Применение тикагрелора у больных с острым коронарным синдромом и при чрескожном коронарном вмешательстве

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 18.06.2012 стр. 725
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Лагута П.С., Карпов Ю.А. Применение тикагрелора у больных с острым коронарным синдромом и при чрескожном коронарном вмешательстве // РМЖ. 2012. №14. С. 725

Активация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС). Назначение двойной антитромбоцитарной терапии, включающей в себя ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибитор P2Y12–рецепторов (клопидогрел), признано обязательным у больных с ОКС, а также у лиц, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Вместе с тем у значительной части больных, несмотря на регулярный прием комбинации антитромбоцитарных препаратов, отмечается отсутствие ожидаемого эффекта по предотвращению риска развития тромботических событий, с одной стороны, и наблюдаемых кровотечений, с другой.

Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ. АСК блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы и образования тромбоксана А2. Реализация эффектов АДФ происходит через P2Y12 –рецепторы, антагонисты которых являются в настоящее время второй по частоте применения группой антиагрегантных препаратов. К необратимым ингибиторам P2Y12 –рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым – тикагрелор и кангрелор.
Клопидогрел – наиболее известный на сегодняшний день представитель группы тиенопиридинов [1]. Он, как тиклопидин и прасугрел, относится к пролекарствам. Препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р–гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1. Только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома 450, наиболее важными из которых являются СYР2С19 и СYР3А4. Предполагается, что вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов может быть обусловлена рядом фармакокинетических факторов, в том числе недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания, образования активного метаболита из пролекарства (вследствие полиморфизма генов, кодирующих изоферменты системы цитохрома 450), лекарственным взаимодействием.
Прасугрел характеризуется более быстрым в сравнении с клопидогрелом началом терапевтического действия [1]. Образование активного метаболита в печени также происходит под действием изоферментов системы цитохрома 450 и требует нескольких этапов. Не исключена индивидуальная вариабельность эффекта препарата. В исследовании TRITON–TIMI 38 у больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ и с запланированным ЧКВ терапия прасугрелом в сравнении с клопидогрелом ассоциировалась с достоверно меньшим числом сердечно–сосудистых событий, но с большим риском возникновения больших кровотечений, включая фатальные [2]. В настоящее время назначение прасугрела при ОКС ограничено случаями запланированного ЧКВ у лиц, не имеющих высокого риска развития геморрагических осложнений. Назначение прасугрела противопоказано пациентам с инсультом/ТИА в анамнезе, не рекомендовано в возрастной группе старше 75 лет (за исключением лиц с сахарным диабетом и повторным инфарктом миокарда), а также при весе менее 60 кг [3]. Не следует назначать прасугрел при предполагаемом экстренном аортокоронарном шунтировании (АКШ). Действие препарата не изучено у больных с ОКС, получавших тромболитическую терапию. Нагрузочная доза прасугрела составляет 60 мг, поддерживающая – 10 мг, она может быть назначена в комбинации с АСК на срок не менее 12 мес. у больных, перенесших ОКС.
Тикагрелор является нетиенопиридиновым пероральным обратимым антагонистом P2Y12 –рецепторов прямого действия [1]. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12–рецепторов определяется прежде всего содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, – его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Как и прасугрел, тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время, восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования РLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС.
В исследование были включены 18 624 больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ [4]. Исследование было двойным слепым рандомизированным проспективным, проводилось на базе 862 центров в 43 странах. Продолжительность наблюдения составила 6–12 мес. К основным критериям исключения относились: противопоказания к применению клопидогрела, тромболитическая терапия в течение 24 ч до момента рандомизации, необходимость приема непрямых антикоагулянтов, индексное событие (острое осложнение ЧКВ) или ЧКВ, выполненное до приема первой дозы исследуемого препарата, повышенный риск развития брадикардии, сопутствующее назначение сильных индукторов или ингибиторов изофермента СYР3А4. Пациенты были рандомизированы к приему тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг с последующим переходом на поддерживающую (по 90 мг х 2 р./сут.) или клопидогрела (300–600 мг – нагрузочная доза и 75 мг/сут. – поддерживающая). Все больные получали АСК в дозе 75–100 мг, за исключением лиц с известной непереносимостью препарата. Пациентам, ранее не получавшим АСК, был рекомендован прием нагрузочной дозы – 325 мг (допускался прием доз от 160 до 500 мг). Доза АСК в 325 мг также была разрешена для ежедневного приема в течение 6 мес. после имплантации стента. В случаях необходимости проведения АКШ исследуемый препарат отменялся: клопидогрел – за 5 дней, а тикагрелор – за 24–72 ч до операции.
На фоне терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом наблюдалось значительное уменьшение общего количества первичных конечных точек (сердечно–сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт): 9,8 vs 11,7%, снижение риска составило 16%, р<0,001. У получавших тикагрелор, по сравнению с лечившимися клопидогрелом, отмечалось достоверное снижение частоты развития инфаркта миокарда: с 6,9 до 5,8%, сердечно–сосудистой смерти – с 5,1 до 4%. В то же время, общее число перенесенных инсультов было одинаковым в обеих подгруппах: 1,5 и 1,3%, р–нд. Геморрагический инсульт встречался несколько чаще на фоне приема тикагрелора, чем клопидогрела: 23 (0,2%) и 13 (0,1%) соответственно. Однако общее их количество было незначительным и разница недостоверной. Частота комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзиторная ишемическая атака или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин были достоверно ниже в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом: 14,6 vs 16,7% и 4,5 vs 5,9% соответственно. Положительный эффект тикагрелора был более выраженным у больных с исходно положительным уровнем тропонина по сравнению с тропониннегативными пациентами, а также у лиц с окончательным диагнозом инфаркта миокарда по сравнению с теми, у которых при выписке был диагноз нестабильной стенокардии. Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом отмечалась в различных подгруппах больных, однако она была ниже у пациентов с пониженной массой тела, у лиц, не принимавших гиполипидемические препараты, а также у жителей Северной Америки.
Не было выявлено значимых различий между группами в частоте больших, а также фатальных и угрожающих жизни кровотечений. Интересно отметить, что риск больших кровотечений, включая фатальные внутричерепные, не связанных с процедурой АКШ, был несколько выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (4,5 vs 3,8%, p=0,03). В то же время, количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (7,4 vs 7,9%, p–нд).
Отдельно были проанализированы результаты 13 408 (72%) больных с запланированной на этапе рандомизации инвазивной стратегией лечения [5]. У 49,1% пациентов был диагностирован ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ и у 50,9% – ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. Во время первой госпитализации ЧКВ было проведено у 10 298 (72%) больных, а АКШ – у 782 (5,8%). Среднее время до проведения ЧКВ составило 2,4 (0,8– 20,1) ч после рандомизации у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и 0,5 (0,2–1) ч при ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Среднее время до проведения АКШ составило 6 (3–10) дней. Общее количество инфарктов миокарда, инсультов и случаев сердечно–сосудистой смерти на фоне терапии тикагрелором уменьшилось до 9% (клопидогрелом – на 10,7%), т.е. снижение риска составило 16%, р<0,0025.
Важно подчеркнуть, что преимущества тикагрелора в отношении первичной конечной точки отмечались в различных подгруппах и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения одинаково часто встречались как у принимавших тикагрелор, так и у лечившихся клопидогрелом (11,6 vs 11,5%, р–нд). Число случаев тромбоза стента было достоверно ниже в группе тикагрелора, причем как при использовании стентов с лекарственным покрытием, так и без него. Частота случаев определенных тромбозов стента у больных, получавших тикагрелор, была достоверно ниже как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с лечившимися клопидогрелом, включая и тех пациентов, кто принимал нагрузочную дозу препарата 600 мг и более.
При анализе фрагмента исследования, включившего 1261 пациента, подвергнутого процедуре АКШ, в течение 7 дней от последнего приема исследуемого препарата не было выявлено достоверной разницы в снижении количества первичных конечных точек (10,6% в группе тикагрелора и 13,1% – клопидогрела). При этом среди принимавших тикагрелор наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности на 51%, а сердечно–сосудистой – на 48%, как в ранние, так и в поздние сроки после операции [6].
Таким образом, РLATO явилось первым крупномасштабным исследованием, в котором была продемонстрирована клиническая эффективность тикагрелора в отношении снижения частоты развития основных сосудистых событий у больных с ОКС, без существенного повышения риска кровотечений. Преимущества тикагрелора перед клопидогрелом наблюдались относительно снижения риска развития инфаркта миокарда, общей и сердечно–сосудистой смертности, но не в отношении инсульта. Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом отмечалась как в ранние (в первые 30 дней), так и в более поздние (с 31 по 360–й день) сроки лечения. Положительный эффект был очевиден вне зависимости от планируемой стратегии лечения у больных с ОКС (инвазивной или консервативной), а также от приема более высоких нагрузочных доз клопидогрела.
Более значимое снижение риска развития тромботических эпизодов на фоне терапии тикагрелором, по всей видимости, обусловлено более быстрым и интенсивным ингибированием P2Y12–рецепторов тромбоцитов. При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется 2–4 ч для достижения 50% ингибирования агрегации тромбоцитов, и тот же эффект достигается через 30 мин. при приеме 180 мг тикагрелора или 60 мг прасугрела. Кроме того, существует достаточно большая группа больных с наличием дефективных вариантов аллелей системы цитохрома 450, что ассоциируется с замедлением образования активного метаболита клопидогрела, недостаточным подавлением функции тромбоцитов при его приеме, а также с более высоким риском сердечно–сосудистых осложнений после ОКС и при ЧКВ. Отдельный анализ результатов генетического исследования участников РLATO пока еще не закончен.
К преимуществам тикагрелора также относится обратимый характер ингибирования P2Y12–рецепторов тромбоцитов, что означает более быстрое прекращение антиагрегантного эффекта после отмены препарата. Это обстоятельство представляется важным при инвазивных вмешательствах, а также перед предстоящей процедурой АКШ. Хотя частота больших кровотечений на фоне приема тикагрелора была не ниже, чем при назначении клопидогрела, следует учесть, что более интенсивное ингибирование функции тромбоцитов не сопровождалось увеличением частоты больших кровотечений. Это выгодно отличает тикагрелор от прасугрела, чей более выраженный антиагрегантный эффект сопровождается увеличением риска больших кровотечений.
Тикагрелор несколько чаще, чем клопидогрел отменялся в связи с развитием нежелательных явлений: у 7,4 и 6% пациентов соответственно, р<0,001. Одышка чаще регистрировалась в группе тикагрелора, чем клопидогрела: 13,8 vs 7,8%, р<0,001. Появление одышки, как правило, носило преходящий характер и не было связано с ухудшением функции сердечно–сосудистой системы и легких. Одышка стала причиной отмены препарата лишь у 0,9% больных, принимавших тикагрелор. При мониторировании ЭКГ у принимавших тикагрелор в первую неделю достоверно чаще отмечались паузы, чем у лечившихся клопидогрелом. Паузы, как правило, наблюдались у лиц, уже имевших нарушения проводящей системы сердца. К 30–му дню лечения количество пауз значительно уменьшилось в обеих группах, и разница нивелировалась. С возможной причиной возникновения одышки и пауз связывают нарушение обратного захвата аденозина эритроцитами под действием тикагрелора.
Как уже было отмечено, у 1814 пациентов из США и Канады положительный эффект тикагрелора не был подтвержден. Количество первичных конечных точек у принимавших тикагрелор по сравнению с клопидогрелом было 11,9% vs 9,6%, р–нд. Разница в результатах, полученных у пациентов из Северной Америки и других регионов, возможно, объясняется особенностями популяции и неодинаковыми подходами в клинической практике, в частности приемом более высоких доз АСК.
Европейское общество кардиологов рекомендовало прием тикагрелора (в нагрузочной дозе 180 мг и 90 мг х 2р./сут. – в поддерживающей) всем больным с ОКС, вне зависимости от планируемой стратегии лечения (инвазивной или консервативной). Если пациенты в самом начале заболевания получали клопидогрел, его следует заменить на тикагрелор. Прием клопидогрела у больных с ОКС с инвазивной или консервативной стратегиями возможен в случаях отсутствия тикагрелора или прасугрела. Продолжительность терапии ингибиторами P2Y12–рецепторов у больных, перенесших ОКС, составляет 12 мес. У пациентов, находящихся на терапии ингибиторами P2Y12– рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ) тикагрелор и клопидогрел отменяются за 5 сут., а прасугрел – за 7 сут. Это не касается лиц с высоким риском ишемических сосудистых событий. В отдельных случаях у получающих терапию клопидогрелом возможны проведение генотипирования и изучение функции тромбоцитов [7].
Более сдержанны рекомендации Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца/Специалистов по интервенционной кардиологии [3]. У больных с ОКС, подвергшихся ЧКВ, в равной степени допустимо применение тикагрелора, прасугрела и клопидогрела вначале в нагрузочной, а затем – в поддерживающей дозе. Применение тикагрелора не изучалось у лиц, получавших тромболитическую терапию. Больным без ОКС, подвергнутым процедуре ЧКВ, рекомендовано назначение клопидогрела. Не рекомендовано рутинное генотипирование и изучение функции тромбоцитов у всех больных, получающих клопидогрел, хотя в отдельных случаях у пациентов высокого риска и с предполагаемым неадекватным антиагрегантным эффектом клопидогрела такой подход возможен. В данной ситуации в качестве альтернативы клопидогрелу могут назначаться тикагрелор и прасугрел. Доза АСК при ее комбинации с тикагрелором не должна превышать 75–100 мг/сут.

Литература
1. Kei A.A., Florentin M. et. al. Antiplatelet Drugs: What comes next? Clinical and Applied Thrombosis // Hemostasis. – 2011. – Vol. 17(1). – P. 9–26.
2. Wiviotti S.D., Braunwald E. et. al. For the TRITON–TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357. – P. 2001–2015.
3. Levine G.N. et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for percutaneous coronary intervention. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2011. – Vol. 58, № 24. – P. e44–122.
4. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 361 (11). – P. 1045–1057.
5. Cannon C.P., Harrington R.A., James S. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double–blind study // Lancet. – 2010. – Vol. 375 (9711). – P. 283–293.
6. Held C., Asenblad N., Bassand J.P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery, results from the PLATO // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2011. – Vol 57. – P. 672–84.
7. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2011. – Vol. 32. – P. 2999–3054.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak