Большие возможности для оценки тяжести состояния пациента с НС и прогнозирования развития заболевания предоставляют современные диагностические ис­следования, позволяющие оценить функцию эндотелия.
Впервые о самостоятельной роли сосудистого эн­дотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье R. Furchgott и J. Zawadzki в 1980 году. Глав­ная роль в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами, как «сердечно–сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями» [4]. Впоследствии было доказано, что эндотелий является активным органом, дисфункция которого обязательна в патогенезе практически всех сердечно–сосу­дистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ИБС, ХСН и т.д.
Установлено, что эндотелий влияет на сосудистый тонус опосредованно через освобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток [1,2]. Огромное значение эндотелия в развитии сердечно–сосудистых заболеваний вытекает уже из того, что основная часть ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) расположена на мембране эндотелиальных клеток. По данным V. Dwu [3], 90% всего объема ренин–ан­гитензин–альдостероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани (10% – на плазму), среди которых со­су­дистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции. Одним из мощнейших вазоконстрикторов, выделяемых эндотелием сосудов, является эндотелин–1 (ЭТ–1).
Таким образом, выявление возможной связи между клиническими проявлениями НС и уровнем ЭТ–1 в кро­ви представляет несомненный интерес. Изучение возможности опосредованного влияния иАПФ (через РААС и брадикинин) на уровень одного из мощнейших вазоконстрикторов – ЭТ–1, вырабатываемого сосудистым эн­дотелием в крови пациентов в условиях гипоксии, яв­ляется важным с практической точки зрения. Это влия­ние иАПФ может отражаться и на клиническом течении заболевания.
В данной публикации мы представляем результаты исследования, выполненного на кафедре терапии и подростковой медицины ГОУ ДПО РМАПО на базе ГКБ им. С.П. Боткина, целью которого явилось изучить динамику и прогностическую ценность концентрации ЭТ–1 в крови больных НС и оценить возможность коррекции ЭТ–1 с помощью иАПФ.
В исследование были включены 79 человек, из них 51 человек – это больные, составившие группу с нестабильной стенокардией, 20 человек – здоровые добровольцы, 8 человек – больные ИБС, перенесшие реконструктивные оперативные вмешательства на коронар­ных артериях.
Критериями включения явились: наличие типичного болевого ангинозного приступа, возникшего впервые при нагрузке или в покое; учащение (прогрессирование) приступов стенокардии напряжения или покоя, увеличение длительности и интенсивности приступов стенокардии по сравнению с предыдущими в течение не более 30 последних дней до момента госпитализации; возможные изменения на ЭКГ в виде преходящей де­прес­сии сегмента ST и/или инверсии зубца Т без подъема сегмента ST и свежих зубцов Q; отсутствие признаков острого инфаркта миокарда, таких как увеличение уровня кардиоспецифических ферментов крови (КФК, МВ фракции КФК, АСТ, АЛТ, ЛДГ, тропонина Т), отсутствие ЭКГ–признаков некроза миокарда).
Критериями исключения из исследования являлось следующее: больные с высокой гипертонией (АД >170/110 мм рт.ст.); больные с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности II–IV класса по NYHA; больные с невозможностью назначения в терапии ингибиторов АПФ (гипотония – АД<90/60 мм рт.ст.); инфаркт миокарда или инсульт менее чем за 3 ме­сяца до начала исследования; выраженное нарушение функции печени и почек (АСТ, АЛТ выше нормы в 2,5 ра­за, креатинин >2,0 мг/дл, сывороточная мочевина >5,0 мэкв/л, калий выше 5,5 ммоль/л); уровень СРБ в крови выше 10 мг/л (поскольку это не могло гарантировать отсутствие каких–либо воспалительных процессов в организме кроме обусловленных НС); любые заболевания или состояния, которые нарушают функцию систем организма и/или могут привести к повышенной абсорбции, чрезмерному накоплению, нарушению ме­та­болизма или нарушению экскреции лекарственных пре­паратов; системные заболевания, которые могли на­рушать ход исследования или интерпретацию результатов (например, ревматические заболевания, онкологические заболевания печени, почек); нестабильные хро­нические заболевания (например, неконтролируемые заболевания щитовидной железы, сахарный диабет с HbA1c более либо равном 10%); имеющиеся алкогольные или наркотические абстиненции; беременность и лактация, психические заболевания; участие в других клинических исследованиях за 30 дней до начала участия в исследовании.
Стандартная антиангинальная терапия включала в себя применение: нитратов в/в капельно в течение 1–2 су­ток (при необходимости) с последующим переходом на пероральный прием, антиагрегантов, ?–адрено­бло­ка­торов, антикоагулянтов в первые сутки внутривенно, затем под кожу живота по стандартной схеме. При наличии артериальной гипертензии к терапии добавлялись антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (амлодипин в суточной дозе 5–10 мг). В качестве обезболивающей терапии по мере необходимости применялись наркотические и ненаркотические анальгетики и нейролептики.
Всем больным обеих групп было рекомендовано со­блю­дение гипохолестериновой диеты. По окончании ис­сле­дования всем пациентам был рекомендован прием статинов. Для исключения влияния на эндотелий сосудов пациенты обеих групп не получали в терапии АРА–II препаратов и статины.
Группа пациентов с НС была разделена на 2 группы.
Группа–1 – группа больных, получавших стандартную терапию с ингибитором АПФ лизиноприлом (торговое название «Диротон», компания Гедеон Рихтер) в су­точ­ной дозе 5–40 мг (35 человек).
Группа–2 – группа больных, получавших стандартную терапию без каких–либо иАПФ – 16 человек. Пациенты этой группы не получали иАПФ ввиду индивидуальной непереносимости, наличия нормального или пониженного уровня АД и т.д. Там, где это было возможно, иАПФ заменялись антагонистами кальция дигидропиридинового ряда.
Всем больным НС во время нахождения в стационаре было проведено подробное клинико–ин­стру­мен­таль­ное обследование: осмотр, определение индекса мас­сы тела (ИМТ), оценка кардиологического статуса, регистрация стандартной ЭКГ ежедневно в течение 3–4 дней, затем 1–2 раза в неделю; клинические ана­ли­зы кро­ви, мочи, биохимические исследования крови, включающие определение ферментов АЛТ, АСТ, ЛДГ, КФК, МВ–КФК, креатинина, мочевины, электролитов, коа­гу­логических показателей крови. Совместно с со­труд­никами кафедры клинической лабораторной диагностики РМАПО проводились следующие лабораторные исследования: определялись показатели ли­пидного об­мена (концентрация в сыворотке крови ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ); уровень С–реактивного белка (СРБ); иммуноферментное определение концентрации ЭТ–1.
Показатели липидного обмена, СРБ и ЭТ–1 определяли на 1–3–и сутки пребывания больного в стационаре, а также через 14 дней и 16 недель от начала исследования. Для анализа использовалась венозная кровь, взятая из кубитальной вены натощак после 14–часового голодания.
Оценка основных критериев клинического состояния больного проводилась в день поступления в клинику, в конце стационарного периода (на 14–16 сутки) лечения и через 4 месяца от поступления в стационар. Она включала в себя: 1) в день поступления оценку количества стенокардитических приступов в среднем за сутки, потребность в дополнительном приеме нитроглицерина (количество таблеток в среднем за сутки); 2) на 2–3–и сутки от поступления, а также через 4 месяца от начала исследования проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, при котором определялось количество и длительность (в минутах) ишемических изменений сегмента ST. Спустя 14 дней и 4 месяца терапии оценивалось ко­ли­чество приступов стенокардии у больных НС, по­треб­ность в приеме дополнительных ни­тратов короткого действия, количество повторных гос­питализаций, смертельные исходы, наличие ка­ких–ли­бо реконструктивных операций на коронарных сосудах.
Кроме вышеперечисленного, для оценки качества жизни пациентов на каждом визите проводилось анкетирование с помощью опросника качества жизни SF–36.
Выделенные группы больных НС существенно не отличались по полу, возрасту, наличию таких факторов риска, как курение и повышение артериального давления, наличию сопутствующих заболеваний, клиническому течению стенокардии до момента развития нестабильной стенокардии (прогрессирования или впервые возникшего приступа) (табл. 1).
Обработка результатов при оценке клинических данных и показателей лабораторного и инструментального обследования проводилась общепринятыми методами вариационной статистики с помощью компьютерной программы для статистической обработки результатов медицинских и биологических исследований «Biostat» (Primer of Biostatistics, м.5.0.0.0, S.A.Glantz, McGraw–Hill). Достоверность различий оценивали по t–кри­терию Стьюдента или непараметрическими методами. Средние величины представлены в виде X±m.
Коэффициент корреляции высчитывали методом Пир­сона. Статистически значимыми считали различия при значениях p<0,05.
Были получены следующие результаты. На момент поступления в стационар среднее количество приступов стенокардии в неделю и потребность в нитроглицерине в таблетках в группе 1 (получавших иАПФ) составили 6,543±0,66 приступов и 4,514±0,629 таблеток в не­де­лю соответственно, через 14 дней – 1,912±0,23 при­сту­па и 1,176±0,21 таблетки нитроглицерина соот­вет­ствен­но, через 4 месяца наблюдения – 3,46±0,58 при­ступа стенокардии и 2,87±0,57 таблетки нитроглицерина в неделю соответственно.
Результаты пациентов группы–2 (не принимавших иАПФ) сходны с динамикой изменений в группе–1. На момент поступления в стационар среднее количество приступов стенокардии в неделю и потребность в нитроглицерине в таблетках составили 7±1,085 приступов и 4,438±1,092 таблетки в неделю соответственно, через 14 дней – 2,17±0,62 приступа стенокардии и 1,5±0,66 таб­летки нитроглицерина в неделю, через 4 месяца наблюдения – 3,97±1,03 приступа стенокардии в неделю и 2,43±0,78 таблетки нитроглицерина в неделю. Данные обеих групп представлены на рисунках 1 и 2. Ве­ро­ят­нее всего, уменьшение количества приступов стенокардии и по­требности в приеме дополнительных нитратов обусловлено стабилизацией состояния пациентов за 2 недели ле­чения в стационаре, однако при увеличении физической и психоэмоциональной нагрузок вне стационара (через 4 месяца наблюдения) вышеуказанные показатели вновь возрастали, оставаясь ниже исходных значений.
Из полученных данных видно, что группа 1 и группа 2 пациентов с НС в момент включения в исследование были сопоставимы по количеству приступов стенокардии и потребности в приеме дополнительного нитроглицерина для купирования приступов стенокардии (рис. 1 и 2).
Кроме того, всем пациентам в первые дни от по­ступления и через 4 месяца наблюдения (±5 дней) про­водилось суточное мониторирование ЭКГ по Хол­те­ру. Средние значения продолжительности ишемии для груп­пы–1 и группы–2 пациентов в начале и в конце ис­сле­дования статистически достоверно не отличались (р>0,05). Отсутствие статистической достоверности, ско­рее всего, обусловлено большим стандартным от­кло­нением в полученных результатах.
Данные исследования физического и психического здоровья по результатам опросника качества жизни SF–36 в динамике пациентов обеих групп также имели сходную картину, имея максимальные значения баллов через 2 недели лечения в стационаре, что говорит об улучшении физического и психического здоровья пациентов. Различия как внутри, так и между группами недостоверны. Динамика общих баллов физического и психического здоровья представлена на рисунках 3 и 4.
Полученные различия динамики уровня СРБ в обеих группах также недостоверны, однако достоверно выше уровня СРБ практически здоровых добровольцев (рис. 5).
На протяжении всех 4–х месяцев наблюдения уровень СРБ в обеих группах был выше 1 мг/л, что, по литературным данным, является дополнительным фактором риска развития сердечно–сосудистых событий. Вместе с тем отмечается отчетливая, хотя и не достоверная тен­денция к снижению уровня СРБ в группе больных, получавших иАПФ (группа 1).
При исследовании в динамике таких показателей липидов крови, как ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ пациентов обеих групп, достоверных отличий как внутри групп, так и между группами также не получено.
В связи с малочисленными литературными данными и «разбросом» норм уровня ЭТ–1, принятых для различных лабораторных наборов для определения значений ЭТ–1, для получения показателей нормы нами было проведено обследование группы практически здоровых добровольцев, а также группы больных ИБС с наличием доказанных гемодинамически значимых стенозов по данным коронароангиографии и проведением в дальнейшем стентирования коронарных артерий. Уровень ЭТ–1 в крови практически здоровых составил 0,2409 фмоль/мл, а в группе пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), в среднем 2,094 и 1,071 фмоль/мл соответственно до и после стентирования коронарных артерий, что было достоверно выше верхней границы нормы и показателей в группе здоровых добровольцев (рис. 6).
По уровню ЭТ–1 на момент поступления обе группы пациентов с НС практически не отличались – 0,7755 фмоль/мл для группы–1 и 0,7737 фмоль/мл для группы–2. Через 2 недели лечения в стационаре наблюдалось снижение уровня ЭТ–1 в крови, более выраженное в группе–2. Через 4 месяца наблюдения концентрация ЭТ–1 в обеих группах возвращалась к первоначальной: в группе–1 до 0,7464 фмоль/мл, а в группе–2 наблюдалась тенденция к его повышению до 0,8787 фмоль/мл. Данные представлены на рисунке 7.
На протяжении всех 4–х месяцев наблюдения уровень ЭТ–1 в крови больных НС был выше верхней границы нормы и достоверно выше, чем в группе здоровых добровольцев.
Не найдя достоверных различий в уровне ЭТ–1 и его динамике в течение 4 месяцев наблюдения между группой принимающих и не принимающих иАПФ, было решено проанализировать данные всех пациентов с НС по различиям в клиническом течении и изучить динамику изменений клинических и лабораторных показателей в этих подгруппах.
Все больные НС были разделены на 3 подгруппы: «А» – па­циенты со стабильным течением (без существенного улучшения или ухудшения) заболевания в течение всего периода наблюдения – 11 человек; подгруппа «В» – пациенты с улучшением клинической картины за 4 месяца наблюдения – 10 человек; подгруппа «С» – па­циенты, имевшие повторные госпитализации по поводу НС или ОИМ, или умершие от сердечно–со­су­дистых осложнений, или перенесшие хирургические вмешательства на коронарных артериях (ЧТКА, АКШ) – 30 человек.
По количеству возникновения приступов стенокардии по всем 3–м подгруппам достоверно (р<0,05) наибольшее количество приступов стенокардии имели пациенты подгруппы «С» на протяжении всех четырех месяцев наблюдения, что соответствовало тяжести клинического течения в этих подгруппах (рис. 8).
Похожая динамика получена относительно потребности в дополнительных нитратах для купирования приступов стенокардии.
При сравнении общих показателей физического и психического здоровья всех трех подгрупп пациентов, только у пациентов подгруппы «В» наблюдалась тенденция (р>0,05) к увеличению общих баллов в течение 4 ме­сяцев наблюдения, что соответствовало клинике, тогда как в подгруппах «А» и «С» через 4 месяца наблюдения показатели как психического, так и физического здоровья возвращались (р>0,05) к исходным (при по­ступ­лении), что также соответствует клиническому те­че­нию заболевания в этих подгруппах.
За 4 месяца наблюдения во всех трех подгруппах пациентов не произошло существенных изменений ли­пид­ного обмена, что обусловлено отсутствием в те­ра­пии гиполипидемических препаратов.
При оценке концентрации СРБ выявлена однонаправленная тенденция во всех подгруппах к снижению уровня СРБ в течение 4–х месяцев наблюдения. Данные представлены на рисунке 9.
Различия во всех подгруппах статистически недостоверны (р>0,05), однако достоверно выше уровня СРБ практически здоровых добровольцев (0,59 мг/л).
В результате исследования было выявлено достоверное увеличение среднего уровня ЭТ–1 в крови пациентов подгруппы «С» во время всех визитов от пациентов подгруппы «В», от группы практически здоровых добровольцев и верхней границы нормы (р<0,05). Стоит отметить также, что повышение среднего уровня ЭТ–1 в крови пациентов подгруппы «С» от пациентов подгруппы «А» было очень близко к достоверному на 14–й день и через 4 месяца терапии (рис. 10).
Средний уровень ЭТ–1 в крови пациентов подгруппы «С» через 4 месяца терапии был сходен с концентрацией ЭТ–1 пациентов, имевших гемодинамически значимые стенозы по данным коронароангиографии и перенесших впоследствии стентирование коронарных артерий, и статистически не отличался от него (р>0,05). Данные представлены на рисунке 11.
У всех пациентов с НС была выявлена прямая корреляция между количеством приступов стенокардии и уровнем ЭТ–1 в крови: средней силы (r=0,52) при поступлении в стационар и высокой силы (r=0,71) через 4 месяца наблюдения. При этом корреляция между концентрацией СРБ и количеством приступов стенокардии была незначительной (r=0,24), что говорит о том, что уровень ЭТ–1 более точно соответствует клиническим проявлениям НС.
Данное исследование показало, что уровень ЭТ–1 в крови пациентов с НС является одним из важнейших показателей дисфункции эндотелия, а также одним из независимых факторов прогноза течения заболевания у этих пациентов. Ухудшение клинической картины заболевания сопровождается многократным повышением уровня ЭТ–1. Отсутствие достоверного снижения концентрации ЭТ–1 у пациентов, принимавших иАПФ лизиноприл (Диротон), скорее всего, связано с более тяжелым в клиническом отношении контингентом больных – почти 2/3 вошедших в эту группу имели более тяжелое клиническое течение заболевания, выражавшееся в бо’льшем количестве приступов стенокардии и потребности в дополнительных нитратах для их купирования, наличию достоверной ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ и т.д. В то же время аналогичный контингент больных НС в группе не принимавших иАПФ составил менее 1/2. Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод о прогностическом значении определения уровня ЭТ–1. Хотя под влиянием иАПФ и улучшается функция эндотелия, однако значимость показателя ЭТ–1 для прогноза заболевания превышает значимость его изменения под влиянием иАПФ.
Таким образом, применение иАПФ у больных НС оправдано и необходимо, поскольку снижает ЭД, уменьшает признаки воспаления, возможно, приводит к стабилизации состояния атеросклеротической бляшки. Вме­сте с тем в случаях отсутствия клинического эф­фек­та и нарастания уровня ЭТ–1 представляется важным определение тактики дальнейшего ведения таких больных: повышение концентрации ЭТ–1 не менее чем в 2–3 раза от верхней границы нормы свидетельствует о необходимости скорейшего проведения коронароангиографии для решения вопроса об оперативном лечении.

Литература
1. Аронов Д.М., Жидко Н.И., Перова Н.В. и др. Взаимосвязь показателей холестеринтранспортной системы крови с клиническими проявлениями и выраженностью коронарного атеросклероза. //Кардиология. 1995; 35 (11): 39–45.
2. Асланян Н.Л., Ганелина И.Е., Бабаян Л.А. и др. Исследование суточных ритмов липидов крови при ИБС. //Лабораторное дело. 1984; 7: 387–389.
3. Dwu V.J. Tissue renin–angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch lnten Med 1993,153:937–942.
4. Furchgott R. F., Zawadfki J. V. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980:288:373–376.
5. Robert J Kaplan, Francisco Talavera, Richard Salcido, Kelly L Allen, Denise I Campagnolo, Barrow Neurological Institute, St Joseph’s Hospital; Vascular Diseases and Rehabilitation–Vascular Medicine, 2006, 1: 3–7.