Применение нитратов у больных стабильной стенокардией

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 07.10.2006 стр. 1406
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Лупанов В.П. Применение нитратов у больных стабильной стенокардией // РМЖ. 2006. №20. С. 1406

Нитраты применяются для купирования и предотвращения приступов стенокардии уже более 125 лет, однако интерес к их использованию у больных ИБС не снижается. Органические нитраты занимают основное место среди препаратов, применяющихся у больных ИБС. Большой интерес к нитратам подтверждается большим числом публикаций научных обзоров, статей, посвященных их применению у больных ИБС [1–5].

В России нитраты занимают первое место по частоте назначения среди всех препаратов у больных стенокардией. По данным исследования ATP (Angina Treatment Pattern), проводившегося в различных регионах России в 2001 г., при амбулаторном лечении нитраты назначаются больным стабильной стенокардией в режиме монотерапии в 12% случаев, в сочетании с другими антиангинальными препаратами (в основном – с b–блокаторами) в 75% [6].
В последние годы численность этой группы препаратов увеличилась за счет появления новых соединений и лекарственных форм, уточнены показания и расширился спектр их применения, найдены способы преодоления толерантности к нитратам [7,8,9].
Механизм действия. Органические нитраты представляют собой пролекарства, которые могут оказывать терапевтические эффекты, в частности, вызывать вазодилатацию, только после предварительной биотрансформации в организме путем денитрозирования с последующим высвобождением оксида азота (NO). Оксид азота стимулирует гуанилатциклазу, катализирующую превращение гуанозинтрифосфата в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), который, в свою очередь, вызывает вазодилатацию.
Следовательно, нитраты оказывают эффект опосредованно, увеличивая содержание цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов. Нитраты расширяют в основном участки динамического стенозирования коронарных артерий, но влияют также и на нормальные коронарные сегменты. В результате вазодилатирующего действия нитраты снижают постнагрузку левого желудочка и давление его наполнения, улучшают коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии.
Органические нитраты оказывают мощное дилатирующее влияние на коронарные сосуды только при нарушенной функции их эндотелия, в частности, у больных с коронарным атеросклерозом, когда нарушен вазомоторный тонус. Показано большое сходство между действием нитратов и эндотелиальным (или эндотелий–зависимым) фактором релаксации (EDRF). Это позволяет считать, что EDRF представляет собой эндогенный NO. C этих позиций эффект нитратов можно назвать «заместительным», т.е подобным EDRF, а сами органические нитраты – «экзогенными EDRF» [10]. У больных со стабильной стенокардией напряжения вследствие развития начальных и последующих стадий атеросклероза в коронарных артериях отмечаются нарушения дилатации – как зависимой, так и независимой от эндотелия, и одновременно отмечается склонность к констрикции коронарных артерий [11,12].
При стабильной стенокардии потенциально полезными считаются следующие фармакологические эффекты органических нитратов: 1) расширение системных вен, артерий и артериол; 2) благоприятное влияние на коронарное кровообращение; 3) частичная компенсация нарушенной функции эндотелия в процессе метаболизма оксида азота за счет возмещения недостатка эндотелиального фактора релаксации.
Показания к назначению нитратов: купирование приступов стенокардии, длительное лечение ИБС, профилактика приступов стенокардии, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда, терапия тяжелой хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ и/или диуретиками).
Отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии делает применение нитратов бесполезным. Бесполезно назначать нитраты больным с подозрением на ИБС или только с факторами риска ИБС, тем более – «на всякий случай». Иногда даже адекватно подобранная в стационаре терапия назначается в амбулаторных условиях столь коротким курсом (3–4 недели), что больной фактически остается без медикаментозного лечения, что может привести к серьезным осложнениям. Нередко встречается иная крайность – гипердиагностика ИБС и применение антиангинальных препаратов (чаше всего нитратов) по принципу «на всякий случай». Очевидно, что перестраховочная «нитратная» тактика ведения больных ИБС, ничего, кроме вреда, принести не может [13].
Противопоказания. Следует с осторожностью назначать нитраты людям с пониженным АД, при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг; при выраженном пролабировании митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (из–за возможности усиления митральной регургитации и увеличения обструкции выносящего тракта левого желудочка, возможно развитие преобморочных и обморочных состояний). Совместное применение нитратов с силденафилом может привести к значительному снижению АД, возникновению ишемии миокарда (из–за снижения кровотока в стенозированных коронарных артериях).
Назначение нитратов больным стабильной стенокардией напряжения зависит от ее тяжести, для оценки которой широко используется понятие функционального класса больного [5]. При стабильной стенокардии, согласно современным международным и отечественным рекомендациям [14,15], использование нитратов считается обоснованным в виде начальной терапии для уменьшения выраженности стенокардии при наличии противопоказаний к использованию b–блокаторов; далее – в комбинации с b–блокаторами, если использование последних в виде монотерапии было недостаточно эффективным; и, наконец, в комбинации с антагонистами кальция, если применение b–блокаторов неприемлемо из–за развития побочных эффектов (табл. 1).
В настоящее время из органических нитратов в клинике используются тринитрат глицерина (нитроглицерин), изосорбида динитрат и изосорбида–5–мононитрат, являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата.
Нитроглицерин. Препарат оказывает специфическое спазмолитическое действие на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, он является преимущественно венозным дилататором: вызывает снижение венозного возврата крови к сердцу, снижая таким образом преднагрузку. Одновременно нитроглицерин – слабый системный дилататор, действующий преимущественно на крупные артерии, тем самым он снижает постнагрузку на сердце. Нитроглицерин эффективен в профилактике и обратном развитии коронарного спазма.
Препарат настолько важен у больных ИБС, что в рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению стабильной стенокардии, опубликованных в 2006 г. [16], он относится к I классу рекомендаций. В последние время классы и уровни доказанности широко используются в Американских и Европейских национальных рекомендациях для определения приоритетности тех или иных методов диагностики и лечения (см. примечания к таблице 1).
Лекарственные пероральные формы с большой дозировкой нитроглицерина (таблетки сустак–форте 6,4 мг, нитронг форте 6,5 мг, нитрокор 6,5 и 8,0 мг и др.) из–за плохой биодоступности приходится назначать 2–4 раза в сутки. Однако при частом приеме больших доз этих препаратов быстрее наступает толерантность к нитроглицерину. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о невысокой эффективности препаратов нитроглицерина пролонгированного действия, что обусловлено низкими и нестабильными концентрациями действующего вещества в плазме крови, зачастую не превышающими субтерапевтического уровня и недостаточными для достижения выраженного эффекта.
В настоящее время нитроглицерин используется преимущественно как средство для купирования приступов стенокардии, а для профилактической терапии применяются изосорбида динитрат и изосорбида–5–мононитрат.
Препараты изосорбида–динитрата (ИСДН). У больных ИБС улучшение систолической функции миокарда при приеме ИСДН обусловлено его антиишемическим эффектом благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда. Нежелательным свойством ИСДН является низкая и непостоянная биодоступность, т.е. полнота попадания лекарственного средства в системный кровоток (при приеме внутрь это 20–25%).
Аэрозоль изосорбида динитрата для ингаляции с успехом применяется для купирования приступов стенокардии. Препараты выпускаются в стеклянных флаконах (200–300 доз), в одной дозе содержится по 1,25 мг ИСДН.
Дозы ИСДН в таблетках или капсулах варьируют от 20 до 120 мг. Препараты короткого действия (нитросорбид 10 мг, изодинит 10 мг, изо–мак 20 мг, кардикет 20 мг и др.) должны применяться каждые 4–6 часов.
В настоящее время чаще применяют препараты ИСДН пролонгированного действия: кардикет ретард в таблетках по 40, 60, и 120 мг; изо–мак ретард в капсулах по 20, 40, 60 и 120 мг, изосорб ретард в капсулах 40, 60 и 120 мг и др.
У больных, получающих изосорбида динитрат, добавление ингибитора АПФ (каптоприл, периндоприл) может привести к аддитивным положительным антиангинальному и антиишемическому эффектам.
Препараты изосорбида–5–мононитрата (ИС–5–МН). Антиангинальный эффект обычных таблеток ИС–5–МН наступает через 15–45 мин. после приема внутрь, максимальный – через 45–60 мин. Продолжительность антиишемического эффекта при приеме 20–40 мг ИС–5–МН составляет от 2 до 8 ч. При приеме ИС–5–МН 2 раза в сутки (утром после пробуждения и затем через 7 ч), толерантность к препарату и синдром отмены обычно не развиваются. Препараты ИС–5–МН можно принимать дополнительно перед физической нагрузкой.
К препаратам ИС–5–МН пролонгированного действия относятся: Оликард ретард 40 и 60 мг, Моно Мак Депо 50 и 100 мг, Моночинкве 50 мг, Эфокс Лонг 50 мг и др. При приеме внутрь таблетки или капсулы ИС–5–МН полностью адсорбируются и не метаболизируются при первом прохождении через печень. Это обеспечивает малую выраженность индивидуальных колебаний концентрации ИС–5–МН в плазме. Длительность действия ретардных форм ИС–5–МН достигает 12–18 часов [17,18,19].
При применении Оликарда ретард и других ИС–5–МН снижается давление наполнения сердца, улучшается перфузия предрасположенных к ишемии субэндокардиальных зон, сократительная способность миокарда и увеличивается сердечный выброс. Оликард снижает системное сосудистое сопротивление и сопротивление легочных артерий. Препарат вызывает также расслабление гладких мышц бронхов, мочевых путей, желчного пузыря и желчных протоков, пищевода, тонкого и толстого кишечника, включая сфинктеры. На молекулярном уровне релаксационный эффект нитратов осуществляется, по всей видимости, посредством образования оксида азота (NO) и цГМФ.
Пролонгированные препараты ИС–5–МН назначают по 1 таблетке (капсуле) один раз в сутки утром, что не только удобно для больного, но и обеспечивает в ночное время период, свободный от действия нитрата (это может способствовать предупреждению развития толерантности к препарату) [20,21].
Оликард ретард и другие препараты ИС–5–МН с дозированным высвобождением активного вещества позволяют длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в крови, исключить нежелательные колебания концентрации активного вещества в течение суток, обеспечить плавное снижение концентрации к моменту окончания действия препарата и тем самым предупредить развитие толерантности. Поскольку у пациентов со стенокардией II и III функциональных классов (ФК) ангинозные приступы наблюдаются лишь в дневное время, им обычно достаточно принимать препарат ИС–5–МН пролонгированного действия 1 раз в сутки утром, что обеспечивает хороший эффект в период физической активности и создает период с низким содержанием препарата в организме в ночное время [22]. Такой способ, с одной стороны, уменьшает вероятность развития привыкания к препарату, с другой – сводит к минимуму риск проявления синдрома отмены. Что касается пациентов со стенокардией напряжения I ФК, у которых приступы возникают достаточно редко, им вообще не следует назначать ИС–5–МН (как и другие нитраты пролонгированного действия). У таких больных целесообразно использовать нитраты короткого действия, назначая их лишь перед периодами повышенной физической активности.
При сопоставлении клинической эффективности ИСДН и ИС–5–МН продемонстрирована сопоставимая эффективность обеих групп препаратов (при условии, что их назначают, создавая период, свободный от действия нитрата) как в плане уменьшения явлений преходящей ишемии при нагрузочных тестах (уменьшение депрессии сегмента ST), увеличения толерантности к физической нагрузке, так и для профилактики ангинозных приступов в повседневной жизни [23].
Молсидомин. Нитратоподобным действием, следовательно, и антиангинальным эффектом, обладает молсидомин. Препарат отличается по химической структуре от нитратов, однако близок к ним. Вазодилатирующий эффект связан с образованием NO; препарат также уменьшает напряжение стенки миокарда, улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде и обладает антиагрегационными свойствами. Действие молсидомина проявляется через 15–20 мин., продолжительность действия от 1 до 6 часов (в среднем 4 ч). Для профилактики приступов стенокардии – таблетки по 2–4 мг принимают 2–3 раза в сутки после еды либо применяется форма пролонгированного действия – таблетка 8 мг (ретард) 1 раз в сутки. В более тяжелых случаях можно применять таблетку по 4 мг (форте) 3 раза в сутки или по 8 мг (ретард) 2 раза в сутки (табл. 2). Для купирования приступов стенокардии при плохой переносимости нитроглицерина можно принять сублингвально 1–2 мг молсидомина ( 1/2–1 таблетку по 2 мг) [10].
Для усиления антиишемического действия оправдано использование комбинации длительно действующих нитратов и b–блокаторов, т.к. нежелательное повышение симпатического тонуса и рефлекторная тахикардия на фоне применения нитратов уменьшаются при комбинации их с b–блокаторами. С другой стороны, возможное увеличение объемов левого желудочка (ЛЖ), конечно–диастолического давления ЛЖ и напряжения его стенки можно предотвратить при комбинации b–блокаторов с нитратами.
Побочные эффекты нитратов. Факторами риска развития побочных эффектов нитратов являются: использование слишком большой разовой дозы или слишком частый прием последовательных доз, артериальная гипотония, повышенное внутричерепное давление, прием других венозных вазодилататоров, диуретиков или алкоголя, высокая температура окружающей среды [2].
При передозировке, вызванной избыточной вазодилатацией, депонированием венозной крови, снижением сердечного выброса и артериальной гипертонией отмечаются признаки повышения внутричерепного давления (пульсирующая головная боль, спутанность сознания, умеренное нервное возбуждение), головокружение, сердцебиение, нарушения зрения. Иногда возникает тошнота, рвота, обмороки (в ортостазе), нехватка воздуха, одышка, обильное потоотделение, гиперемия кожи.
Толерантность к нитратам. Под толерантностью (или привыканием) понимают уменьшение продолжительности и выраженности эффекта при регулярном применении препарата или потребность в применении большой дозы для достижения того же эффекта [10]. Наибольшее клиническое значение имеет проблема развития толерантности к антиангинальному и антиишемическому эффектам нитратов. Развитие толерантности к нитратам не может быть объяснено каким–либо одним механизмом, а состоит из комплекса взаимосвязанных процессов. Привыкание к нитратам – явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней [7].
Предупреждение развития толерантности к нитратам связано [10]: 1) с дозированием препаратов (увеличение дозы, отмена нитратов, прерывистый их прием в течение суток (т.н. «эксцентрическая» схема приема с целью обеспечения свободного периода от поступления нитратов в кровь не менее чем на 10–12 ч.); чередованием в течение суток приема нитратов (например, изосорбида динитрата в обычных таблетках и антагониста кальция (нифедипина короткого действия); 2) применением препаратов–«корректоров» (донаторы SH–групп, ингибиторы фермента, конвертирующего ангиотензин, блокаторы рецепторов ангиотензина II, гидралазин, диуретики, антиоксиданты, аскорбиновая кислота, витамин Е и др.).
Синдром отмены. После внезапной отмены ранее эффективной терапии нитратами может наступить обострение ИБС в виде учащения приступов стенокардии, возникновения эпизодов безболевой ишемии миокарда при снижении физической нагрузки и в покое, возникновения инфаркта миокарда и даже внезапной смерти. Кроме того, может повыситься АД (рефлекторная вазоконстрикция). Медиаторами в этом механизме констриктивных реакций, вероятно, являются такие нейрогуморальные факторы, как ренин, ангиотензин, катехоламины. Последствия синдрома отмены могут быть наиболее тяжелыми у больных стенокардией с низкой толерантностью к физической нагрузке, с частыми приступами стенокардии напряжения и покоя, при нестабильной стенокардии.
Влияние нитратов на качество жизни. Качество жизни – интегральный показатель, включающий физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие пациента и отражающий его физические, социальные, познавательные и сексуальные способности. Ближайшей задачей при оценке качества жизни является устранение болевого синдрома, изменение двигательной активности, психоэмоционального статуса и др.; долгосрочной задачей – влияние на выживаемость больных и частоту госпитализаций. Качество жизни многих больных стабильной стенокардией низкое в связи со значительными ограничениями в повседневной жизни из–за возникающих приступов стенокардии. Основным методом оценки показателей качества жизни, отражающих выполнение ближайших задач, является анкетирование, базирующееся на ощущениях больного (опросники самооценки своего здоровья, функциональных возможностей, степени общего благополучия, выраженные в баллах либо в специальных шкалах и индексах).
Установлено, что у больных стенокардией по сравнению со здоровыми качество жизни снижено за счет нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической подвижности, психических расстройств. В исследованиях, посвященных сравнению ИС–5–МН с ИСДН, было показано, что ИС–5–МН лучше влияет на такие показатели качества жизни, как подвижность, психические расстройства и удовлетворение жизнью [24].
Влияние нитратов на прогноз больных ИБС точно не установлено. Выживаемость больных может быть оценена только в широкомасштабных проспективных исследованиях. Длительных многоцентровых исследований нитратов по вторичной профилактике ИБС у больных с хронической стенокардией (с целью предупреждения приступов и безболевых эпизодов ишемии миокарда, инфарктов миокарда и коронарной смерти) не проводилось [25]. Возможно, это связано с трудностями их длительного непрерывного приема из–за развития толерантности и синдрома отмены.
У больных стенокардией после перенесенного инфаркта миокарда нитраты чаще всего применяют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности. Кроме того, у этих больных ИБС чаще всего назначают комплексное лечение, включающее, помимо пролонгированных нитратов, антитромботическую терапию, b1–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ (периндоприл, квинаприл), гиполипидемическую терапию (статины). При такой терапии, направленной на снижение риска смерти больных ИБС и атеросклерозом, «вычленить» роль нитратов в прогнозе довольно трудно.
Заключение. Терапия антиангинальными препаратами является основой лечения больных хронической ИБС. Нитраты являются высокоэффективными антиангинальными средствами, улучшающими состояние больных. Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать нитраты для профилактики и купирования приступов стенокардии. При приеме нитратов значительно увеличивается переносимость больными физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, улучшается качество жизни. Разнообразие лекарственных форм нитратов позволяет для каждого конкретного больного с различной формой и тяжестью ИБС подобрать индивидуальную схему лечения. Знание основных механизмов действия нитратов, их фармакокинетических параметров, основных побочных эффектов, возможности развития толерантности и синдрома отмены позволяет правильно выбрать наиболее эффективную форму препарата у больных со стенокардией различной тяжести. В настоящее время при лечении стабильной стенокардии в основном используют пролонгированные формы ИС–5–МН, которые удобны для пациента, так как их можно применять 1 раз в сутки, сохраняя устойчивый клинический эффект.

Литература
1. Лупанов В.П. Применение нитратов при стабильной стенокардии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004; № 1: 92–102.
2. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Нитраты в лечении больных стабильной стенокардией. Сердце 2005, том 4, № 1: 36–41.
3. Карпов Ю.А. Стабильная стенокардия: роль нитратов в оптимизации лечения. Атмосфера 2005; № 1: 32–34.
4. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология 2005; № 8: 92–96.
5. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания. Кардиология 2006; № 1: 74–83.
6. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP–Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003; № 5: 9–15.
7. Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца. Сердце 2003; № 2: 88–90.
8. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А., Егорова Н.А. Применение нитратов в медицине. Фарматека 2002; № 5: 56–62.
9. Abrams J. How to use nitrates. Cardiovasc Drugs Ther 2002; 16: 6: 511–514.
10. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. –М; ООО «Медицинское информационное агентство», 2005.?1526 с.
11. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца. –М, Реафарм, 2005, – 416 с.
12. Казачкина С.С., Балахонова Т.В., Лупанов В.П. и др.. Влияние изосорбид–5–мононитрата на клиническое состояние, показатели ВЭМ–пробы, эндотелий–зависимую вазодилатацию у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения. Тер. архив 2005; № 10: 71–75.
13. Лупанов В.П., Агеев Ф.Т. Стратегия ведения и лечения больных стабильной стенокардией в стационаре и амбулаторных условиях. Сердце 2004, том 3, № 2: 56–66.14. AСС/АНА 2002 Guidelines Update for the management of patients with chronic stable angina – summary article. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines [Committee on management of patients with chronic stable angina] Circulation 2003; 107: 149–158.
15. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Комитет экспертов ВНОК. Москва, 2004, – 28 с.
16. Guidelines on the management of stable angina pectoris – executive summary. The Task Force on the Management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology (Fox K. et al.) Eur Heart J 2006; 27: 1341–1381.
17. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Нуралиев Э.Ю. и др. Оценка клинической эффективности изосорбид–5–мононитрата с помощью парных велоэргометрических проб у больных со стабильной стенокардией напряжения. Кардиология 2005; № 9: 11–15.
18. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Применение нитратов для профилактики приступов у больных стабильной стенокардией напряжения – каким препаратам следует отдать предпочтение? Российский кардиологический журнал 2005; № 1 (51): 70–72.
19. Гиляревский С.З. Применение нитратов при сердечно–сосудистых заболеваниях: границы доказанного и реальная практика. Сердце 2004, том 3., № 3: 150–155.
20. Parker J.D. Potential problems with intermitted nitrate therapy. Can J Cardiol 1996; suppl. C: 22C– 24C.
21. Thadani U. Secondary preventive potential of nitrates in ischaemic heart disease. Eur. Heart J. 1996; 17: suppl. F: 30–36
22. Лупанов В.П., Казачкина С.С., Наумов В.Г. Различные формы мононитратов при лечении больных стенокардией напряжения. Тер. архив 2003; № 1: 40–45.
23. O?Rourke R.A. Optimal medical management of patients with chronic ischemic heart disease. Curr Probl in Cardiol 2001; vol. 26, N 3: 193–238.
24. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN). Кардиология 2003; № 9: 4–7.
25. Teo K.R., Catellier D.J. Long–term nitrate use in chronic coronary artery disease: need for a randomized controlled trial. Am Heart J 1999; 138: 400–402.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak