Примение Нормодипина у больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 02.04.2008 стр. 481
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Багатырова К.М., Ялымов А.А. Примение Нормодипина у больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями // РМЖ. 2008. №7. С. 481

Сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) в силу большой распространенности и огромной значимости в прогностическом плане привлекают внимание вра­чей различных специальностей. К числу наиболее часто встречающихся ССЗ относятся артериальная гипертония (АГ) и различные формы ишемической болезни сердца (ИБС), причем встречаются они почти в половине случаев одновременно у одного и того же больного. В лечении ССЗ применяются многие классы лекарственных средств, среди которых выделяются антагонисты кальция (АК). Этот класс препаратов с успехом используется как в лечении больных с повышенным артериальным давлением (АД), так и ИБС.

Антагонисты кальция – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так на­зы­ваемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70–х годов XX ве­ка и к настоящему времени приобрели такую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения ССЗ. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны – относительно не­боль­шим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно малым числом вызываемых ими побочных эффектов. Среди АК особое место занимает амлодипин («Нормодипин», Gedeon Richter), представитель 3–го поколения, обладающий наиболее продолжительным действием, как антигипертензивным, так и антиишемическим, и успешно прошедший всестороненнее изучение во многих клинических исследованиях.
Нормодипин – антагонист кальциевых каналов дигидропиридинового ряда третьего поколения, блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L–типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие. Нормодипин обладает длительным действием, что позволяет применять его один раз в сутки. Нормодипин эффективно снижает артериальное давление, не влияя на частоту сокращений сердца у пациентов с артериальной гипертензией. Применяется также в лечении пациентов со стенокардией напряжения, в том числе эффективен при выраженном вазоспастическом компоненте ишемии. Препарат хорошо переносится, вызывая небольшое количество побочных эффектов. Приме­ня­ется в комбинации с другими антиангинальными и ан­ти­гипертензивными препаратами.
Классификация антагонистов кальция
Существуют различные классификации антагонистов кальция. По химической структуре различают: дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.), производные бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил) (табл. 1, 2).
Фармакокинетика
При приеме внутрь Нормодипин медленно и прак­ти­чески полностью всасывается из желудочно–ки­шеч­ного тракта вне зависимости от приема пищи. Био­до­ступ­ность Нормодипина высока и составляет от 60 до 80%. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация Нормоди­пина в крови достигается через 6–12 ч после приема. Дли­тель­ность действия препарата обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами.
Биотрансформация Нормодипина до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой (около 10% в неизмененном виде и около 60% в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями. Период по­лувыведения Нормодипина равен 35–50 ч. Ста­биль­ная равновесная концентрация (steady–state) достигается через 7–8 дней приема препарата. При нарушенной функции печени время выведения Нормодипина уве­личивается, что характерно и для других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. При приеме Нормодипина не происходит нарушения толерантности к глюкозе, поэтому препарат может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой.
Фармакодинамика
Влияние на артериальное давление
и частоту сокращений сердца
В таблице 3 представлено влияние амлодипина на уровень систолического и диастолического АД, ЧСС и возникновение побочных реакций при применении препарата.
Влияние Нормодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение артериального давления под действием Нормодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Нормодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического артериального давления. Однако степень снижения артериального давления различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании Horwitz L.D. et al. [2] при применении 5–10 мг амлодипина в течение 10 нед. снижение систолического давления составило 13,1 мм рт. ст., диастолического – 12,2 мм рт.ст., а в исследовании Habeler G. et al. [5] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес. систолическое артериальное давление понизилось на 30,5 мм рт.ст., а снижение диастолического составило 20,7 мм рт.ст.
Нормодипин обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения (35–50 ч), что позволяет ему контролировать артериальное давление равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером один раз в сутки) [10–12]. В исследовании Leenen F.H. et al. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки после отмены препарата [13]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг Нормодипина наступает лишь на 6–й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [14]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза–концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах диастолическое АД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт.ст., при применении 2,5; 5 и 10 мг Нормодипина соответственно [15].
При развитии гипотензивного действия Нормоди­пи­на не происходит изменения частоты сокращения сердца, что выделяет препарат среди остальных представителей дигидропиридинового ряда. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами (табл. 3). Среди побочных эффектов – возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда.
Антиангинальный эффект Нормодипина
Антиангинальный эффект определяется особенностью механизма действия и обусловлен коронаролитическим воздействием препарата, что также определяет наиболее предпочтительный контингент больных. Эф­фект препарата максимален именно у пациентов с вы­ра­женным спастическим компонентом коронарной об­струкции [17]. Однако Нормодипин также широко применяется для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии [18–22]. Одним из возможных благоприятных протективных эффектов Нормодипина на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [23]. Выгодным отличием Нормодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии.
В исследовании CAPE [16] оценивалось влияние амлодипина на продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда у пациентов и ИБС. При контрольном 48–часовом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии. При оценке возможного проаритмогенного эффекта препарата у больных со стабильной стенокардией напряжения при до­бав­лении амлодипина к традиционной терапии ?–бло­ка­торами и нитратами не наблюдалось возрастания эпизодов нарушения ритма.
Влияние терапии амлодипином на прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца было оценено в исследовании PREVENT. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо). Также при применении амлодипина наблюдалось уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения b–блокаторов, нитратов или липидснижающей терапии. Частота ангинозных приступов уменьшилась с 85 до 60.
Сравнительная оценка влияния на сердечно–сосу­ди­стую летальность антагониста рецепторов ангиотензина валсартана и антагониста кальция амлодипина про­водится в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long–tern Use Evaluation), которое в настоящее время не завершено. Рандомизировано 14400 пациентов с артериальной гипертензией и дополнительными факторами риска (гиперхолестеринемия >6,5 ммоль/л, креатинин сы­воротки >1,2 мг/дл, ЭКГ–при­знаки гипертрофии ле­во­го же­лудочка, сахарный диабет 2 типа, ИБС или инсульт в анамнезе). Пока не завершено также исследование
ALLHAT (Antihypertensive Lipid Lowering Heart Attack Trial) [38], одним из направлений которого является сравнительная оценка влияния амлодипина на частоту развития нефатального инфаркта миокарда и коронарной смерти. В исследовании проводится сравнение четырех классов ан­ти­гипертензивных препаратов: диуретика, антагониста кальция, ?–блокатора и ингибитора АПФ в отношении сни­жения сердечно–сосудистой заболеваемости и смерт­ности у больных артериальной гипертензией с ги­пер­холестеринемией.
В мета–анализе Kloner R.A. et al. [44] оценивалась безопасность применения антагонистов кальциевых каналов. Были включены сравнительные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, получавших амлодипин, об­щая сердечно–сосудистая летальность, частота развития острого инфаркта миокарда и прогрессирования ИБС была значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.
Влияние на вегетативную
нервную систему
Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, обусловленным механизмом их действия (рефлекторная активация). В то же время при исследовании норадреналина в крови пациентов, принимающих Нормодипин, не показано изменения его уровня по сравнению с исходным [24–26]. При спектральном анализе не наблюдалось увеличения показателя LF/HF [27]. Таким образом, особенностью действия Нормодипина является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии.
Влияние на активность ренина плазмы
Susaguri et al. [28] исследовали активность ренина плазмы и уровень норадреналина у пациентов с артериальной гипертензией при назначении амлодипина. Ис­следование проводилось через 1, 4 и 7 сут. после на­ча­ла терапии. В результате в ответ на снижение артериального давления при назначении амлодипина не на­блюдалось активации симпатической нервной и ренинангиотензиновой систем и уровни норадреналина и ренина плазмы оставались неизменными.
Влияние на массу миокарда левого желудочка
В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании TOMHS (Treatment of mild hypertension study) проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: диуретика (хлорталидон), ?–адре­но­блокатора (ацебутолол), антагониста кальциевых каналов (амлодипин), ингибитора ангиотензин–кон­вер­ти­рующего фермента (эналаприла малеат), антагониста a–адренорецепторов (доксазозин) и их возможного влияния на массу миокарда левого желудочка. Про­ведение исследования основывалось на доказанной связи между увеличением размеров левого желудочка и повышенным риском развития сердечно–со­су­дистых осложнений. Исследование проводилось на 902 пациентах с мягкой артериальной гипертонией в течение более четырех лет. На первой ступени пациентам предлагался один из 5 антигипертензивных препаратов (в том числе амлодипин в дозе 5 мг/сут.) или плацебо, а затем на второй ступени при неадекватном контроле артериального давления присоединялся второй препарат (хлорталидон в 5 группах пациентов и эналаприл в группе, ранее получавшей хлорталидон). Все препараты назначались один раз в сутки утром. Кон­троль­ные эхокардиографические исследования проводились исходно, через 3, 12, 24, 36 и 48 мес. За время исследования наблюдалось значительное снижение уровня артериального давления, причем в группах ацебутолола и амлодипина процент изменения терапии был наименьшим, т.е. адекватный контроль артериального давления на­блюдался в течение всего четырехлетнего периода на­блюдения в дозах препаратов, не превышающих ис­ходные. При исследовании динамики изменения массы миокарда левого желудочка оказалось, что наиболее вы­раженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона, по сравнению с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего наблюдения выяснилось, что амлодипин снижает массу миокарда левого желудочка, что мо­жет уменьшать риск развития сердечно–сосудистых ослож­нений у больных с артериальной гипертензией и ги-пертрофией левого желудочка (табл. 4, 5).
Влияние на прогрессирование
атеросклероза сосудов
В связи с наличием ряда сообщений о возможном благоприятном влиянии антагонистов кальция на состояние эндотелия сосудов было проведено многоцентровое проспективное, рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование PREVENT [42]. В ходе этого исследования оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимо–медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Исследование проводилось на 825 пациентах с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ишемической болезни сердца. Пациенты получали амлодипин в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости уве­личивалась до 10 мг. В результате исследования не бы­ло получено достоверного различия в обеих исследуемых группах – активного лечения и контроля – в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. Напротив, отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимо–медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимо–медиального слоя сонных артерий с частотой развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций сопоставима с группой плацебо (79% для амлодипина и 83% для плацебо). Дополнительное назначение ингибиторов ангиотензин–конвер­тирую­ще­го фермента в группе амлодипина наблюдалось в два раза реже, чем в группе плацебо.
Влияние на прогрессирование ­
хронической сердечной ­недостаточности
В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании PRAISE I (Pros­pec­tive Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) [39] проводилась оценка влияния нового антагониста кальция амлодипина на пациентов с хронической сердечной не­до­статочностью. В исследование были включены 1153 пациента с фракцией выброса менее 30% и хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. В результате показано снижение об­щего количества сердечно–сосудистых осложнений на 9%, снижение риска внезапной смерти на 16% в группе амлодипина по сравнению с плацебо. При этом из­ме­нение касалось исключительно пациентов с неишемическим генезом сердечной недостаточности, у которых на­блю­далось снижение общего количества сердечно–со­су­дистых осложнений на 31% и снижение риска внезапной смерти на 46% при применении амлодипина.
В настоящее время проводится исследование PRAISE II для оценки роли амлодипина в терапии хронической сердечной недостаточности неишемического генеза (дилатационная кардиомиопатия). Показано уменьшение клинических симптомов и уровня норадреналина плазмы при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Ряд авторов связывают такой эффект амлодипина с ингибированием гиперпродукции NO и снижением миокардального повреждения.
Способ применения и дозировки
Нормодипин принимают 1 раз в сутки в связи с длительным периодом полувыведения и длительным адекватным контролем АД. При артериальной гипертензии и стенокардии обычная начальная доза препарата составляет 5 мг один раз в сутки. Большинству пациентов не требуется увеличение дозы, однако максимальная доза составляет 10 мг/сут. Не следует увеличивать дозу препарата в течение первой недели применения при недостаточном контроле уровня АД, так как максимальный эффект препарата развивается позднее.
Лекарственное взаимодействие
Какой–либо корректировки дозы препарата не требуется при одновременном применении тиазидных диуретиков, ?–адреноблокаторов, ингибиторов АПФ. По­ка­за­но благоприятное влияние на уровень АД при одновременном назначении Нормодипина с ?–адре­но­бло­ка­то­рами [40].
В исследовании Schwartz J.B. [47] проводилась оценка влияния Нормодипина на фармакологический профиль дигоксина у здоровых волонтеров. Не показано изменение равновесной концентрации дигоксина (steady–state), а также АД или ЧСС при совместном применении препаратов.
Заключение
Антагонист медленных кальциевых каналов L–типа из группы дигидропиридинов Нормодипин эффективен в моно– и комбинированной терапии артериальной ги­пер­тензии, терапии ишемической болезни сердца при выраженном коронароспазме, а также применяется в терапии хронической сердечной недостаточности неишемического генеза. Нормодипин является препаратом длительного действия, что нивелирует резкие гемодинамические сдвиги, характерные для начального периода всасывания короткодействующих антагонистов кальция. Другой важной отличительной особенностью Нормодипина от других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда является отсутствие влияния на час­то­ту сердечных сокращений, что расширяет возможности применения препарата. В многочисленных исследованиях наблюдалась хорошая переносимость Нормодипина, причем процент побочных реакций при его использовании существенно не превышал аналогичный показатель в контрольной группе.









Литература
1. Frishman W.H. et al. A randomized placebo–controlled comparison of amlodipine and atenolol in mild to moderate systemic hypertension. J cardivasc Pharmacol 1988 12 Suppl 7 103–6.
2. Horwitz L.D. et al. Comparison of amlodipine and long–acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension. Am J Hypertens 1997 10(11) 1263–9.
3. Lau C.P. et al. Relative efficacy and tolerability of lacidipine and amlodipine in patients with mild–to–mo­de­rate hypertension: a randomized double–blind study. J Сardovasc Pharmacol 1996 28(2) 328.
4. Habeler G. et al. Effectiveness and tolerance of amlodipine in treatment of patients with mild to moderate hypertension. Results of long–term study with a new calcium antagonist. Wien Klin Wochenschr 1992 104(1) 16–20.
5. Ajayi A.A. et al. The efficacy and tolerability of amlodipine and hydrochlorothiazide in Nigerians with essential hypertension. JNatl Med Assoc 1995 87(7) 485–8.
6. Sethi K.K. et al. Amlodipine monotherapy in mild to moderate hypertension. Indian Heart J 1994 46(1) 17–20.
7. Khokhani R.C. et al. Amlodipine in mild and moderate hypertension: initial Indian experiment. J Assoc Phisicians India 1993 41(10) 662–3.
8. Broadhurst P. et al. Intra–arterial monitoring of the antihypertensive effects of once–daily amlodipine. J Hum Hypertens 1992 6 Suppl 1 9–12.
9. Ishimitsi T. et al. Amlodipine, a long–acting calcium channel blocker, attenuates morning blood pressure rise in hypertensive patients. Clin Exp Pharmacol Physiol 1999 26(7) 500–4.
10. Ferrucci A. et al. 24–hour blood pressure profiles in patients with hypertension treated with amlodipine or nifedipine GITS. Clin Drug Invest 1997 13 Suppl 1 67–72.
11. Nold G. et al. Morning versus evening amlodipine treatment: Effect of circadian blood pressure profile in essential hypertensive patients. Blood Press Monit 1998 3(1) 17–25.
12. Leenen F.H. et al. Persistence of antihypertensive effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) elimination half–life. British J Clin Pharmacol 1996 41(2) 83–8.
13. Hayduk K. et al. Is initial dose titration of amlodipine worthwhile in patients with mild to moderate hypertension? Current Med Res Opinion 1999 15(1) 39–45.
14. Williams D.M. et al. Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 1988 28 11 990–8.
15. Lichtlen P.R., Fisher L.D. Analysis of arrhythmias in the Circadian Antiischemia Program in Europe (CAPE) study. J Cardiovasc Pharmacol 1999 33(1) 135–9.
16. Chahine R.A. et al. Randomized placebo–controlled trial of amlodipine in vasospastic angina. L Am Coll Cardiol 1993 21(6) 1365–70.
17. Petkar S. et al. Amlodipine monotherapy in stable angina pectoris. Indian Heart J 1994 46(2) 85–8.
18. Steffensen R. et al. Effects of amlodipine and isosorbide dinitrate on exercise–induced and ambulatory ischemia in patients with chronic stable angina pectoris. Cardiovasc Drug Ther 1997 11(5) 629–35.
19. Van Kham et al. Amlodipine versus diltiazem controlled release as monotherapy in patients with stable coronary artery disease. Current Ther Res Clin Exp 1998 59(3) 139–48.
20. Knight C.J. et al. Amlodipine versus diltiazem as additional antianginal treatment to atenolol. Am J Cardiol 1998 81(2) 133–6.
21. Hall R.J. A multicentral study comparing the efficacy and tolerability of nisoldipine coat–core and amlodipine in patients with chronic stable angina. Current Ther Res Clin Exp 1998 59(7) 483–97.
22. Rinaldi C.A. et al. Randomized, double–blind crossover study to investigate the effects of amlodipine and isosorbide mononitrate on the time course and severity of exercise–induced myocardial stunning. Circulation 1998 98(8) 749–56.
23. Golgsmith S.R. Effect of amlodipine and felodipine on sympathetic activity and baroreflex function in normal humans. Am J Hypertens 1995 8(9) 902–8.
24. de Champlain J. et al. Different effects of nifedipine and amlodipine on circulating catecholamine levels in essential hypertensive patients. J Hypertens 1998 16(11) 1357–69.
25. Siche J.P. et al. Effects of amlodipine on baroreflex and sympathetic nervous system activity in mild–to–moderate hypertension. Am J Hypertens 2001 14(5 Pt 1) 424–8.
26. Minami J. et al. Effects of amlodipine and nifedipine retard on autonomic nerve activity in hypertensive patients. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998 25(7–8) 572–6.
27. Susaguri M. et al. Amlodipine lowers blood pressure without increasing sympathetic activity or activating the rennin–angiotensin system in patients with essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1997 53(3–4) 197–201.
28. Frishman W.H. et al. Amlodipine versus atenolol in essential hypertension. Am J Cardiol 1994 73(3) 50–4.
29. Ding Y.A. et al. Comparison of amlodipine and quinapril on ambulatory blood pressure and platelet function in hypertension. J Hum Hypertens 1995 9(8) 637–41.
30. Errico M. et al. Evaluation of efficacy of amlodipine vs captopril/hydrochlorothiazide in the treatment of essential hypertension. Clin Drug Invest 1997 13 Suppl 1 102–7.
31. Viscoper R.J. et al. A randomized, double–blind trial comparing mibefradil and amlodipine: two long–acting calcium antagonists with similar efficacy but different tolerability profiles. Mibefradil International Study Group. J Hum Hypertens 1997 11(6) 387–93.
32. Lorimer A.R. et al. Differences between amlodipine and lisinipril in control of clinic and twenty–hour ambulatory blood pressures. J Hum Hypertens 1998 12(6) 411–6.
33. Lefebvre J. et al. Comparative effects of felodipine ER, amlodipine and nifedipine GITS on 24 blood pressure control and through to peak ratios in mild to moderate ambulatory hypertension: a forced titration study. Canadian J Cardiol 1998 14(5) 682–8.
34. Watts R.W. et al. A placebo–controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essentional hypertension using 24–h ambulatory monitoring. Blood Press 1998 7(1) 25–30.
35. Videbaek L.M. et al. Crossover comparison of the pharmacokinetics of amlodipine and felodipine ER in hypertensive patients. Int J Clin Pharmacol Ther 1997 35(11) 514–8.
36. Burris J.F. et al. Double–blind comparison of amlodipine and hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988 12 Suppl 7 98–102.
37. Lorimer A.R. et al. A comparison of amlodipine, verapamil and placebo in the treatment of mild to moderate hypertension. Amlodipine Study Group. J Hum Hypertens 1989 3(3) 191–6.
38. Packer M. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996 335 1107–14.
39. Brown M.J. et al. Alpha–blockade and calcium antagonism: an effective and well–tolerated combination for the treatment of resistant hypertension. J Hypertens 1995 13(6) 701–7.
40. Schwartz J.B. Effects of amlodipine on steady–state digoxin concentrations and renal digoxin clearance. J Cardiovasc Pharmacol 1988 12(1) 1–5.
41. Pitt B. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators. Circulation 2000 102(13) 1503–10.
42. Detry J.M. Amlodipine and the total ischemic burden: Circadian Anti–Ischemia Program in Europe (CAPE) trial – Methodology, safety and toleration. Cardiology 1994 85 Suppl 2 24–30.
43. Deanfield J.E. et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double–blind Circadian Anti–Ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994 24(6) 1460–7.
44. Kloner R.A. et al. Safety of long–acting dihydropyridine calcium channel blockers in hypertensive patients. Am J Cardiol 1998 81(2) 163–9.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak