При выборе антигипертензивного препарата необходимо в первую очередь оценить его эффективность, вероятность развития побочных влияний и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации. В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ специально подчеркивается, что стоимость препарата не должна быть основным решающим фактором.
Основываясь на результатах многоцентровых рандомизированных исследований, можно полагать, что ни один из основных классов антигипертензивных препаратов не имеет существенного преимущества в плане снижения артериального давления (АД). Вместе с тем, в каждой конкретной клинической ситуации необходимо учитывать особенности действия различных антигипертензивных препаратов, обнаруженные при проведении рандомизированных исследований.
БРА хорошо зарекомендовали себя для замедления темпов прогрессирования поражений органов–мишеней и возможности регресса их патологических изменений. Они доказали свою эффективность в плане уменьшения выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка, включая ее фиброзный компонент, а также значимого уменьшения выраженности микроальбуминурии, протеинурии и предотвращения снижения функции почек.
За последние годы показания к применению БРА существенно расширились. К ранее имевшимся (нефропатия при сахарном диабете 2 типа, диабетическая микроальбуминурия, протеинурия, гипертрофия миокарда левого желудочка, кашель при приеме ингибиторов АПФ) добавились такие позиции, как хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, метаболический синдром и сахарный диабет.
В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания нескольких БРА — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, золарсартан, тазосартан, олмесартан (олмесартан, золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России). Разные сартаны отличаются по набору показаний к их применению (рис. 1), что обусловлено степенью изученности клинической эффективности препаратов в соответствующих крупных исследованиях.
Валсартан является одним из самых изученных БРА. Проведено более 150 клинических исследований с изучением более 45 точек оценки эффективности. Общее число пациентов, включенных в клинические исследования, достигает 100 тыс., из них более 40 тыс. включены в исследования с изучением заболеваемости и смертности. Влияние валсартана на выживаемость пациентов и выживаемость без сердечно–сосудистых осложнений изучалось в ряде крупных рандомизированных многоцентровых исследований: VALUE, Val–HeFT, VALIANT, JIKEI Heart.
Антигипертензивный эффект валсартана и других антагонистов ангиотензина II обусловлен снижением общего периферического сосудистого сопротивления вследствие устранения прессорного (сосудосуживающего) влияния ангиотензина II, уменьшением реабсорбции натрия в почечных канальцах, уменьшением активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы и медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Антигипертензивный эффект при длительном применении стабилен, так как он обусловлен также регрессией патологического ремоделирования сосудистой стенки. Эффективность оригинального валсартана при АГ, его хорошая переносимость и безопасность при длительном применении полностью подтверждены в большом количестве клинических исследований.
Все вышеперечисленные эффекты ангиотензина II так или иначе вовлечены в регуляцию АД в норме, а также в поддержание его на патологически высоком уровне при АГ. Избирательная блокада рецепторов AT1 позволяет снизить патологически возросший тонус сосудистой стенки, способствует регрессии гипертрофии миокарда и улучшает диастолическую функцию сердца, снижая ригидность стенки миокарда у больных АГ.
Существует строгая зависимость между уровнем АД и вероятностью развития инсульта или коронарных событий. Хотя активность РААС можно более или менее успешно контролировать с помощью ингибиторов АПФ, блокада действия ангиотензина II на уровне рецепторов, как предполагают, может иметь ряд преимуществ по сравнению с ингибиторами АПФ — это блокада эффекта ангиотензина II независимо от его происхождения, отсутствие «ускользания эффекта», а также отсутствие влияния на деградацию брадикинина и простагландинов.
При АГ валсартан назначают однократно в дозе 80–320 мг в сутки; гипотензивный эффект является дозозависимым. Препарат быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта, пик концентрации в плазме достигается приблизительно через 2–4 ч после приема препарата внутрь. Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 часов у большинства больных после разового приема препарата. Максимальное снижение АД развивается через 4–6 часов. После приема препарата длительность гипотензивного эффекта сохраняется более 24 часов. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2–4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Стабильность эффекта обусловлена прочностью связи валсартана с рецепторами AT1, а также длительным периодом полувыведения (около 9 ч). При этом поддерживается нормальный суточный ритм АД. В рандомизированных исследованиях было показано, что гипотензивный эффект валсартана сохраняется и при длительном применении – в течение 1 года, 2 и более лет.
В 2008 году в России был зарегистрирован один из первых генерических препаратов валсартана – «Вальсакор» производства «KRKA» (Словения). Прежде всего было доказано, что Вальсакор биоэквивалентен оригинальному валсартану (рис. 2).
Однако любой генерик должен иметь исследования, в которых изучали клинические эффекты именно этого препарата, а не просто концентрацию в крови у здоровых добровольцев. Для гипотензивных препаратов это, как минимум, влияние на уровень АД. К сожалению, этим могут похвастаться лишь единичные генерические лекарственные средства.
Поэтому особого внимания заслуживают результаты недавно закончившегося многоцентрового исследования, проведенного нашими словенскими коллегами. Целью этого исследования была оценка эффективности и безопасности валсартана (Вальсакора) у пациентов с мягкой и умеренной АГ. Общее число пациентов составило 1119 человек (53% мужчин, 44% женщин, средний возраст 63,5±11,7 лет). Из них 174 пациента (15,5%) ранее не получали антигипертензивной терапии, а 944 больных (84,4%) уже получали антигипертензивные медикаменты. Пациенты, получавшие терапию до момента включения в исследование, чаще всего получали эналаприл (20,4%), рамиприл (13,5%), валсартан (11,3%), индапамид (7,9%) и периндоприл (7,5%). Так как 24–часовой эффект валсартана был доказан, пациенты получали 40, 80, 160 или 320 мг валсартана (Вальсакор®, КРКА) один раз в сутки и проходили обследование 3 раза на протяжении 3 месяцев. На первом визите и двух визитах в динамике измеряли АД, собирали информацию о переносимости и в конце периода наблюдения оценивали эффективность терапии.
Исходно, перед назначением Вальсакора, АД составило в среднем 155,4 мм рт.ст. для систолического АД (САД) и 90,9 мм рт.ст. для диастолического АД (ДАД) (рис. 3). Уже через месяц САД достигло 142,6 мм рт.ст. и ДАД также снизилось до 84,9 мм рт.ст. На третьем визите отмечено дальнейшее снижение АД, и среднее САД составило 136,4 мм рт. ст., а ДАД 81, 6 мм рт.ст. В целом среднее снижение САД составило – 19 мм рт. ст. (12,2%), ДАД – 9,3 мм рт.ст. (–10,2%). Все указанные изменения были статистически достоверны.
За весь период наблюдения отмечено 52 нежелательные реакции у 42 пациентов (3,8%) из общего числа 1119 пациентов. Наиболее часто наблюдались следующие побочные явления: головная боль (15 пациентов, 1,3%), головокружение (8 пациентов, 0,7%) и усталость (4 пациента, 0,4%). Кашель был зарегистрирован у 3 пациентов (0,3%). Прекратили терапию из–за побочных реакций 13 пациентов (1,2%).
К концу исследования 64% пациентов достигли АД менее 140/90 мм рт.ст. и не имели нежелательных реакций (клиническая оценка лечения «отлично») (рис. 4); 20% пациентов достигли уровня АД менее 140/90 мм рт.ст. и имели невыраженные нежелательные реакции (клиническая оценка лечения «очень хорошо»); у 8% пациентов САД снизилось, по меньшей мере, на 10 мм рт.ст., и ДАД, по меньшей мере, на 5 мм рт. ст., без проявления нежелательных побочных реакций (клиническая оценка лечения «хорошо») (рис. 4). Остальные пациенты достигли целевых уровней АД и имели умеренные или серьезные побочные реакции (оценивалось как «удовлетворительно» или «неудовлетворительно»).
Полученные в результате этого исследования данные позволили авторам сделать вывод о том, что Вальсакор® является эффективным и безопасным антигипертензивным препаратом для лечения пациентов с мягкой и умеренной АГ.
Появление Вальсакора в России сделает лечение БРА доступнее для широкого круга пациентов, что будет способствовать повышению эффективности лечения АГ и снижению сердечно–сосудистой и цереброваскулярной заболеваемости и смертности.
Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2008 – №6 (приложение 2) – Стр. 3–32.
2. Исследование эффективности и безопасности валсартана (Вальсакора) в терапии пациентов с мягкой и умеренной гипертензией. Собственные данные КРКА, Новое место, 2009.
