного вещества выводится с мочой, остальные 50% подвергаются метаболизму, а неактивные метаболиты выводятся с мочой. Только в случае выраженных нарушений функции почек и у больных с анурией период полувыведения препарата может возрасти более чем в два раза. Благодаря уникальному сбалансированному общему клиренсу возможен однократный прием бисопролола (Бидопа) в течение суток всеми больными, нуждающимися в его применении, даже при наличии выраженных нарушений функции почек и/или печени. Ежедневную дозу 10 мг не следует превышать при терминальной стадии хронической почечной или печеночной недостаточности. Благодаря 10–12–часовому периоду полувыведения, который не изменяется при нарушении функции почек или печени, однократный прием препарата не должен подвергаться коррекции у таких больных.
При лечении артериальной гипертензии (АГ) БАБ широко используются наряду с тиазидными диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами кальция как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами этих классов. Основные ограничения при использовании БАБ в лечении АГ связаны с опасениями развития негативных метаболических эффектов (увеличение инсулинорезистентности, проатерогенных сдвигов липидного спектра крови), ухудшения течения сопутствующих ХОБЛ, заболеваний периферических артерий. Лучшим выбором, особенно для больных с сопутствующей патологией, являются b1–селективные БАБ, так как риск развития нежелательных эффектов при этом минимален. Для лечения АГ предпочтительнее использование препаратов длительного действия.
В сравнительных исследованиях с использованием амбулаторного 24–часового мониторинга артериального давления выявлено, что эффективность бисопролола в течение 24 часов выше, чем у других назначаемых один раз в сутки препаратов (например, атенолола или антагониста кальция нитрендипина). Установлено также, что снижение артериального давления в течение суток и уменьшение гипертрофии левого желудочка более выражено при приеме бисопролола, чем при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента второго поколения.
Применение БАБ, особенно бисопролола (Бидоп), улучшает прогноз ишемической бо­лезни сердца. Применение бисопролола показало, что у больных ИБС лечение сопровождается значительным уменьшением летальности, а также улучшением общего состояния больных. Бисопролол (Бидоп) способствует повышению толерантности к физической нагрузке в большей степени, чем атенолол и метопролол, оказывает дозозависимое действие на переносимость физической нагрузки, улучшает качество жизни и имеет незначительное количество побочных эффектов. При отсутствии противопоказаний БАБ рекомендуется назначать всем пациентам, перенесшим ин­фаркт миокарда, однако терапевты и кардиологи не­оправ­данно не используют эти препараты из–за боязни развития побочных эффектов терапии. Резуль­таты целого ряда крупных эпидемиологических исследований, проведенных в городских стационарах и госпиталях, показали, что терапию БАБ получают всего от 21 до 34 % больных, перенесших инфаркт миокарда. Для профилактики ИБС предпочтительным считается назначение b1–селектив­ных БАБ без внутренней симпатомиметической активности, в том числе и пациентам с относительными противопоказаниями к их применению или повышенным риском развития побочных эффектов терапии.
Доказано, что у больных ишемической болезнью сердца препараты данной группы не только уменьшают выраженность симптоматики, но и улучшают прогноз. Результаты последних исследований бисопролола показали, что у больных со стабильной стенокардией количество и продолжительность преходящих эпизодов ишемии (как болевой, так и безболевой) могут быть значительно уменьшены. При сравнительном исследовании формы нифедипина с замедленным вы­сво­бождением и бисопролола выявлено, что по­следний уменьшал суммарную «ишемическую на­груз­ку» в значительно большей степени, чем нифедипин. По предварительным данным одного из проспективных исследований, снижение суммарной «ишемической нагрузки» сопровождается улучшением прогноза у больных ишемической болезнью сердца. Таким образом, бисопролол (Бидоп) – препарат выбора при лечении больных ишемической болезнью сердца.
Результаты многочисленных клинических исследований демонстрируют высокую эффективность БАБ (особенно бисопролола) в лечении наджелудочковых и желудочковых аритмий, а также в коррекции ЧСС у больных с синусовой тахикардией и с фибрилляцией предсердий. Важнейшее значение БАБ приобрели в связи с их способностью предотвращать развитие жизнеопасных желудочковых аритмий у больных с высоким риском внезапной смерти (перенесенный инфаркт миокарда, АГ, ХСН). Мета–анализ результатов лечения данной категории пациентов показал, что применение БАБ приводит к снижению риска смерти от сердечно–со­су­дистых причин на 30–50%.
БАБ являются препаратами выбора в лечении гипертрофической кардиомиопатии. При обструктивной форме гипертрофической кардиомиопатии не показаны препараты с вазодилатирующими свойствами и внутренней симпатомиметической активностью. Для профилактики возникновения жизнеопасных желудочковых аритмий (основной причины смерти больных гипертрофической кардиомиопатией) длительно назначаются большие дозы препаратов.
Бисопролол (Бидоп) имеет хорошую переносимость, а также высокую селективность к b1–рецепторам во всем терапевтическом диапазоне доз и в течение всего срока его применения. К безусловным достоинствам бисопролола относятся его высокая эффективность при длительной терапии, совместимость с другими лекарственными средствами, что особенно важно для пациентов пожилого возраста.
Бисопролол (Бидоп) не влияет на метаболизм жиров и глюкозы, а его биодоступность составляет около 90%. Бисопролол (Бидоп) выводится из плазмы крови по двум одинаково активным путям: 50% метаболизм до неактивных метаболитов, 50% выведение неизмененного вещества через почки. Бидоп – специальная зарегистрированная форма бисопролола 5, 10 мг для лечения больных с заболеваниями сердечно–сосу­ди­стой системы.
Таким образом, при выборе препарата для комплекс­ного лечения больных сердечно–сосудистыми заболеваниями с точки зрения эффективности и безо­пасности в настоящее время преимущество должно быть отдано кардиоселективным b–блокаторам, и в первую очередь бисопрололу.

Литература
1. Агеев Ф.Т. Применение в–блокаторов после инфаркта миокарда. // Рус. Мед. Журнал. – 1999. – № 5 – с. 733–736.
2. Арутюнов Г.П., Рылова А.К, В–блокаторы в клинической практике. // Журнал сердечная недостаточность. – 2001.– т. 2, № 2 – с.92–94.
3. Арутюнов Г.П. В–блокаторы и сердечная недостаточность. // Журнал сердечная недостаточность. – 2002.– т. 3, № 1 (11)– с.27–28.
4. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Применение в–блокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы. // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т.13. – № 19 (243). – С. 1265–1269.
5. Cleophas M., Noschese P., D*Amato G., Matera M.G. The pharmacologic treatment of incomplicated arterial hypertension in patients with airway dysfunction. Chest. – 2002.– 12(1) – 230–241.
6. Edes I., Gasior Z., Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. Eur J Heart Fail. – 2005: 7: 631–9.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak