Применение нейрогормональных модуляторов при хронической сердечной недостаточности

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 26.01.1999 стр. 7
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Скворцов А.А., Челмакина С.М. Применение нейрогормональных модуляторов при хронической сердечной недостаточности // РМЖ. 1999. №2. С. 7

Согласно современным представлениям нейрогуморальной концепции патогенеза, основная роль в развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН) отводится симпатико-адреналовой (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) системам и противостоящей им системе предсердного натрийуретического фактора (ПНФ). Модулирование активности этих и других систем, участвующих в патогенезе ХСН, на циркулирующем, тканевом и клеточном уровнях может привести к дальнейшему улучшению прогноза и качества жизни пациентов с этой тяжелой патологией.


На сегодняшний день внедрение в клиническую практику ингибиторов АПФ признано главной причиной улучшения выживаемости больных с ХСН. На основании результатов исследований CONSENSUS I, SOLVD, V-HeFT II и SAVE начиная с 90-х годов ингибиторы АПФ принято считать "краеугольным камнем лечения сердечной недостаточности" (E.Braunwald).
Более того, после завершения Американской программы по карведилолу и исследования CIBIS-II произошло окончательное утверждение b-блокаторов в терапии ХСН.
Кроме ингибиторов АПФ и
b-блокаторов, в 80-е и 90-е годы повышенный интерес вызывают различные нейрогормональные модуляторы (НГМ) - как хорошо известные, но незаслуженно забытые в 80-е годы антагонисты альдостерона, так и новые группы НГМ: блокаторы рецепторов А- II, ингибиторы ренина, блокаторы эндотелиновых рецепторов, ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП), комбинированные ингибиторы АПФ/НЭП, антагонисты вазопрессина и др.
Развитие антагонистов рецепторов А-II

Препарат Активный метаболит Доза, мг Фирма-производитель
Лозартан EXP 3174 25-100 Merck-Sharp & Dohme
Ирбесартан Нет 75-300 Sanofi/Bristol-Myers Squibb
Кандeсартан CV11974 2-8 Takeda
Валсартан Нет 40-80 Ciba-Geigy
L-158,809 Нет   Merck
Эпросартан Нет 600-800 Smith Kline Beecham

Представленные группы НГМ находятся на различных этапах своего развития, но все они заслуживают рассмотрения в связи с вероятностью их применения при ХСН.
Как уже указывалось, РААС отводится главенствующая роль в развитии синдрома ХСН. Учитывая данные последних лет о повышенной активности этой системы при ХСН на тканевом уровне независимо от фазы клинической компенсации и активности циркулирующего звена РААС, а также неспособности ингибиторов АПФ эффективно контролировать образование A-II и активность альдостерона из-за наличия дополнительных путей образования A-II и развития феномена "ускользания" синтеза альдостерона, в настоящее время чрезвычайно актуальным является разработка альтернативных путей влияния на отдельные компоненты этого наиважнейшего звена системы нейрогормональной регуляции (НГР). Помимо ингибиторов АПФ, к модуляторам активности РААС можно отнести еще, как минимум, три группы НГМ: 1) блокаторы рецепторов А-II; 2) ингибиторы ренина и 3) конкурентные антагонисты альдостерона.

Схема влияния гуморальных и локальных субстанций на синтез альдостерона

 

Антагонисты альдостерона

Альдостерон является наиболее мощным из известных минералкортикоидных гормонов в организме человека. Его роль при ХСН чрезвычайно важна. Классическим эффектом альдостерона считается задержка натрия (а соответственно и жидкости) в обмен на выделения калия и магния. Причем гормон вызывает повышение реабсорбции Na+ не только в почках, но и в тонком кишечнике, и в слюнных железах. Более того, рецепторы к альдостерону были обнаружены в сердце и сосудах. Как показали проведенные исследования, на клеточном уровне данному нейрогормону отводится важная роль в активировании фибробластов и развитии интерстициального миокардиального фиброза, а значит и ремоделирования сердца. В свою очередь, потеря таких важных электролитов, как K+ u Mg++, в совокупности с нарушением структуры миокарда может провоцировать развитие тяжелых желудочковых нарушений ритма сердца (НРС), являющихся одной из основных причин внезапной смерти среди больных ХСН.
Повышение содержания альдостерона при ХСН (до 30 ng/dL и более) происходит не только вследствие активации РААС и роста его продукции, но и из-за нарушения его деградации. Нарушение обменных процессов в печени при ХСН само по себе может служить причиной 3-4- кратного роста концентраций альдостерона в плазме периферической крови вследствие значительного увеличения периода его существования.
В связи со сказанным,
уникальным представляется механизм действия антагонистов альдостерона, направленный не только на конкурентное блокирование основных нежелательных проявлений альдостерона на рецепторном уровне, но и на нарушение его биосинтеза.
Впервые данная группа НГМ появилась в клинической практике в 1960 г. (спиронолактон) и с успехом применялась при ХСН в качестве мочегонных средств и для коррекции электролитов крови вплоть до создания первых ингибиторов АПФ в начале 80-х годов. С этого времени спиронолактон незаслуженно отодвинут на задний план и его использование в комбинированной терапии с ингибиторами АПФ даже стало считаться противопоказанным из-за вероятности развития гиперкалиемии. Ингибиторы АПФ были признаны основным средством контроля активности РААС, практически ставшей "РААС"(ренин-ангиотензиновой).
На сегодняшний день ситуация с антагонистами альдостерона выглядит совершенно иначе. Можно перечислить несколько основных причин возрождения повышенного интереса к данной группе НГМ:
* Сообщения об успешном и безопасном использовании "тройной комбинации" (ингибитор АПФ + диуретик + спиронолактон) в лечении ХСН. Присоединение к терапии спиронолактона приводило к значительному улучшению у больных с тяжелой ХСН при относительно безопасном профиле его применения.
* Определение содержания альдостерона в плазме крови в качестве независимого маркера выживаемости пациентов с тяжелой ХСН в исследовании CONSENSUS, 1990.
* Выявление феномена "ускользания" альдостерона при длительном применении ингибиторов АПФ,
связанного с наличием альтернативных путей активации его синтеза помимо A-II (см. схему).
* Сообщения о предотвращении развития интерстициального и периваскулярного фиброза (а значит и процессов ремоделирования) в результате применения даже небольших доз антагонистов альдостерона.
* Положительные результаты плацебо-контролируемого исследования RALES 003 (1996): об эффективности и безопасности присоединения к стандартной терапии ингибиторами АПФ и петлевыми диуретиками различных режимов приема спиронолактона (12,5-25-50-75 мг/день) у пациентов с ХСН II-IV ФК;
* Разработка Searle нового антагониста альдостерона SC66110 (эпоксимиксренон), сопоставимого по степени сродства к минералокортикоидным рецепторам со спиронолактоном, но со значительным уменьшением андрогенных свойств (гинекомастии у мужчин и нарушений менструального цикла у женщин).
* Сообщения о позитивном влиянии на обмен магния, желудочковые нарушения ритма сердца и суточную вариабельность ритма сердца у пациентов с ХСН.
В настоящее время, как и практически 40 лет назад, в клинической практике используется лишь один конкурентный антагонист альдостерона - спиронолактон (альдактон, верошпирон). При ХСН существует несколько режимов его приема. Во-первых, для лечения тяжелой декомпенсации с
выраженным отечным синдромом. В этом случае рекомендуется режим "форсированного насыщения" с применением спиронолактона в дозе 200-250 мг/сут (двукратный прием в первую половину дня) с обязательным контролем функции почек (мочевина, креатинин) и калия плазмы. В силу своего механизма действия, основные эффекты спиронолактона проявляются через 3-4 дня от момента его назначения, после чего доза препарата может быть уменьшена до 75-100-150 мг/сут. После выхода больного из состояния клинической декомпенсации пациентам с умеренной и тяжелой ХСН может быть рекомендован длительный прием спиронолактона в режиме поддерживающей терапии (помимо петлевых диуретиков и ингибиторов АПФ) с целью эффективного контроля за активностью альдостерона (12,5-25-50-75 мг/день). С нашей точки зрения, длительный (год и более) прием антагонистов альдостерона особенно оправдан у больных с тяжелой ХСН, как правило, нуждающихся в больших дозах активных петлевых диуретиков, имеющих наклонность к гипотонии, в значительной мере ограничивающей назначение оптимальных доз ингибиторов АПФ. В этом случае данная группа НГМ служит дополнительным гарантом предотвращения развития процессов ремоделирования сердца, желудочковых аритмий и явлений декомпенсации недостаточности кровообращения.
Таким образом, в настоящее время накопилось достаточно свидетельств необходимости пересмотра существовавших ранее представлений об антагонистах альдостерона как исключительно калийсберегающих мочегонных средствах. Нормализация электролитов крови, таких как калий и магний, у пациентов с тяжелой ХСН сама по себе представляется исключительно важной для уменьшения вероятности развития тяжелых желудочковых нарушений ритма сердца. Учитывая также возможность данной группы НГМ положительно влиять на процессы ремоделирования
сердца и сосудов, эффективность и относительную безопасность длительного применения в небольших дозах, можно предположить, что они также войдут в число НГМ, способных улучшать выживаемость при ХСН (исследование RALES 004, 1400 пациентов, планируется завершить в 1999 г.).

Блокаторы рецепторов A-II при ХСН

Самый пристальный интерес в последние годы вызывает появление в клинической практике новой группы НГМ - непептидных блокаторов рецепторов A-II. Лозартан является производным имидазола и первым представителем данной группы НГМ - специфических, конкурирующих антагонистов АТ1 рецепторов А-II, лишенных частичного агонистического и брадикининового действия. В настоящее время создан целый ряд представителей этой группы НГМ (см. таблицу), однако лозартан значительно опережает другие блокаторы рецепторов A-II, особенно при лечении ХСН.
Известно несколько подтипов рецепторов A-II, основными из которых принято считать АТ
1 и АТ2. Модулирование их активности и определяет основные эффекты данной группы НГМ. Основной механизм действия заключается в конкурентной блокаде АТ1 рецепторов с последующей стимуляцией АТ2 рецепторов повышенным содержанием А-II, в соответствии с известным механизмом "отрицательной обратной связи". Функционирование АТ1 рецепторов осуществляется через связь с трансмембранным G-протеином, и они отвечают за все вышеописанные эффекты A-II (обеспечение положительного инотропного ответа, вазоконстрикция, секреция альдостерона, развитие гипертрофии и т.д.). Функции АТ2 рецепторов чрезвычайно важны, но остаются не до конца изученными и в настоящее время. Не исключено, что они опосредуют действие различных факторов роста и вовлечены в процессы синтеза коллагена фибробластами в человеческом сердце, участвуют в пролиферации и дифференциации гладкомышечных клеток, программированной гибели клеток.
В настоящее время перечисленные эффекты во многом связывают с блокирующим влиянием стимуляции АТ
2 рецепторов известных негативных проявлений стимуляции АТ1 рецепторов. В связи с этим селективные блокаторы АТ1 рецепторов могут иметь "двойное" благоприятное действие - за счет блокады АТ1 и стимуляции АТ2 рецепторов избыточным содержанием А-II, что является одним из принципиальных отличий данной группы НГМ от ингибиторов АПФ.
Было проведено несколько сравнительных исследований по применению ингибиторов АПФ при ХСН. Два коротких исследования по сопоставлению влияния эналаприла и лозартана на толерантность к физической нагрузке выявили практически равную эффективность применения лозартана и ингибитора АПФ у больных ХСН. Существенных различий не было достигнуто ни по одному показателю в обеих группах сравнения.
Наибольший интерес представляют результаты недавно законченного исследования ELITE-I, имевшего главной целью определение длительной безопасности лечения лозартаном в сравнении с каптоприлом у пациентов с ХСН старше 65 лет.
Всего в ELITE-I было включено 722 пациента с симптоматической ХСН II-IV функциональных классов (ФК по NYHA), имевших ФВ ЛЖ < 40% и не принимавших ранее ингибиторов АПФ. Были сформированы
две группы наблюдения, находившиеся на терапии соответственно лозартаном (50 мг однократно) и каптоприлом (50 мг 3 раза в сутки). Длительность лечения составила 48 нед. Основной конечной точкой являлось нарушение функции почек. Результаты исследования выявили абсолютно равную безопасность лечения в обеих группах наблюдения, но лозартан, в сравнении с каптоприлом, оказывал более выраженный эффект на снижение смертности больных с ХСН (на 46%, р<0,03). Причем главную роль в улучшении выживаемости больных, принимавших лозартан, сыграло уменьшение количества внезапных смертей (n=5, 1,4% в сравнении с n=14, 3,8% леченных каптоприлом, риск снижения составил 64%, р<0,05), тогда как от прогрессирования ХСН умерло лишь по 1 больному в каждой группе.
Оба препарата были одинаково эффективны на протяжении всего периода наблюдения, и к концу исследования 82% больных, принимавших каптоприл, и 80% леченных лозартаном находились в I и II ФК (NYHA) сердечной недостаточности.
У лозартана был выявлен более гладкий профиль переносимости и меньшее число побочных проявлений в сравнении с каптоприлом, что явилось причиной меньшего количества случаев вывода больных из исследования (18,2% против 28,6%, р<0,001).
В связи с полученными результатами закономерно встает вопрос: какие же преимущества может иметь лозартан (а может быть и вся группа блокаторов рецепторов A-II) перед каптоприлом (ингибиторами АПФ), которые позволили ему оказаться более эффективным в отношении влияния на выживаемость больных с ХСН?
I. Избирательность действия. Лозартан селективно блокирует АТ1 рецепторы, ответственные за все известные негативные эффекты А-II при ХСН, стимулируя избыточным содержанием A-II незаблокированнные АТ2 рецепторы, способные опосредовать эффекты, противоположные по своему значению АТ1-активации. Тем самым достигается двойной благоприятный эффект, отсутствующий у ингибиторов АПФ.
II. Антагонисты рецепторов А-II блокируют АПФ-зависимый и АПФ-независимый пути образования A-II, что особенно важно на тканевом уровне, где 80-70% нейропептида формируется под влиянием химаз, катепсина-G, тонина и других ферментов.
III. Эффекты, обусловленные брадикинином. При ХСН они не могут быть расценены однозначно в связи с наличием как отрицательных, так и положительных моментов накопления кининов.
1. Положительные моменты для блокаторов рецепторов А-II, связанные с отсутствием у них брадикининовых эффектов:
* для блокаторов рецепторов А-II характерен более гладкий гемодинамический профиль;
* нет специфических побочных явлений, характерных для ингибиторов АПФ (кашель, ангионевротический отек и др.), которые связаны с замедлением деградации брадикинина;
* отсутствует брадикинин-стимулированное повышение пресинаптического высвобождения НА, что особенно важно на уровне тканевых нейрогормональных систем.
В эксперименте на изолированном сердце было показано, что ингибитор АПФ повышал высвобождение НА и длительность желудочковых нарушений ритма сердца (НРС). Применение антагониста b2- рецептора брадикинина НОЕ 140, как и антагониста рецепторов А-II, уменьшало высвобождение НА и количество желудочковых НРС в этой модели.
2. Положительные эффекты активации кининов при ХСН, присущие ингибиторам АПФ:
* периферическая вазодилатация;
* улучшение диастолической функции сердца;
* предотвращение процессов фиброза миокарда и ремоделирования сердца;
* предотвращение прогрессивной потери кардиомиоцитов за счет усиления синтеза фермента сNOS, способного в определенной мере блокировать апоптоз.
3. Согласно результатам последних исследований, не исключено, что положительный эффект блокаторов рецепторов A-II на ремоделирование сердца также связан c системой кининов - активацией b2-рецепторов брадикинина через стимуляцию АТ2 рецепторов.
Таким образом, в настоящее время по проблеме применения блокаторов рецепторов A-II при ХСН существует гораздо больше вопросов, нежели ответов. Вероятно, часть из этих вопросов будет решена после завершения стартовавшего полтора года назад исследования ELITE II, аналогичного по замыслу ELITE I, главной целью имеющего определение влияния лозартана на смертность у пациентов с ХСН старше 60 лет.
В связи с этим пока невозможно рекомендовать блокаторы рецепторов A-II как препараты первой линии в лечении больных с ХСН. Только исследования ближайших нескольких лет позволят дать ответ на волнующий всех в настоящее время вопрос - смогут ли блокаторы рецепторов A-II занять то место в лечении ХСН, на котором находятся в настоящее время ингибиторы АПФ? Способны ли они к дальнейшему улучшению прогноза при ХСН? Или же они будут иметь лишь ограниченную область применения? Например, ту, которую уже реально очертить сейчас, т.е при невозможности эффективного использования ингибиторов АПФ:
* при развитии побочных проявлений в связи с применением ингибиторов АПФ (кашель, кожные реакции, нейтропения, желудочно-кишечные расстройства и др.);
* при усугублении явлений почечной недостаточности в результате лечения ингибиторами АПФ. Как показали первые клинические и экспериментальные исследования с блокаторами рецепторов A
-II, они в меньшей степени, чем ингибиторы АПФ, негативно влияли на функцию почек и при клиренсе креатинина ? 30мл/мин не требовали коррекции доз.
* при гипотензии, которая является еще одним фактором, ограничивающим использование ингибиторов АПФ, особенно у больных с тяжелой ХСН. Одной из причин может быть вазодилатирующий эффект повышенных концентраций брадикинина. У блокаторов рецепторов A-II был определен более гладкий фармакологический профиль их гипотензивного действия при ХСН. В этих случаях антагонисты рецепторов А-II лучше использовать в качестве монотерапии, так как многообещающая комбинация антагонистов рецепторов А-II как препаратов "второй линии" "сверху" на ингибитор АПФ для усиления клинического и нейрогуморального эффекта пока не может быть рекомендована в связи с развитием в ряде исследований побочных проявлений, в большинстве своем связанных с ухудшением функции почек.

Ингибиторы ренина

Известно, что ренин участвует на первом этапе образования A-II и в отличие от АПФ имеет один субстрат для своего действия - ангиотензиноген. В связи с этим ингибиторы ренина обладают способностью селективно блокировать продукцию A-II, что определяет высокую специфичность и малое количество побочных проявлений при применении данной группы НГМ.
К группе ингибиторов ренина относятся низкомолекулярные непептидные ингибиторы эналкирен и ремикирен. В настоящее время они не могут найти широкого применения в связи с их малой активностью при приеме per os. Первые испытания при ХСН показали, что ингибиторы ренина повышают ударный выброс, снижают среднее АД и общее периферическое сопротивление, улучшают почечный кровоток без усугубления уровня клубочковой фильтрации. Более значимый эффект достигается у пациентов, находящихся на терапии диуретиками, которые, как известно, способны активировать РААС.
Сравнивая данную группу НГМ с ИАПФ и блокаторами рецепторов A-II, можно заметить, что в силу своего механизма действия ингибиторы ренина занимают между ними промежуточную позицию:
* ингибиторы ренина, как и блокаторы рецепторов A-II, имеют лучший профиль безопасности в сравнение с ИАПФ;
* как и ИАПФ, они не обладают селективностью действия на АТ1 и АТ2 рецепторы в отличие от блокаторов рецепторов А-II;
* в отличие от ИАПФ у ингибиторов ренина полностью отсутствует влияние на систему брадикинина;
* принципиальным моментом является экскреция ингибиторов ренина преимущественно печенью, что особенно важно при ХСН, осложненной явлениями почечной недостаточности.
Таким образом, ингибиторы ренина являются новой
перспективной группой НГМ, способной занять свое место в лечении больных с ХСН. Однако их более интенсивное развитие и применение при ХСН возможно лишь при условии создания активных таблетированных форм.
Ингибиторы нейтральной эндопептидазы
В разделе о патогенезе ХСН было подробно рассмотрено значение системы ПНФ при данной патологии. Известно, что одним из основных путей дезактивации ПНФ является его деградация ферментом нейтральная эндопептидаза 24.11 (НЭП), локализованной в почках, легких, эндотелии сосудов, головном мозге и т.д. Основным назначением данного фермента в почках является быстрое и эффективное разрушение натрийуретических пептидов до момента достижения биологически активных форм конечной части нефрона, являющейся главным местом реализации диуретического действия ПНФ. Соответственно блокада данного фермента (Кандоксатрил, SQ28603, SCH 34826) сопровождается увеличением концентрации ПНФ в плазме периферической крови и на тканевом уровне вследствие замедления процессов их разрушения, что ведет к реализации благоприятных эффектов активации натрийуретических пептидов (увеличение диуреза, вазодилатация, снижение нагрузочных условий на сердце и др.).
Особенно значимой блокада НЭП может быть при тяжелой ХСН, когда активность фермента часто бывает значительно повышенной, что не позволяет даже активизированной системе ПНФ в должной мере проявлять свои эффекты. Важно также и то, что реализация эффектов блокады НЭП происходит вне зависимости от изменения системного и почечного кровотока, и натрийуретическое действие достигается даже тогда, когда внутривенная инфузия ПНФ не имела успеха.
Тем не менее длительные исследования дали противоречивые результаты. У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью во многих случаях блокада НЭП либо не имела должного ответа, либо теряла свою эффективность с течением времени, что, в основном, было связано с повышением активности РААС.
В этой связи оправданной выглядит комбинация ингибитора НЭП и АПФ не только из-за возможности нивелирования активности РААС, но и с точки зрения потенцирования эффектов друг друга. В настоящее время такой комбинированный ингибитор создан фирмой "Бристол-Майерс-Сквибб" (Омапатрилат), и первые его испытания при ХСН принесли обнадеживающие результаты. Он обладает уникальным механизмом действия, позволяющим блокировать активность РААС при одновременной активации системы ПНФ и брадикинина. Данный механизм действия предполагает широкое поле применения комбинированных ингибиторов НЭП/АПФ при ХСН, начиная с асимптоматической дисфункции ЛЖ (с целью максимально возможного увеличения продолжительности данной стадии ХСН) и кончая тяжелой рефрактерной сердечной недостаточностью.

Ингибиторы системы эндотелина

Эндотелин является мощным вазоконстрикторным пептидом, также влияющим на рост клеток и формирование фетального фенотипа. Он синтезируется в сосудистом ложе и миокарде различными типами клеток: эндотелиальными, кардиомиоцитами желудочков и фибробластами. Сердечно-сосудистые эффекты эндотелина опосредуются через эндотелин-В (вазодилатация) и эндотелин-А (вазоконстрикция) рецепторы, с преобладанием действия последних.
Концентрации эндотелина в плазме периферической крови повышены в условиях сердечной недостаточности и находятся в прямой зависимости от ФК, фракции выброса левого желудочка и толерантности к физической нагрузке больных с ХСН. Особенно тесные взаимосвязи существуют со степенью легочной гипертензии. Это объясняется тем, что основной синтез эндотелина при ХСН происходит именно в системе легочного кровообращения.
В настоящее время созданы как неселективные (босентан), так и селективные эндотелин-А блокаторы рецепторов эндотелина (BQ-123, ТВС11251, L753,037). Проведенные гемодинамические исследования с босентаном не позволяют прогнозировать его широкое применение как вазодилататора. В настоящее время перспективы ингибиторов эндотелина в большей мере связывают с их кардиопротекторными возможностями, заключающимися в блокировании процессов эндотелин-опосредованного ремоделирования сердца и сосудов.
Таким образом, в настоящее время на различных этапах клинических испытаний при ХСН находится множество НГМ, способных нивелировать отрицательные явления активации НГ систем как на циркулирующем, так и на тканевом уровнях. Перспективы их развития позволяют надеяться на прорыв в лечении ХСН на рубеже будущего тысячелетия.

Литература:

1. Packer M. Do angiotensin-converting enzyme inhibitors prolong life in patients with heart failure treated in clinical practice? J Am Coll Cardiol 1996; 28:1323-7.
2. Weber KT, Villarreal D. Aldosterone and antialdosterone therapy in congestive heart failure. Am J Cardiol 1993;71:3A-11A.
3. Barr CS, Lang CC, Hanson J et al. Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failu
re secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1995;76:1259-65.
5. Staessen J, Lijnen P, Fagard P et al. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensin II suppression. J Endocrinol 1981;91:457-465.
6. В.Ю. Мареев, А.А. Скворцов, С.М. Челмакина и др. Способны ли ингибиторы АПФ эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? // Кардиология (в печати).
7. Muller J. Spironolac
tone in the management of congestive heart failure: a review. Clin Ther 1986;9:63-76.
8. Ikram H, Lewis GRJ, Webster MWI et al. Combined spironolactone and converting enzyme inhibitor therapy for refractory heart failure. Aust NZ J Med 1986;16:61-63.
9. van Vliet AA, Donker AJM, Nauta JJP, Verheugt FW. Spironolactone in congestive heart failure refractory to high dose loop diuretic and low-dose angiotensin-converting enzyme inhibitor. Am J Cardiol 1993;71:21A-28A.
10. Han Y-L, Tong M, Jing Q-M et al. Combined therapy of captopril and spironolactone for refractory congestive heart failure. Clin Med J 1994;107:688-92.
11. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L., for the CONSENSUS Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. Circulation 1990;82:1730-36.
12. The RALES Investigators. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure (The randomized Aldactone Evaluation Study [RALES])*. Am J Cardiol 1996;78:902-7.
13. Elsner D, Muntze A, Kromer EP, Riegger GAJ. Effectiveness of endopeptidase inhibition (candoxatril) in congestive heart failure. Am J Cardiol 1992; 70:494-98.
14.Cavero PG, Margulies KB, Winaver J et al. Cardiorenal actions of neutral endopeptidase inhibition in experimental congestive heart failure. Circulation 1990;82:196-201.
15. Seymour AA, Abboa-Offei BI, Smith PL et al. Potentiation of natriuretic peptides by neutral endopeptidase inhibitors. Clin Exp Pharmacol Physiol 1995; 22:63-9.
16. Pitt B, Segal R, Martinez FA et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Eldery Study, ELITE). The Lancet 1997;349:747-52.
17. Crozier I, Ikram H, Awan N, et al. Losartan in heart failure. Hemodynamic effects and tolerability. Circulation 1995;91:691-7.
18. Dickstein K, Chang P, Willenheimer et al. Comparison of effects of losartan and enalapril on clinical status and exersise performance in patients with moderate or severe chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995;26:438-45.
19. Smith RD. Angiotensin converting enzyme inhibition/angiotensin II receptor blockade - different compounds/different mechanisms? In: IBC. Heart Failure: Exploiting new understanding for novel therapeutic development. 1996.
20. Gottlieb SS, Dickstein K, Fleck E, et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of the angiotensi
n II antagonist losartan in patients with congestive heart failure. Circulation 1993; 88(part1):1602-9.
21. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (механизм действия, первые клинические результаты) // Кардиология
, N38:36-50.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak