Простаноиды при легочной венозной гипертензии: зачем, кому, когда и как?

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 19.03.2015 стр. 284
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Гончарова Н.С., Моисеева О.М. Простаноиды при легочной венозной гипертензии: зачем, кому, когда и как? // РМЖ. 2015. №5. С. 284

Патология левых камер сердца справедливо считается наиболее частой причиной легочной гипертензии (ЛГ), появление которой ассоциировано с высокой заболеваемостью и летальностью.

Механизм повышения давления в легочной артерии (ДЛА) у этой категории больных в первую очередь связан с увеличением конечного диастолического давления в левом желудочке (КДД ЛЖ) или левом предсердии, что пассивно передается сначала на легочные вены, а в дальнейшем – и на прекапиллярное звено малого круга кровообращения. Уровень КДД ЛЖ более 15 мм рт. ст. или давления заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) является критерием определения легочной венозной гипертензии (ЛВГ) [1]. У пациентов с заболеваниями левых камер сердца повышение давления в ЛА крайне редко достигает системного уровня.

Известно, что наличие ЛВГ является официальным противопоказанием (класс рекомендаций III, уровень C) к назначению специфических препаратов, которые применяются для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) [1]. Тем не менее, за последние 10 лет увеличилось количество публикаций о применении ЛАГ-специфической терапии у пациентов с патологией левых камер сердца. В связи с этим мы сочли важным проанализировать результаты клинических исследований у пациентов с патологией левых камер сердца, в которых применялись синтетические аналоги простациклина.

Попытки использования вазодилататоров, простагландина Е1 (PGE1) и простациклина у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН), низким сердечным индексом (СИ) и высоким ДЗЛК для снижения ЛГ в рамках подготовки к трансплантации сердца, а также с целью улучшения клубочковой фильтрации предпринимались давно, начиная с 90-х гг. прошлого столетия. A. Wimmer и соавт. (1999) провели сравнительное рандомизированное исследование острых и отсроченных эффектов простагландина Е1, добутамина и плацебо на гемодинамику, почечный кровоток и уровень нейрогормонов у 30 пациентов с ХСН III–IV ФК NYHA и низким СИ (1,9 л/мин/м2), имеющих ДЗЛК более 20 мм рт. ст. Внутривенное введение простагландина Е1 (PGE1), добутамина и плацебо проводилось в течение 7 дней в группах по 10 пациентов в каждой. Инвазивная оценка гемодинамических показателей с одновременным исследованием сывороточного уровня норадреналина, эндотелина-1 и предсердного натриуретического пептида (НУП), скорости клубочковой фильтрации проводилась до инфузии, на пике исследуемых препаратов, через 12 ч и через 1 нед. Среднее ДЛА, среднее давление в правом предсердии, ДЗЛК и системное сосудистое сопротивление (ССС) в процессе лечения значительно снижались, а минутный объем кровообращения увеличивался как на фоне максимальных дозировок PGE1 и добутамина, так и через 12 ч. Эти изменения сохранялись в течение последующих 7 дней. Отмечено также и дальнейшее снижение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС). Существенного изменения системного АД не выявлено. Однако в группе пациентов, получавших PGE1, регистрировалось увеличение ЧСС по сравнению с плацебо. В обеих группах к 7-му дню терапии увеличивался почечный кровоток, но только на фоне введения PGE1 выявлено снижение клубочковой фильтрации, что, возможно, связано с прямым действием PGE1 на уровень гидростатического давления внутри клубочка. Концентрация НУП в крови снижалась в группе PGE1 к 12 ч введения препарата, но в дальнейшем возвращалась к исходным значениям. Уровень эндотелина-1 повышался на фоне максимальной дозы добутамина, но уменьшался к 7-му дню терапии. Хотя авторы и отмечают отсутствие влияния препаратов на содержание норадреналина, тем не менее, его концентрация в группе PGE1 постепенно нарастала к 7-му дню (исходно 593±93 против 889±293 пг/мл на 7-й день), тогда как в группе допамина она имела тенденцию к снижению (исходно 645±165 против 446±131 пг/мл на 7-й день) [2]. Эти данные представляют интерес, поскольку не позволяют исключить активацию симпатической нервной системы при использовании PGE1. В целом, применение простагландинов не имело значимых преимуществ перед добутамином и, более того, приводило к прогрессированию ХСН [3].

В дальнейшем на смену PGE1 пришли синтетические простаноиды, использование которых существенно изменило прогноз пациентов с идиопатической ЛАГ. Это вдохновило многих ученых на применение эпопростенола у пациентов с ХСН и повышенным давлением в ЛА. Так, например, C.A. Sueta и соавт. (1995) оценили безопасность и эффективность внутривенного применения эпопростенола у 33 пациентов с выраженным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (15%) и тяжелой ХСН (64% пациентов IV ФК NYHA, 36% – III ФК NYHA) на фоне максимально возможной терапии петлевыми диуретиками (100%), дигоксином (91%), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (85%) и добутамином (30%). Титрация дозы эпопростенола сопровождалась значительным снижением ССС, ЛСС и ДЗЛК, а также увеличением СИ [4].

Наиболее крупным рандомизированным плацебо-контролируемым клиническим исследованием с использованием простаноидов считается исследование FIRST: The Flolan International Randomized Survival Trial с внутривенным введением эпопростенола у 201 пациента (235 пациентов – плацебо) с тяжелой застойной ХСН IIIБ/IV ФК (ВОЗ) и выраженным снижением сократительной способности левого желудочка (ФВ ЛЖ <25%) в течение 3 мес. Важным достоинством данного клинического исследования было проведение инвазивной оценки внутрисердечной гемодинамики у значительного числа больных и использование выживаемости в качестве конечной точки. На фоне внутривенного введения эпопростенола отмечалось значительное увеличение СИ (1,81 дo 2,61 л/мин/м2), снижение ДЗЛК (с 24,5 до 20,0 мм рт. ст.) и ССС (с 20,76 до 12,33 Вуд). Но несмотря на очевидный положительный гемодинамический профиль, продолжительная терапия флоланом не привела к увеличению дистанции прохождения в тесте с шестиминутной ходьбой (Т6МХ) и улучшению качества жизни. Более того, исследование было досрочно прекращено в связи с более высокой летальностью в группе пациентов, получающих эпопростенол [5].

Таким образом, внутривенные простаноиды не вошли в клиническую практику лечения пациентов с ХСН на фоне патологии левых камер сердца. Однако попытки применения других лекарственных форм этой фармакологической группы были продолжены. Ингаляционная форма илопроста широко применяется при различных состояниях, ассоциированных с повышением ДЛА. Но мы остановимся исключительно на анализе случаев применения илопроста у пациентов с ЛВГ.

Илопрост, наряду с оксидом азота, давно используют в вазореактивном тесте у пациентов с ЛАГ. У больных с ХСН, кандидатов на трансплантацию сердца, имеющих повышенное давление в ЛА, для оценки обратимости ЛГ или вазореактивного резерва сосудов легких обычно использовали нитроглицерин и его дериваты. S. Braun и соавт. (2007) провели вазореактивный тест с последовательным использованием кислорода/ нитроглицерина сублингвально и ингаляционного илопроста у 23 пациентов с ХСН III–IV ФК, кандидатов на трансплантацию сердца, с ФВ ЛЖ <25%, транспульмональным градиентом >12 мм рт. ст. и ЛСС >250 дин*с*см-5, а также со значимым снижением пикового потребления кислорода при эргоспирометрии (VO2 пик ≤ 14 мл/кг/мин). Исходный транспульмональный градиент 16 мм рт. ст. снижался до 13 мм рт. ст. на фоне применения смеси кислорода/нитроглицерина и еще значительнее, до 10 мм рт. ст. – при ингаляции илопроста. Такая же тенденция наблюдалась и в снижении ЛСС: с 344 дин*с*см-5 исходно до 270 дин*с*см-5 на фоне кислорода/нитроглицерина и до 209 дин*с*см-5 – при применении илопроста. Таким образом, продемонстрирована безопасность и высокая эффективность илопроста в качестве вазодилатирующего агента в остром тесте на реверсию ЛГ [6].

Улучшение параметров внутрисердечной гемодинамики на фоне 15-минутной ингаляции 50 нг илопроста было отмечено в небольшом клиническом исследовании у 29 пациентов с ХСН на фоне ишемической и дилатационной кардиомиопатии, находящихся в «листе ожидания» на трансплантацию сердца [7]. Исследование не имело контрольной группы. Говоря о характеристике группы, следует отметить, что уровень ЛСС был менее 240 дин*с*см-5, а именно – 206,4±93,9 дин*с*см-5, что соответствует норме. Тем не менее, уровень среднего ДЛА соответствовал критериям определения ЛГ (28,6±9 мм рт. ст.). По сравнению с другими исследованиями пациентов – кандидатов на ортотопическую трансплантацию сердца ДЗЛК было повышено незначительно – 15,6±6,8 мм рт. ст., а сердечный индекс был практически в норме – 2,6±0,7 л*мин-1*м2. Гемодинамическое несоответствие между нормальным уровнем ЛСС и повышенным транспульмональным градиентом, вероятно, можно объяснить относительно невысоким ДЗЛК, которое, возможно, было бы выше при прямом измерении КДД ЛЖ. После ингаляции илопроста отмечалось достоверное снижение среднего ДЛА (24,2±9,1 мм рт. ст.; р<0,01), ДЗЛК (12,8±7,1 мм рт. ст.; р<0,01), ЛСС (174,4 ±89,3 дин*с*см-5; р<0,05) и увеличение СИ (2,8±0,7 л*мин-1*м2; р<0,05). При этом ЧСС, системное АД и сердечно-сосудистое сопротивление не менялись, что особенно важно, когда речь идет о пациентах с исходно низким АД. Однако неизвестным оставался тот факт, насколько положительные эффекты илопроста на гемодинамику малого круга кровообращения в остром тесте сопоставимы с действием такого классического вазодилататора, каким является оксид азота.

A. Sablotzki и соавт. (2002) сравнили эффекты ингаляции оксида азота в разных концентрациях (от 5 до 30 ррм) с эффектом 50 нг илопроста у 14 кандидатов на трансплантацию сердца. Пациенты этой группы имели повышенное среднее ДЛА (32,4 мм рт. ст.), ЛСС (266 дин*с*см-5), ДЗЛК (18,3 мм рт. ст.), транспульмональный градиент 15,5 мм рт. ст. и сниженный СИ 2,5 л*мин-1*м2. Было отмечено более выраженное снижение ЛСС, среднего ДЛА на фоне ингаляции илопроста. ДЗЛК достоверно уменьшалось на фоне ингаляции илопроста и практически не менялось на фоне приема оксида азота. Значимого снижения транспульмонального градиента не произошло. Подобный феномен авторы связали с одновременным снижением среднего ДЛА и ДЗЛК. К сожалению, в статье не приведены цифры диастолического давления в правом желудочке и ЛА. Более того, именно на фоне ингаляции илопроста достоверно увеличивался СИ и сердечный выброс, тогда как ингаляция оксидом азота не сопровождалась подобными изменениями. При этом системное АД, ЧСС и ССС не изменялись. Положительный инотропный эффект внутривенного илопроста и эпопростенола был ранее описан в эксперименте на свиньях. Однако авторы не исключали активации симпатической нервной системы в механизме положительного инотропного эффекта [8]. Кроме того, изучено влияние илопроста и оксида азота на показатели газов крови. Наибольшее увеличение сатурации как артериальной, так и венозной крови по кислороду, а также увеличение парциального напряжения кислорода в артериальной крови было зарегистрировано на фоне ингаляции оксида азота, и в меньшей степени – на фоне ингаляции илопроста. Причем максимальные изменения были отмечены уже при концентрации оксида азота в 10 ррм, при отсутствии дальнейшего нарастания с увеличением дозы оксида азота до 30 ррм [9]. Кроме того, в данном исследовании у 4 (28,6%) пациентов на фоне ингаляции оксида азота повысилось среднее ДЛА и ЛСС (цифры не приведены), что не сопровождалось развитием отека легких или другими нежелательными явлениями. При применении илопроста подобных реакций среди пациентов с ХСН и ЛГ зарегистрировано не было.

Случаи успешного применения ингаляционных простаноидов описаны и у пациентов после операции на сердце. A. Haraldsson и соавт. (1996) использовали простациклин в виде ингаляции у 9 пациентов с высоким ЛСС после кардиохирургического вмешательства и трансплантации сердца, получавших одновременно инотропную поддержку. У 3 больных была проведена инвазивная оценка гемодинамики до, во время и после ингаляции простациклина. Было отмечено дозозависимое снижение ЛСС (-29%) и транспульмонального градиента (-26%) без влияния на величину ССС. Кроме того, снижалось центральное венозное давление без изменения ударного объема, что было особенно ценно для пациентов с тяжелой дисфункцией правого желудочка. Однако положительные эффекты простациклина были нестойкими и полностью нивелировались спустя 20 мин после ингаляции [10].

По-прежнему большой проблемой в хирургии митральных пороков сердца остается резидуальная ЛГ. Обычная стратегия раннего послеоперационного периода включала снижение постнагрузки правого желудочка и инотропную поддержку. При этом применение вазодилататоров обычно было лимитировано низким уровнем системного АД. Тем интереснее представляются данные проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования использования ингаляционного илопроста у 20 пациентов с ЛГ (среднее ДЛА≥ 25 мм рт. ст.), перенесших пластику митрального клапана по поводу тяжелой митральной недостаточности [11]. Пациенты были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала илопрост ингаляционно в дозе 25 мг в течение 10 мин через небулайзер, соединенный с дыхательным контуром (n=10), вторая – внутривенный нитроглицерин (0,5 мг/кг/мин) (n=10). Препараты вводились во время отключения аппарата искусственного кровообращения с целью профилактики острой правожелудочковой недостаточности. На фоне ингаляции илопроста регистрировалось снижение ЛСС (208±108 против исходного 422±62 дин*с*см-5, р<0,05), ДЗЛК (17±9 против 26±5 мм рт. ст.; p<0,05), транспульмонального градиента (10±4 против 16±3 мм рт. ст.; р<0,05), увеличение ФВ ЛЖ (29±3% против 22±5% исходно, p<0,05), индекса ударного объема (27±7 против 18±6 мл/м2, р<0,05). У всех пациентов, получавших илопрост, был успешно отключен аппарат искусственного кровообращения, тогда как в альтернативной группе в 3 случаях возникли проблемы с отключением аппарата из-за выраженного повышения ЛСС, развития правожелудочковой сердечной недостаточности и низкого сердечного выброса, что потребовало применения милринона и/или оксида азота. К сожалению, данное исследование было выполнено на небольшом числе пациентов с использованием одной дозировки илопроста – 25 мг, что не дает представления о полноте гемодинамических изменений, как и о том, какая доза илопроста будет оптимальной. Кроме того, осталось за рамками публикации и последующее послеоперационное течение резидуальной ЛГ.

Масштабное рандомизированное клиническое исследование с применением ингаляционного илопроста (2,5 мкг/кг-1, n=50) и ингаляции раствора нитроглицерина (20 мкг/кг-1, n=50) было выполнено N. Yurtseven и соавт. (2006) в раннем послеоперационном периоде у 100 пациентов с резидуальной ЛГ (среднее ДЛА 36–37 мм рт. ст.; ЛСС 286–289 дин*с*см-5) после протезирования митрального клапана. В обеих группах было отмечено достоверное снижение среднего ДЛА и ЛСС, однако в группе илопроста степень снижения была более выраженной по сравнению с группой пациентов, получивших ингаляцию нитроглицерина. Кроме того, в отличие от нитроглицерина, на фоне ингаляции илопроста регистрировалось увеличение ударного объема левого желудочка и сердечного выброса, а также снижение центрального венозного давления. Следует отметить тенденцию к снижению ДЗЛК и ССС в обеих группах пациентов, однако эти изменения были статистически незначимыми. Не менялось и системное АД, а также ЧСС [12].

Несомненным преимуществом данного исследования было число пациентов, наличие рандомизации и инвазивной оценки гемодинамики. Однако по-прежнему оценивались преимущественно острые эффекты вазодилататоров в наиболее уязвимый период хирургического пособия, а именно при отключении аппарата искусственного кровообращения. Была в очередной раз продемонстрирована селективность илопроста в отношении прекапиллярной ЛГ, а также его способность увеличивать сердечный выброс не только за счет увеличения венозного возврата к левому желудочку в результате снижения ЛСС, но и путем прямого воздействия на миокард левого желудочка без влияния на ЧСС и ССС. Эти свойства илопроста, а также возможность ингаляционного применения с высокой скоростью действия и быстрой элиминацией эффекта делают данный препарат крайне удобным для проведения вазореактивных тестов и решения экстренных гемодинамических задач.

Особый интерес представляют исследования влияния простаноидов на сократительную способность миокарда. Отчасти увеличение фракции выброса правого желудочка и СИ объясняется снижением ЛСС, т. е. постнагрузки. Однако простациклин I2 через повышение внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) может потенцировать контрактильные свойства миокарда. Высказывают предположение о возможном влиянии простаноидов на автономную симпатическую нервную систему легких и активацию положительного инотропного эффекта сердца, что пока не доказано.

H. Kisch-Wedel и соавт. (2003) в эксперименте на животных при внутривенном введении эпопростенола и илопроста продемонстрировали повышение сократимости левого желудочка. Этот эффект сопровождался увеличением концентрации цАМФ в диализате биоптатов левого желудочка [8]. В дальнейшем было изучено влияние ингаляционных форм эпопростенола (25 и 50 нг/кг/мин) и илопроста (60 нг/кг/мин) у 9 экспериментальных животных [13]. На фоне 20-минутных ингаляций эпопростенола и илопроста регистрировалось снижение среднего ДЛА, увеличение фракции выброса и уменьшение конечного диастолического объема правого желудочка (на эпопростеноле +16%, p=0,05 и –13%, p<0,05 соответственно; на фоне илопроста +24%, p<0,05 и –7%, p<0,05 соответственно). При этом центральное венозное давление и ударный объем правого желудочка не менялись. Эластичность миокарда повышалась на фоне всех тестируемых доз. Однако ограничение данного исследования заключалось в том, что оно было проведено на малом количестве животных, которые были здоровыми, что не позволяет экстраполировать полученные результаты на людей. Кроме того, два мощных вазодилататора исследовались последовательно, что не позволяет полностью исключить суммации эффектов. Более того, исследование гемодинамики проводилось в условиях общей анестезии и искусственной вентиляции легких. Повышение сократимости миокарда в данном исследовании в большей степени можно объяснить уменьшением нагрузки на миокард и изменением объемов, хотя эластические свойства миокарда желудочка постулируются в качестве показателя, независимого от волюметрических условий [14].

Сами авторы не исключают симпатоадреналовых влияний при реализации положительного инотропного эффекта, хотя значимого изменения системного АД не зарегистрировано. В настоящее время неизвестно, как длительный прием простаноидов будет влиять на структуру и функцию миокарда. По-прежнему отсутствуют исследования, оценивающие изменения структуры и функции миокарда у пациентов с ХСН на фоне терапии простаноидами. Для этого существует несколько причин и, прежде всего, – высокая стоимость лечения синтетическими аналогами простациклина, короткий период полувыведения, отсутствие данных о дозировке и длительности терапии, необходимой для индукции структурных изменений миокарда.

При сопоставлении действия ингаляционной формы илопроста с другими вазоактивными агентами (оксид азота, нитроглицерин) обращает внимание селективность и мощность воздействия на артериальное звено малого круга кровообращения без значимого влияния на ССС и ЧСС. Не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления при использовании ингаляционной формы илопроста у пациентов с патологией левых камер сердца. Большинство исследований с применением ингаляционной формы илопроста в качестве вазодилатирующего агента при выполнении вазореактивного теста были проведены у пациентов – кандидатов на трансплантацию. Наибольшее снижение ЛСС отмечалось у пациентов с наибольшим уровнем исходного ЛСС и высоким транспульмональным градиентом. Использование илопроста во время или сразу после кардиохирургических вмешательств на митральном клапане также имело наибольший гемодинамический эффект только в случае значимой ЛАГ с подтвержденным вовлечением артериального звена малого круга кровообращения.

Таким образом, применение илопроста может быть оправданно в рамках вазореактивного теста и для решения острых гемодинамических проблем в кардиохирургии при документированном с помощью инвазивного метода повышении ЛСС и транспульмонального градиента. Однако данных об эффективности долгосрочного применения ингаляций илопроста у пациентов с ЛГ на фоне патологии левых камер сердца в настоящее время нет. Тем не менее, вопросы у кого, когда и как следует применять простаноиды при патологии левых камер сердца по-прежнему остаются открытыми и должны решаться в рамках многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований.

Литература
  1. Galie`N., Hoeper M.M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension // Eur. Heart J. 2009. Vol.30(20). P. 2493–2537.
  2. Wimmer A., Stanek B., Kubecova L. et al. Effects of Prostaglandin E1, Dobutamine and Placebo on Hemodynamic, Renal and Neurohumoral Variables in Patients with Advanced Heart Failure // Japan. Heart J. 1999. Vol.40 (3). P. 321–334.
  3. Stanek B., Sturm B., Frey B. et al. Bridging to heart transplantation: prostaglandin E1 versus prostacyclin versus dobutamine // J. Heart Lung. Transplant. 1999. Vol. 18(4). P. 358–366.
  4. Sueta C.A., Gheorghiade M., Adams K.F. Jr et al. Safety and efficacy of epoprostenol in patients with severe congestiveheart failure. Epoprostenol Multicenter Research Group // Am. J. Cardiol. 1995. Vol. 75. P. 34–43.
  5. Califf R.M., Adams K.F., McKenna W.J. et al. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: The Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST) // Am. Heart J. 1997. Vol. 134(1). P. 44–54.
  6. Braun S., Schro..tter H., Schmeisser A. et al. Evaluation of pulmonary vascular response to inhaled iloprost in heart transplant candidates with pulmonary venous hypertension // Internat. J. Cardiol. 2007. Vol. 115 (1). P. 67–72.
  7. Sablotzki E., Czeslick S., Schubert I. et al. Iloprost improves hemodynamics in patients with severe chronic cardiac failure and secondary pulmonary hypertension // Can. J. Anesth. 2002. Vol. 10 (49). P.1076–1080.
  8. Kisch-Wedel H., Kemming G., Meisner F. et al. The prostaglandins epoprostenol and iloprost increase left ventricular contractility in vivo // Intens. Care Med. 2003. Vol. 29 (9). P. 1574–1583.
  9. Sablotzki T., Hentschel E., Gruenig S. et al. Hemodynamic effects of inhaled aerosolized iloprost and inhaled nitric oxide in heart transplant candidates with elevated pulmonary vascular resistance // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2002. Vol. 2. P. 746–752.
  10. Haraldsson A., Kieler-Jensen N., Ricksten S.E. Inhaled prostacyclin for treatment of pulmonary hypertension after cardiac surgery or heart transplantation: a pharmacodynamic study // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1996. Vol. 10. P. 864–868.
  11. Rex S., Schaelte G.., Metzelder S. et al. Inhaled iloprost to control pulmonary artery hypertension in patients undergoing mitral valve surgery: a prospective, randomized-controlled trial // Acta Anaesthesiol. Scand. 2008. Vol. 52. P. 65–72.
  12. Yurtseven N., Karaca P., Uysal G.. et al. A comparison of the acute hemodynamic effects of inhaled nitroglycerin and iloprost in patients with pulmonary hypertension undergoing mitral valve surgery // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006. Vol.12(5). P. 319–323.
  13. Kemming G., Kisch-Wede H., Flondor M. et al. Improved Ventricular Function during Inhalation of PGI 2 Aerosol Partly Relies on Enhanced Myocardial Contractility // Eur. Surg. Res. 2005. Vol. 37. P. 9–17.
  14. Maughan W.L., Sunagawa K., Burkhoff D. et al. Effects of arterial impedance changes on the end-systolic pressure-volume relation // Circ. Res. 1984. Vol. 54. P. 595–602.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak