Применение симвастатина для лечения и профилактики ишемической болезни сердца

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 14.04.2009 стр. 606
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Морозов С.Ю. Применение симвастатина для лечения и профилактики ишемической болезни сердца // РМЖ. 2009. №8. С. 606

Сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) и их осложнения в настоящее время являются основной причиной смертности населения как в России, так и в большинстве стран мира. Среди ССЗ лидирует ишемическая болезнь сердца (ИБС) (51%) и нарушение мозгового кровообращения (27%), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий [1]. По данным экспертов ВОЗ, около 34 млн. человек в мире страдают ИБС [2]. В основе развития и прогрессирования ИБС лежит единый патологический процесс – атеросклероз. Атеросклероз, несомненно, является диффузным, и лечение лишь локальных его проявлений (такое как оперативное лечение атеросклероза сосудов сердца) не предотвращает прогрессирование болезни. При лечении больных ИБС основной проблемой становятся меры вторичной профилактики и максимальное снижение количества сердечно–сосу­дистых осложнений. Медикаментозный компонент вторичной профилактики включает в себя применение ацетилсалициловой кислоты, β–блокаторов, ингибиторов АПФ и гиполипидемических препаратов – статинов [3]. Применение статинов с целью коррекции гиперлипидемии является наиболее важным звеном профилактики развития осложнений ИБС, так как гиперлипидемия – это основной фактор развития и прогрессирования атеросклероза. Доказано, что снижение уровня общего холестерина в крови на 10% уменьшает смертность от ИБС на 38%. На современном этапе среди препаратов, используемых для лечения гиперлипидемий, наиболее широко используются статины.

Сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) и их осложнения в настоящее время являются основной причиной смертности населения как в России, так и в большинстве стран мира. Среди ССЗ лидирует ишемическая болезнь сердца (ИБС) (51%) и нарушение мозгового кровообращения (27%), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий [1]. По данным экспертов ВОЗ, около 34 млн. человек в мире страдают ИБС [2]. В основе развития и прогрессирования ИБС лежит единый патологический процесс – атеросклероз. Атеросклероз, несомненно, является диффузным, и лечение лишь локальных его проявлений (такое как оперативное лечение атеросклероза сосудов сердца) не предотвращает прогрессирование болезни. При лечении больных ИБС основной проблемой становятся меры вторичной профилактики и максимальное снижение количества сердечно–сосу­дистых осложнений. Медикаментозный компонент вторичной профилактики включает в себя применение ацетилсалициловой кислоты, β–блокаторов, ингибиторов АПФ и гиполипидемических препаратов – статинов [3]. Применение статинов с целью коррекции гиперлипидемии является наиболее важным звеном профилактики развития осложнений ИБС, так как гиперлипидемия – это основной фактор развития и прогрессирования атеросклероза. Доказано, что снижение уровня общего холестерина в крови на 10% уменьшает смертность от ИБС на 38%. На современном этапе среди препаратов, используемых для лечения гиперлипидемий, наиболее широко используются статины.
Статины, это ингибиторы 3–гидрокси–3–метил­глюта­рил коэнзим А редуктазы (ГМГ–КоА–ре¬дукта-за), в клинической практике применяются более 15 лет. За последнее десятилетие были получены убедительные доказательства эффективности статинов для снижения смертности и риска развития сердечно–сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом [4]. Среди наиболее изученных и хорошо зарекомендовавших себя препаратов данного класса выделяется симвастатин. Статины были открыты в середине 70–х годов прошлого века, когда появился новый класс антибиотиков – монокалинов, отличающийся способностью подавлять синтез холестерина в печени. И лишь впоследствии они получили название статинов. Первыми представителями этого класса, получившими широкое клиническое распространение, стали производные грибков, «естественные» статины – ловастатин, симвастатин, правастатин. Несколько позднее были синтезированы синтетические статины – флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин. В широкую клиническую практику эти препараты начали активно внедрять в 80–х годах прошлого века после всестороннего исследования их эффектов.
Статины блокируют фермент ГМГ–КоА–редуктазу, данный фермент катализирует этап, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина [5]. Основным мес­том действия статинов является печень. Тормо­же­ние синтеза и уменьшение внутриклеточных запасов холестерина в печени и дистальных отделах тонкой кишки ведет к восстановлению и/или повышению функции клеточных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП), которые удаляют ЛПНП и его предшественники из циркулирующей крови, к увеличению их катаболизма, повышению печеночного клиренса и снижению в плазме крови уровней общего холестерина и его фракций (ЛПНП, ЛПОНП). Считают также, что препарат снижает печеночный синтез и секрецию аполипопротеина В и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов.
Помимо гиполипидемических свойств, статины об­ла­дают рядом плейотропных эффектов, независимых от уровня снижение холестерина [6–9]:
1. Противовоспалительное действие за счет подавления синтеза многих провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли– α (ФНО– α), интерлейкина 1 (ИЛ–1), ИЛ–6 и ИЛ–8 [10] и снижение содержания в плазме крови С–реактивного белка.
2. Улучшение функции эндотелия в связи с улучшением местного сосудистого гомеостаза на уровне выработки оксида азота (NO–за¬висимая вазодилатация) [11]. Статины усиливают опосредованное эндотелием сосудорасширяющее действие ацетилхолина и ослабляют его прямое сосудосуживающее действие.
3. Торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что является наиболее важным в патогенезе таких процессов, как рестеноз после ангиопластики коронарных артерий, окклюзии венозных шунтов после операции коронарного шунтирования и васкулопатии трансплантанта у больных после пересадки сердца. Что было доказано в исследованиях проведенных in vitro [12,13].
4. Антиоксидантный эффект, что связано с редукцией синтеза свободных кислородных радикалов, приводящее к снижению образования окисленных ЛПНП, а следовательно, к за¬медлению аккумуляции холестерина в макрофагах, торможению образования пенистых клеток, снижению их цитотоксичности и уменьшению уровня активности воспалительных процессов [14,15].
5. Антиагрегантный эффект.
Также статины изменяют сосудодвигательную функцию эндотелия. Было установлено улучшение эндотелий–зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии уже через 4 недели лечения симвастатином [16,17].
Среди побочных эффектов статинов отмечаются метеоризм, боли в животе, запоры, повышение печеночных трансаминаз, чаще протекающее бессимптомно (значимым считается повышение более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). В 0,5% случаев при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах и повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 5 раз, что может привести к развитию рабдомиолиза. При появлении симптомов рабдомиолиза прекращают прием статинов и применя¬ют экстракорпоральные методы очистки крови. Отмечено что возникновение рабдомиолиза чаще на¬блю¬дается при сочетании статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками – макролидами, в связи с чем при совместном приеме данных препаратов необходим ежемесячный мониторинг уровня КК крови. Бессимптомное повышение печеночных ферментов встречается в среднем у 3 больных из 1000. В настоящее время мониторирование уровня печеночных ферментов на фоне терапии статинами считается необязательным [18]. Однако, польза применения статинов значительно превышает потенциальный риск развития осложнений.
Одним из первых статинов, появившихся на фармацевтическом рынке, был симвастатин. По химической структуре симвастатин является производным ловастатина, он получен из продуктов ферментации грибка Aspergillus terreus. Симвастатин является липофильным соединением. Препарат представляет собой пролекарство, которое в организме подвергается гидролизу, после чего приобретает фармакологическую активность. После всасывания из желудочно–кишеч­ного тракта и гидролиза до 85% активного вещества захватывается печенью и лишь 5% активных метаболитов попадают в системный кровоток. Гиполипидеми­ческое действие наблюдается уже после 3–дневного приема препарата, когда достигается его стабильная концентрация в плазме крови. Максимальный эффект регистрируется после 4–8–недельной терапии. Симва­статин метаболизируются системой печеночных цитохромов Р 450, в связи с чем лекарственные средства, влияющие на активность этого фермента, могут значительно изменять его свойства (биодоступность, длительность действия и т.д.). В клинической практике симвастатин применяется в дозах от 10 до 80 мг однократно в сутки. Коррекция дозы рекомендована с интервалом в 4 недели под контролем лабораторных показателей [19].
Опыт применения симвастатина был оценен в многих клинических исследованиях. Одним из первых стало рандомизированное исследование 4S (Scandi¬na¬vian Simvastatin Survival Study) [20], которое было проведено в начале 90–х годов прошлого века с участием 4444 пациентов с ИБС и умеренной гиперхолестеринемией (5,5–8,0 ммоль/л). Лечение симвастатином проводилось в дозе 20–40 мг/сут. Через 8 недель терапии уровень холестерина снизился на 25%, ЛПНП – на 35%, ЛПВП повысился на 8%. За время лечения в группе симвастатина по сравнению с плацебо на 30% достоверно снизилась общая смертность (р=0,0003). Риск коронарной смерти в группе активного лечения уменьшился на 42%, вероятность тяжелых коронарных осложнений – на 34% (р<0,00001), частота реваскуляризации миокарда снизилась на 37% (р<0,00001). Благоприятный эффект лечения на¬блюдался независимо от исходного уровня холестерина, пола и возраста больных [20]. Снижение общей и сердечно–сосудистой смертности в этом исследовании не сопровождалось увеличением смертности от заболеваний, не связанных с атеросклерозом. Таких убедительных доказательств эффективности гиполипидемической терапии не удавалось достичь ранее ни одним из методов воздействия на атеросклероз. В дальнейшем наблюдение за пациентами было продолжено, дополнительный срок составил 2 года. Оказалось, что 82,2% больных, начавших прием симвастатина, продолжили его в дальнейшем. Важен также и тот факт, что более 70% пациентов из группы плацебо после завершения основного исследования начали принимать симвастатин. Вместе с тем смертность в основной группе за период после завершения основного исследования оказалась достоверно ниже, чем в контрольной: 3,6 против 4,9% соответственно [21]. Сле­дую­щим, не менее важным для симвастатина, стало исследование НРS (Heart Protection Study) [22,23]. В исследовании участвовали 20 536 человек. В исследование включали больных в возрасте 40–80 лет с высоким риском осложнений ИБС, перенесших инфаркт миокарда, имеющих другие проявления ИБС и/или признаки атеросклеротического поражения некоронарных артерий, диабет или артериальную гипертензию. Симвастатин назначали в дозе 40 мг в сутки. Пациенты контрольной группы получали плацебо. Длительность лечения составила 5,5 лет. Исследо­вание продемонстрировало эф­фек­тивность симвастатина в отношении предотвращения основных сосудистых событий (ин­фаркта миокарда, инсультов, процедур реваскуляризации). В целом в процессе терапии показатель снизился на 24%. Причем положительные результаты наблюдались во всех выделенных подгруппах, включая мужчин и женщин, независимо от возраста, а также, что особенно важно, независимо от исходного уровня общего холестерина и ЛПНП. Под­твер­дилась гипотеза о благоприятном влиянии симвастатина (выраженное уменьшение числа сердечно–со­судистых событий–ослож­не­ний) при состояниях–экви­валентах ИБС, в том числе у больных сахарным диабетом и окклюзирующими заболеваниями сосудов. Получила также подтверждение способность симвастатина снижать риск инсульта (на 27%). Важнейшим результатом исследования НРS явилось снижение под влиянием терапии симвастатином количества сердечно–сосудистых осложнений (включая инфаркты, инсульты) у больных с наличием ИБС и других проявлений атеросклероза и нормальными показателями общего холестерина и холестерина ЛПНП. Терапия симвастатином 40 мг/сут. в течение 5,5 лет хорошо переносилась больными. Количество случаев возникновения рака любой этиологии было одинаковым в группе симвастатина и плацебо (8 и 7,9% соответственно). При проведении анализа результатов крупных клинических исследований (4S, WOSCOPS, CARE, HPS) обнаружились существенные различия между собственно гиполипидемической составляющей терапии статинами и степенью ее влияния на прогноз. Выявлено, что риск смерти от ИБС и число случаев нефатального инфаркта миокарда снижаются на 7% на каждые 0,6 ммоль/л снижения сывороточного холестерина в течение первых двух лет лечения симвастатином и на 22% – в течение последующих 3–5 лет. В исследовании 4S, а также в WOSCOPS уменьшение количества сердечно–сосудистых осложнений наблюдалось в более ранние сроки, чем это можно было бы предположить, рассчитывая только на гиполипидемический эффект симвастатина. Выраженность клинических эффектов статинов и количественные показатели их влияния на прогноз значительно превосходили степень изменений липидного спектра крови и степень влияния на ангиографические показатели. Кроме того, статины предотвращают развитие ишемических инсультов, что не имеет непосредственной связи с повышением уровня холестерина [24].
Таким образом, именно симвастатин продемонстрировал эффективность и безопасность на протяжении более 10 лет.
Примером качественного и отвечающего всем необходимым требованием симвастатином является препарат Вазилип (фармацевтическая компания KRKA, Словения). Дока­зательная база по его эффективности и безопасности включает большое число исследований во многих медицинских центрах Европы на большом контингенте больных. По данным многоцентрового клинического исследования, проведенного в России, Вазилип при 12–недельном применении у 167 больных ИБС с первичной и комбинированной гиперлипидемией в течение 6 недель в дозе 20–40 мг/сут. показал выраженную гиполипидемическую активность (уровень общего холестерина снизился на 28%, ЛПНП на 39%, уровень триглицеридов на 10%, ЛПВП вырос на 18%). Препарат оказался эффективным у 96,3% пациентов. У 66,9% больных был достигнут целевой уровень ЛПНП. В процессе терапии не было отмечено тяжелых побочных реакций, опасных для здоровья больных. Отмена Вазилипа в связи с побочными явлениями потребовалась лишь у 2,4% пациентов [25]. Эта динамика вполне соответствовала данным, полученным на сопоставимых когортах для оригинального препарата. Иссле­до­вание биоэквивалентности документально доказало полное соответствие Вазилипа производства «KRKA» симвастатину производства компании MSD, о чем свидетельствовало практически полное соответствие кривых равновесных концентраций активного вещества в плазме крови. Это позволило разработчикам препарата получить сертификат соответствия Евро­пейской фармакопеи. Он зарегистрирован FDA в США – стране–производителе оригинального симвастатина, а метод синтеза симвастатина, использованный при производстве Вазилипа, получил патентную защиту в США. Препарат зарегистрирован и разрешен к клиническому применению в России.

Литература
1. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза»,секция атеросклероза ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 2(приложение). 36 с.
2. Shkolnikov V. et al. // Lancet. 2001. V. 357. P. 917–921.
3. Лупанов В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях. Русский мед. журнал 2003; № 9: 556–563.
4. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Раnel III). JAMA.2001 ,–285:2486–2497.
5. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. М., Бином, 2002, с. 551–619.
6. Liao J.K. Clinical implications for statin pleiotropy. Curr Opin Lipidol. 2005 Dec;16(6):624–9.
7. Halcox J.P., Deanfield J.E. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleiotropy. Circulation. 2004 Jun 1;109(21 Suppl 1):II42–8.
8. Crisby M. Modulation of the inflammatory process by statins. Timely Top Med Cardiovasc Dis. 2005 Mar 1;9:E3.
9. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid–lowering Effects of Statins. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2005 Dec;7(6):459–66.
10. Callahan A.S. 3rd. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms. Curr Atheroscler Rep. 2003 Jan;5(1):33–7.
11. Patti G., Melfi R., Di Sciascio G. The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis and in clinical practice of atherosclerosis. Current evidences. Recenti Prog Med. 2005 Oct;96(10):499–507.
12. Conti CR. Updated pathophysiologic concepts in unstable coronary artery disease. Am Heart J 2001; 141 (2 Suppl): S12–4.
13. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins. Atheroscler Suppl 2001; 2:9–14.
14. Ng D.S. The role of statins in oxidative stress and cardiovascular disease. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005 Apr;5(2):165–75.
15. Hassan H.H., Denis M., Krimbou L. Cellular cholesterol homeostasis in vascular endothelial cells. Can J Cardiol. 2006 Feb;22 Suppl B:35B–40B.
16. Keller R. et al. Defined daily doses in relation to hypolipidemic effect of lovastatin, pravastatin and simvastatin. //Lancet. – 1994. – V. 343. – Р.1554–5528.
17. Steain E.E., Knopp R.H. et al. A randomized multicentre trial comparing the efficacy of simvastatin and fluvastatin //J Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 1996. – №1.–Р. 23–30.
18. James McKenney The Report of the National Lipid Association Statin Safety Task Forse Am J Cardiol. 2006: 97:Sup.
19. Аронов Д.М. Каковы результаты лечения симвастатином при длительном (более 10 лет) применении? Возникает ли толерантность к симвастатину? Каковы плейотропные эффекты статинов?// Лечащий врач, 2001, № 5–6.
20. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–89.
21. Pedersen TR, Berg K. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during years in the Scandinavian simvastatin survival study // Arch. Int. Med. 2000. v. 176. p. 1976–1984.
22. Грацианский Н.А. Уроки церивастатина и результаты исследования «Защита сердца»//Consilium medicum, 2003, №3, т. 4.
23. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high–risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.
24. Bellosta S, Ferri N, Paoletti R, Corsini A. Non–lipid–related effects of statins // Ann Med 2000, v.32, p.164–176.
25. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И. и др. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Кардиология 2003; 5: 42–47.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak