Принципы коррекции нарушений липидного обмена у женщин разных возрастных групп

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 20.03.2008 стр. 388
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Ткачева О.Н., Прохорович Е.А., Шумбутова А.Ю., Адаменко А.Н. Принципы коррекции нарушений липидного обмена у женщин разных возрастных групп // РМЖ. 2008. №6. С. 388

Нарушение липидного обмена является общепризнанным фактором риска развития ССЗ независимо от пола. Однако, на сегодняшний день не вызывает сомнения, что некоторые патогенетические механизмы, прогноз, эффективность и безопасность лечения нарушений липидного обмена у женщин и мужчин отличается. Вероятно, эти отличия требуют дифференцированного подхода к диагностике, к профилактике и к лечению атеросклероза в зависимости от пола. Однако, ко­ли­чество женщин, включенных в клинические исследования, касающиеся этой проблемы, в большинстве случаев не репрезентативно. Поэтому проведение специально спланированных исследований, направленных на изучение эффективности и безопасности лечения дислипидемий у женщин, является чрезвычайно актуальным.

В настоящее время эффекты липидснижающей терапии, в том числе статинами, у женщин недостаточно изучены [2]. Выявлен ряд отличий фармакокинетических параметров этого класса гиполипидемических препаратов в зависимости от пола. Эти различия приводили к тому, что профиль безопасности у женщин и мужчин так же различался. Наиболее тревожные данные бы­ли получены при применении церивастатина. Тера­пия це­ривастатином (до изъятия с рынка) ассоциировалась с нередким развитием миопатий и рабдомиолиза у по­жи­лых худых женщин [9]. При изучении особенностей фармакокинетики церивастатина было показано, что у пожилых женщин плазменный уровень на 30% выше, чем у пожилых мужчин [5]. В исследованиях выявлено, что плазменная концентрация статинов у женщин выше, чем у мужчин. Обычно у здоровых людей эти различия незначительны и не требуют изменения режима дозирования [3–8]. Тем не менее, риск развития побочных действий статинов выше у женщин, он также возрастает при сопутствующих заболеваниях и в комбинации с другими лекарственными препаратами [8]. Можно предполагать, что в этих ситуациях даже слабые и умеренные различия в фармакокинетических параметрах могут иметь важное клиническое значение. В 4 исследованиях по первичной и вторичной профилактике ССЗ было установлено, что статины снижают риск кардиоваскулярных событий в равной степени у мужчин и у женщин [10]. Однако, процент женщин, участвующих в этих исследованиях, составляет в среднем лишь 25%. В двух исследованиях, в одном из которых число женщин достигало 52%, не получено доказательств пользы приема статинов для женщин. Мета–анализ, включивший 79494 пациентов с анализом 10 конечных точек, показал относительный риск тяжелых коронарных событий 0,73 для мужчин и 0,77 для женщин, принимающих статины [11]. Следует отметить, что в клинической практике статины используют у женщин менее часто, чем у мужчин как для первичной, так и для вторичной профилактики [12]. Малоизученным остается в настоящее время вопрос о состоянии липидного обмена и возможности его ранней коррекции у женщин репродуктивного возраста.
Целью нашего исследования было сравнение динамики показателей липидного обмена и уровня высокочувствительного СРБ (hs–СРП), как маркера воспалительной реакции под влиянием терапии симвастатином (Симгал) у женщин с высоким коронарным риском в репродуктивном и в постменопаузальном возрасте.
По дизайну это было открытое сравнительное клиническое исследование.
В исследование были включены 45 женщин. 1 группу составили 21 женщина репродуктивного возраста с сохраненной менструальной функцией и 2 группу – 24 женщины в постменопаузальном периоде.
Критерии включения в исследование: женщины в возрасте от 18 лет до 70 лет с любыми клиническими проявлениями ИБС, периферического атеросклекроза, атеросклероза мозговых артерий, аневризмы брюшного отдела аорты, подписавшие информированное согласие. Критерии невключения: беременность, лактация, непереносимость компонентов исследуемого препарата, прием заместительной гормональной терапии, прием гиполипидемических препаратов, органические заболевания или травмы центральной и/или периферической нервной системы, злоупотребление алкоголем или наркотическими препаратами, психические заболевания, отказ пациентки от сотрудничества, выраженные нарушения функции печени и почек; доброкачественные и злокачественные опухоли, инфекционно–воспа­ли­тельные и системные заболевания, которые могли быть причиной повышения уровня hs–СРП.
В таблице 1 представлены основные клинические характеристики двух выделенных групп пациенток.
Период наблюдения составил 3 месяца (12 недель). Начальная доза симвастатина составляла 20 мг/сут. Через 4 недели у пациенток с уровнем ХС ЛПНП более 2,5 ммоль/л проводилось увеличение дозы препарата до 40 мг. При отсутствии достижения целевых значений ХС ЛПНП (<2,5 ммоль/л) еще через 4 недели допускалось увеличение дозы препарата до 80 мг/сут. До назначения препарата и далее ежемесячно на фоне лечения, в обеих группах пациенток в плазме венозной крови определялись следующие показатели: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды (ТГ), высокочувствительная фракция С–реактивного белка (hs–СРБ), аланиновая и аспарагиновая трансаминаза (АСТ, АЛТ), креатинфосфокиназа (КФК), креатинин, мочевина, мочевая кислота, глюкоза и билирубин.
Исследование липидного спектра в группе женщин репродуктивного возраста проводилось в фолликулиновую фазу менструального цикла. Пациентки, получающие базисную гипотензивную, сахароснижающую, антиангинальную терапию продолжали получать ее в том же объеме без каких–либо изменений.
Результаты исследования
и их обсуждение
В таблице 2 представлены результаты исходного состояния липидного спектра, уровня hs–СРБ.
Уровень ОХС у женщин постменопаузального возраста был достоверно выше, чем у женщин репродуктивного возраста (7,6 ммоль/л против 6,0 ммоль/л (р<0,05)). Мета–анализ, проведенный Национальным институтом сердца, легких и крови (NHLBI) США в 1995 и включавший 86000 женщин до 65 лет, показал, что женщины с уровнем ОХС выше 240 мг/дл (6,24 ммоль/л) имеют риск ИБС в 2,4 раза выше, чем женщины с ОХС крови ниже 240 мг/дл [13]. С возрастом значение этого фактора риска (ФР) снижается и для женщин старше 65, составляет только 1,12 [13]. В исследованиях Framin­gham Study, и MONICA Study показана достоверная взаимосвязь между уровнем ОХС и риском ИБС у женщин только в группе женщин 40–50 лет. У женщин более старшего возраста эта зависимость не была выявлена. Несмотря на то, что риск ИБС для женщин с уровнем ОХС>240 мг/дл (6,24 ммоль/л) был выше, чем в группе с нормальным уровнем ОХС, он оставался достоверно меньше, чем у мужчин [14].
Возможно, большее значение в развитии ИБС у женщин имеет коэффициент ОХС/ХС ЛПВП (в норме менее 4,5) [15,16]. В нашем исследовании это соотношение было повышено в обеих группах, при этом более значимо у женщин постменопаузального возраста (6,3 и 5,4 соответственно (р<0,01)). По данным Тhe Framin­gham Study имеется положительная корреляция между этим коэффициентом и коронарным риском [21,22]. Исследование Prospective Established Population for Epidemiologic Studies of the Elderly (EPESE), в которое были включены 2527 женщин старше 71 года (период наблюдения составил более 4,5 лет) показало, что увеличение коэффициента ОХС/ХС ЛПВП на одну единицу достоверно увеличивает риск ИБС на 17% [23].
В нашем исследовании низкий уровень ХС ЛПВП чаще встречалось в группе женщин репродуктивного возраста (28,6%) , чем в группе женщин с постменопаузой (16,7%), при этом средний уровень по группам достоверно не отличался. Более частое снижение ХС ЛПВП у женщин репродуктивного периода, возможно связано с более выраженными метаболическими нарушениями при ожирении, которым страдали все женщины в этой группе, по сравнению с более старшей возрастной группой, где ожирение выявлено только у 66,7% пациенток [12]. Согласно данным исследования National Health And Nutrition Examination Surveys (NHANES), уровень ХС ЛПВП среди женщин старше 20 лет примерно на 10 мг/дл (0,26 ммоль/л) выше, чем среди мужчин (56 мг/дл (1,46 ммоль/л) против 47 мг/дл (1,22 ммоль/л)) [17]. Снижение ХС ЛПВП ниже 35 мг/дл (0,91 ммоль/л) должно рассматриваться как независимый установленный фактор риска атеросклероза, имеющий высокое прогностическое значение у женщин. Прове­ден­ный Gordon et al. (1989) анализ крупных проспективных исследований показал, что увеличение ХС ЛПВП на 1 мг/дл (0,026 ммоль/л) снижало риск ИБС на 2% для мужчин и на 3% для женщин [20]. Результаты исследования EPESE показали, что у женщин с уровнем ХС ЛПВП ниже 35 мг/дл (0,91 ммоль/л) риск ИБС в два раза выше, чем у женщин группы контроля с уровнем ХС ЛПВП?60 мг/дл (1,56 ммоль/л) [23]. Уровень ХС ЛПВП не изменяется, вероятно, и после менопаузы (10]. Од­на­ко, в некоторых исследованиях описано снижение ХС ЛПВП у женщин в постменопаузе [18,19].
В нашем исследовании выявлен также высокий уровнень ХС ЛПНП в исследуемых группах, более выраженное у пациентов 2 группы (4,2 ммоль/л в 1 группе против 5,5 ммоль/л во 2 группе (р<0,05)). Это соответствует литературным данным. В отличие от незначительных пери– и постменопаузальных изменений уровня ХС ЛПВП, содержание ХС ЛПНП возрастает примерно на 2 мг/дл (0,05 ммоль/л) в год между пятым и седьмым десятилетием жизни. Величина ХС ЛПНП у женщин примерно такая же, как и у мужчин того же возраста [18, 22,24–28]. По данным анализа NHLBI, опубликованного в 1992 г., повышенный уровень ХС ЛПНП имеет более существенное значение в развитии ИБС у женщин младше 65 лет [14].
Уровень ТГ был повышен на 38% в группе 1 (женщины репродуктивного возраста) и на 25 % в группе 2 (женщины постменопаузального возраста). Вероятно, это также связано с большей частотой ожирения у женщин 1 группы. При этом средние значения показателей по группам достоверно не различались. Целый ряд исследований показали, что повышенный уровень ТГ является фактором риска коронарных событий как у мужчин, так и у женщин, но у женщин он имеет более неблагоприятное прогностическое значение [15,29]. Мета–ана­лиз, опубликованный в 1996 г., который включил не менее 46000 мужчин и 11000 женщин из 17 проспективных исследований, показал также, что высокий уровень ТГ ассоциируется с 30% ростом кардиоваскулярного рис­ка для мужчин и 75% ростом для женщин [30]. Ре­зуль­таты Stockholm Prospective Study, включившего 1500 женщин с периодом наблюдения свыше 12 лет, так же определили гипертриглицеридемию как независимый фактор риска кардиоваскулярных событий среди женщин [31,32].
С возрастанием понимания атеросклероза как воспалительного процесса [33], растет количество исследований, доказывающих прогностическое значение маркеров воспаления, таких как hs–СРБ. Известно, что уровень СРБ повышается с возрастом [34,35]. Уровень hs–СРБ, превышающий 3 мг/л, является неблагоприятным прогностическим признаком, связанным с риском сосудистых осложнений у практически здоровых лиц и больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. Women`s Health Study продемонстрировало повышение уровня СРБ у постменопаузальных женщин с ССЗ [36]. В проспективном случай–контроль исследовании, длившемся более трех лет, включившем 28000 женщин, авторы исследовали помимо СРБ другие маркеры воспаления (сывороточный амилоид A, интерлейкин–6). Среди них СРБ продемонстрировал наибольшее прогностическое значение. В нашем исследовании уровень hs–СРБ был повышен в обеих группах, но так же более значимо у женщин репродуктивного возраста: 5,4 мг/л и 3,1 мг/л соответственно (р< 0,01).
Достоверное положительное влияние гиполипидемической терапии симвастатином (Симгал) на показатели липидов крови и уровень hs–СРБ отмечено в обеих группах пациенток (табл. 3, 4).
Однако в ходе подбора дозы симвастатина для достижения целевых уровней липидов и липопротеидов, оказалось, что пациенткам более старшего возраста требуются более высокие дозы препарата (табл. 5). Средняя доза симвастатина в группе женщин репродуктивного возраста составила 41,9 мг, в группе женщин постменопаузального возраста – 62,8 мг.
В группе женщин репродуктивного возраста у всех пациенток удалось добиться целевых уровней ОХС и ХС ЛПНП (рис. 1). В тоже время у 3 пациенток постменопаузального возраста не удалось добиться целевых значений даже при использовании симвастатина в дозе 80 мг в сутки.
В то же время у пациенток в постменопаузе (2 группа) симвастатин в среднем более значимо, чем в 1 группе снижал уровень ОХС (на 28 % в 1 группе и на 35% во 2 группе, р<0,05), и ХС ЛПНП (на 38% в 1 группе и на 49% во 2 группе, р<0,01). С другой стороны, терапия симвастатином достоверно более существенно повлияла на снижение уровеня hs–СРБ у женщин репродуктивного возраста (на 79% в 1 группе и на 61% во 2 группе, р<0,05). Напомним, что воспалительная реакция в группе женщин репродуктивного возраста была исходно более выраженной. По данным Ridker et al, 2001, статины снижают уровень СРП крови у больных ИБС независимо от исходного уровня липидов крови и степени снижения ХС ЛПНП. Однако, клинический эффект статинов тем лучше, чем выше исходный уровень СРП. Пред­ла­гается даже для более эффективного использования статинов учитывать уровень СРБ.
В течение 12–недельного курса терапии симвастатином (Симгал) в обеих группах пациенток не было отмечено серьезных нежелательных явлений. Содер­жа­ние мочевины, креатинина крови, креатинфосфокиназы, аспарагиновой и аланинововй трансаминаз, билирубина крови оставалось в пределах нормы. У 2 пациенток появились жалобы на дискомфорт в правом подреберье без повышения печеночных ферментов в связи с чем они прекратили прием препарата. 1 пациентка выбыла из исследования в связи с несоблюдением режима приема препарата.
Таким образом, выявлены статистически значимые различия уровня липидов и липоротеидов, а также hs–СРБ у женщин с высоким коронарным риском в различных возрастных группах (в группах женщин репродуктивного и постменопаузального возраста). У женщин постменопаузального возраста более высокие уровни общего ОХС, ХС ЛПНП. Статистически не различаются уровни ТГ и ХС ЛПВП в обеих возрастных группах. Интересно, что у женщин репродуктивного возраста вы­явл­ен достоверно более высокий уровень hs–СРБ, что свидетельствует о большей активности воспали­тель­ного процесса у этой категории пациенток.
Заключение
Симвастатин (Симгал, компания TEVA) улучшает липидный профиль у пациенток с дислипидемией, достоверно уменьшает уровни общего ХС, ХС ЛПНП в обеих группах, оказывает противовоспалительное действие. Прием Симгала не сопровождается развитием серьезных нежелательных явлений. В нашем исследовании выявлено, что для достижения целевых значений липидов и липопротеидов у женщин в постменопаузе были необходимы более высокие дозы препарата. Возможно, это свидетельствует о том, что при подборе эффективной дозы статинов у женщин необходимо учитывать возраст пациентки.











Литература
1. Nicoline Jochmann, Karl Stangl et aL. Female–specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases, Eur Heart J 2005 26: 1585–1595
2. Gibson DM, Bron NJ, Richens A, Hounslow NJ, Sedman AJ, Whitfield LR. Effect of age and gender on pharmacokinetics of atorvastatin in humans. J Clin Pharmacol 1996;36:242–246.[Abstract/Free Full Text]
3. Cheng H, Rogers JD, Sweany AE, Dobrinska MR, Stein EA, Tate AC, Amin RD, Quan H. Influence of age and gender on the plasma profiles of 3–hydroxy–3–methylglutaryl–coenzyme A (HMG–CoA) reductase inhibitory activity following multiple doses of lovastatin and simvastatin. Pharm Res 1992;9:1629–1633.[CrossRef][ISI][Medline]
4. Isaacsohn J, Zinny M, Mazzu A, Lettieri J, Heller AH. Influence of gender on the pharmacokinetics, safety, and tolerability of cerivastatin in healthy adults. Eur J Clin Pharmacol 2001;56:897–903.[CrossRef][ISI][Medline]
5. Martin PD, Dane AL, Nwose OM, Schneck DW, Warwick MJ. No effect of age or gender on the pharmacokinetics of rosuvastatin: a new HMG–CoA reductase inhibitor. J Clin Pharm 2002;42:1116–1121.[CrossRef][ISI]
6. Scripture CD, Pieper JA. Clinical pharmacokinetics of fluvastatin. Clin Pharmacokinet 2001;40:263–281.[ISI][Medline]
7. Smith HT, Jokubaitis LA, Troendle AJ, Hwang DS, Robinson WT. Pharmacokinetics of fluvastatin and specific drug interactions. Am J Hypertens 1993;6:375–382.
8. FDA. CDER. Report no.: http:www.fda.gov/cder/foi/label2001/207S6lbl.pdf.
9. Shepard DR, Jenid H, Thacker HL. Gender, hyperlipidemia, and coronary artery disease. Compr Ther 2003;29:7–17.[CrossRef][Medline]
10. Cheung BMY, Lauder IJ, Lau C–P, Kumana CR. Meta–analysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact of statins on cardiovascular outcomes. Br J Clin Pharmacol 2004;57:640–651.[CrossRef][ISI][Medline]
11. Berra K. Women, coronary heart disease, and dyslipidemia: does gender alter detection, evaluation, or therapy? J Cardiovasc Nurs 2000;14:59–78.[Medline]
12. Stangl V., Baumann G., and Stangl K. Coronary aterogenetic risk factors in women European Heard Journal (2002) 23, 1738–1752.
13. Garber AM, Browner WS, Hulley SB, Cholesterol screening in asymptomatic adults, revisited. Ann Intern Med 1996; 124:518–31.
14. Keil U. Coronary artery disease: the role of lipids, hypertension and smoking. Basic Res Cardiol 2000; 95: I/52–I/58.
15. Castelly WP. Cholesterol and lipids in the risk of coronary artery disease: the Framingham Heart Study. Can J Cardiol 1988; 4: 5A–10A.
16. Keil U, Liese AD, Hens HW et al. Classical risk factors and their impact on incident non–fatal and fatal myocardial infarction and all cause mortality in southern Germany. Results from the MONICA Augsburg cohort study 1984–1992. monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases. Eur Hart J 1998; 19: 1197–207.
17. Maron DJ. The epidemiology of low levels of high–density lipoprotein cholesterol in patients with and without coronary artery disease. Am J Cardiol 2000; 86: 11L–14L.
18. Johnson CVL, Rifkind BM, Sempos CT et al. Declining serum total cholesterol levels among US adults: the National Health and Nutrition Examination Surveys. JAMA 1993; 269: 3002–8.
19. Matthews KA, Meilahn E, Killer LH, Kelsey SF, Caggiula AW, Wing RR. Menopause and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med 1989; 321: 641–6.
20. Gordon DJ, Probsfield JL, Garrison RJ et al. High–density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: for prospective American studies. Circulation 1989; 79: 8–15.
21. Kannel WB, Wilson PW. Risk factors that attenuate the female coronary disease advantage. Arch Intern Med 1995; 155: 57–61.
22. Welty FK. Cardiovascular disease and dyslipidemia in women. Arch Intern Med 2001; 161: 514–22.
23. Corti MC, Guralnik JM, Salive et al. HDL cholesterol predicts coronary heart disease mortality in older persons. JAMA 1995; 274: 539–44.
24. Kannel WB. Contributions of the Framingham Heart Study of conquest of coronary artery disease. Am J Cardiol 1988; 62: 1109–12.
25. Packard C, Caslake M, Shepherd J. The role of small, dense low density lipoprotein (LDL): a new look. Int J Cardiol 2000: 74: S17–S22.
26. Krauss RM, Blanch PJ. Detection and quantification of LDL subfractions. Curr Opin Lipidol 1992; 3: 377–83.
27. Carr MC, Kim KH, Zambon A et al. Changes in LDL density across the menopause transition. J Investig Med 2000; 48: 245–50.
28. Anber V, Griffin BA, McConnell M et al. Influence of plasma lipid LDL–subfraction profile on the interaction between low density lipoprotein with human arterial wall proteoglycans. Atherosclerosis 1996; 124: 261–71.
29. Assman G, Schulte H, Relation of high–density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM experience). Am J Cardiol 1992; 70: 70 733–7.
30. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is risk factor for cardiovascular disease in independent of high–density lipoprotein cholesterol level: a meta–analysis of population–based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213–19.
31. Lapidus L, Bengtsson C, Lindquist O, Sigurdsson JA, Ryboe E. Triglycerides – main lipid risk factor for cardiovascular disease in women? Acta Med Scand 1985; 217: 481–9.
32. D’Agostio RB, Russell MW, Huse DM et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: New results from the Framingham Study. Fm Heart J 2000; 139: 272–81.
33. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115–26.
34. ECAT angina pectoris study. Baseline associations of haemostatic factors with extent coronary arteriosclerosis and risk factors in 3000 patients with angina pectoris undergoing coronary arteriography. Eur Heart J 1993; 14:8–17.
35. Tatary MC, Heinrich J, Junker R et al. C–reactiv protein and the severity of atherosclerosis myocardial infarction patients with stable angina pectoris. Eur Heart J 2000; 21:1000–8.
36. Ridker PM, Buring JE, Shih H, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C–reactive protein and the risk future cardiovascular events among healthy woman. Circulation 1998; 98: 731–3.
37. Mettinen TA, Pyorala K, Olsson AG, et al., for the Scandinavian Simvastatin Study Group. Cholesterol–lowering therapy in women early patients with myocardial infarction or angina pectoris. Findings from the Scandinavian Simvastatin Study (4S). Circulation 1997; 96:4211–18
38. Heart Protection Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowerind with simvastatin in 20 536 high–risk individuals: a randomized placedo–controlled trial. Lancet 2002; 360:7–22.
39. Lewis SJ, Sacks FM, Mitchell JS, et al., for the CARE Investigators. Effect of pravastatin on cardiovascular events in women after myocardial infarction: The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial. J Am Coll Cardiol 1998; 32:130–6
40. The long–Term Investigators with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and broad range of cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339:1349–57
41. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Рекомендации по лечению. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak