string(5) "21659"

Неудивительно поэтому, что уже много лет активно идут поиск и внедрение в клиническую практику новых, более удобных и эффективных противотромботических препаратов. В распоряжении врача уже появились первые избирательные блокаторы Xa–фактора и тромбина. Помогут ли они найти баланс между тромбозом и кровотечением? В настоящем обзоре мы обсудим имеющиеся сейчас данные по этим вопросам.
Нефракционированный гепарин
Основную противосвертывающую активность не­фракционированного гепарина (НФГ) определяет его тропность к антитромбину III [10]. Последний является основным фактором противосвертывающей системы, инактивирующим сериновые протеазы – IIa– (тромбин), IXa–, Xa–, XIa– и XIIa–факторы свертывания крови. Особенно важными являются Xa–фактор и тромбин. Гепарин, связываясь с антитромбином III, меняет его конфигурацию и делает активнее во много раз. Интересно, что цепи НФГ разной длины работают по–разному. Длинные цепи могут блокировать все сериновые протеазы, включая тромбин. Короткие же цепи связываются только одним концом и инактивируют преимущественно Х–фактор. На этом принципе основан механизм действия низкомолекулярных гепаринов (НМГ) [11].
НФГ должен вводиться внутривенно. Ранее применялся также подкожный способ введения, но в настоящее время он не рекомендуется. Это связано с двумя обстоятельствами. С одной стороны, при подкожном применении НФГ плохо всасывается (не более 30%) и плохо дозируется [12]. С другой стороны, появились НМГ, которые, напротив, очень хорошо дозируются при подкожном введении.
Из крови НФГ элиминируется почками. Кроме того, гепарин связывается различными клетками: тромбоцитами, макрофагами и эндотелием, а также крупномолекулярными белками. Больше всего связывают гепарин так называемые белки острой фазы – фибриноген, фактор Виллебранда, фибронектин и др. Их содержание в крови может резко повышаться при остром инфаркте миокарда, сепсисе, массивной пневмонии и приводить к так называемой гепаринорезистентности [13]. Мы увеличиваем дозы гепарина все больше и больше, а эффекта, ни клинического, ни лабораторного, нет, так как гепарин мгновенно инактивируется. Другой причиной гепаринорезистентности может быть дефицит антитромбина III. Он крайне редко наблюдается при остром инфаркте миокарда, но часто при венозных тромбо-эмболиях [14].
Лабораторный контроль за введением НФГ осуществляется в большинстве случаев при помощи определения активированного частичного тромбопластинового времени свертывания (АЧТВ) [15].
Основными осложнениями при использовании НФГ являются кровотечения, тромбоцитопения и остеопороз. Опасность кровотечения коррелирует с дозой гепарина, с сопутствующей терапией, особенно с применением массивной дезагрегантной терапии, и с тяжелым состоянием пациента [16,17]. Остеопороз вызывается активацией остеокластов и провоцируется при достаточно длительном применении гепарина, что в последнее время редко практикуется [18]. Тромбоцитопения является достаточно серьезным осложнением, возникающим вследствие образования антител к комплексу «гепарин – 4–й тромбоцитарный фактор (ТФ 4)». Эти антитела могут активировать сами тромбоциты, связываться с ними и формировать агрегаты тромбоцитов, которые удаляются из кровотока, что, в свою очередь, приводит к тромбоцитопении. Образование агрегатов тромбоцитов приводит к активации и плазменного гемостаза, что в комплексе и создает тромбогенную опасность [19]. Чаще всего тромбоцитопения начинается с 3–го дня применения гепарина, поэтому без особой необходимости не стоит применять НФГ длительно. Так, в рекомендациях Американского колледжа кардиологов за 2007 г. рекомендуется использовать НФГ при остром инфаркте миокарда не более 2 сут. [20]. В любом случае число тромбоцитов в крови надо контролировать постоянно.
При возникновении гепарин–индуцированной тромбоцитопении необходимо немедленно прекратить терапию гепарином, а для профилактики тромботических осложнений начать терапию альтернативными антикоагулянтами, которые не вступают в перекрестную реакцию с антителами к комплексу «гепарин – ТФ4». К таким антикоагулянтам относятся прямые ингибиторы тромбина, например бивалирудин. В последнее время как альтернативный антикоагулянт стал использоваться и ингибитор Xa–фактора – фондапаринукс. Этот препарат не вступает в перекрестную реакцию с антителами к комплексу «гепарин – ТФ4» [21].
Менее известным побочным действием НФГ является его свойство активировать тромбоциты, помимо описанного выше механизма формирования тромбоцитопении. Было показано, что НФГ может связываться с P2Y12– и IIb/IIIa– рецепторами на поверхности тромбоцитов, приводя к их активации [22]. Это активирующее действие противостоит тому, что гепарин уменьшает образование тромбина, одного из главных активаторов не только плазменного гемостаза, но и тромбоцитов. Вероятно, таким двойным действием и объясняется противоречивость литературных данных о влиянии НФГ на состояние тромбоцитов. Но все же в большинстве случаев преобладает активирующее действие. Показано даже увеличение циркулирующих тромбоцитарно–моноцитарных агрегатов и повышение в крови уровня CD 40L при использовании НФГ [23].
Описанные выше многочисленные трудности при применении НФГ стимулировали поиск новых прямых антикоагулянтов. Это привело к созданию НМГ, прямых ингибиторов Х–фактора и тромбина.
Низкомолекулярные гепарины
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают из НФГ при помощи ферментативной обработки, которая позволяет уменьшить длину полисахаридных цепей примерно на треть. В результате НМГ, как было описано выше, более избирательно блокируют Ха–фактор. Только 35–40% цепей, входящих в состав НМГ, хватает длины, необходимой для инактивации тромбина. Относительная избирательная активность различных НМГ в отношении Ха–фактора по отношению к тромбину колеблется в зависимости от средней молекулярной массы, которая различается у конкретных препаратов [10]. Наибольшей анти–Xa активностью и по отношению к антитромбиновой активности обладает эноксапарин: 4:1, а наименьшей – дельтапарин, цертопарин и тинзапарин (около 2:1).
НМГ обладают рядом теоретических преимуществ по сравнению с НФГ. Они в меньшей степени связываются белками «острой фазы», и, соответственно, реже развивается резистентность к их действию. НМГ имеют более продолжительное и предсказуемое действие. Поэтому они не требуют лабораторного контроля и их можно применять в фиксированной дозе для каждого больного. В отличие от НФГ НМГ эффективны при подкожном введении. Это объясняется тем, что из–за меньшей молекулярной массы они хорошо всасываются из подкожных депо, их биодоступность при этом способе введения составляет около 90%, в то время как для НФГ она составляет только 30% [24].
Побочные действия НМГ такие же, как и у НФГ, но выражены все они в меньшей степени. В несколько раз реже возникает тромбоцитопения, остеопороз, меньше риск кровотечений. Но все же у больных с доказанной гепариновой тромбоцитопенией не стоит применять НМГ [19].
Также как и НФГ, НМГ выводятся почками и могут накапливаться в крови у больных с почечной недостаточностью. Но поскольку НМГ в меньшей степени связываются плазменными белками, эндотелием и тромбоцитами и единственный по существу их способ выведения – это почки [11], то у больных с тяжелой почечной недостаточностью безопаснее пользоваться НФГ.
Простота применения, отсутствие необходимости в лабораторном контроле и более редкие побочные действия привели к тому, что НМГ все больше вытесняют из клинической практики НФГ. Как показал мета–анализ ряда исследований, в которые в общей сложности вошло более 3,5 тыс. больных, при лечении ТЭЛА НМГ по сравнению с НФГ достоверно снижают летальность при меньшем риске кровотечений [25].
Однако при остром коронарном синдроме большую эффективность по сравнению с НФГ удалось доказать только для эноксапарина [26].
В исследовании STEEPLE было показано, что применение эноксапарина во время элективного чрескожного коронарного вмешательства связано с меньшим риском кровотечения и так же эффективно по сравнению с НФГ [27].
Наиболее значимые результаты, касающиеся применения эноксапарина, были получены в исследовании EXTRACT–TIMI 25 [28]: в него вошло 20 506 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым проводили фибринолитическую терапию. Пациенты получали внутривенно НФГ (под контролем активированного времени свертывания) или эноксапарин сначала внутривенно болюсно 0,3 мг на 1 кг веса, а затем подкожно 1 мг на 1 кг веса тела каждые 12 ч 8 дней (пациентам старше 75 лет сразу начинали с подкожного введения 0,75 мг на 1 кг веса). Частота кровотечений при таких достаточно высоких дозах оказалась выше в группе эноксапарина. При этом по общей конечной точке (летальность плюс рецидивы инфаркта) результаты оказались достоверно лучше в группе эноксапарина [28]. Учитывая, что разные НМГ отличаются друг от друга средней длиной полисахаридных цепей, а следовательно могут иметь свои особенности, распространять этот результат на других представителей класса в настоящее время некорректно.
Пентасахариды
Наиболее изученным среди них является фондапаринукс (Арикстра) – синтетический ингибитор Хa–фактора. Он является пентасахаридом, высокотропным к антитромбину III. Комплекс «фондапаринукс–антитромбин III» и инактивирует Х–фактор в среднем в 7 раз активнее, чем НМГ. Поскольку молекула фондапаринукса еще короче, чем НМГ, он вообще не влияет на активность тромбина. Фондапаринукс очень хорошо, практически полностью всасывается при подкожном введении. Этот препарат не связывается эндотелием и белками плазмы, помимо антитромбина III, поэтому его действие еще более предсказуемо, чем у НМГ.
Выводится фондапаринукс только почками, и поэтому его не рекомендуется применять у пациентов с клиренсом креатинина меньше 30 мл/мин [29]. Период полувыведения фондапаринукса в среднем составляет 17–20 ч, поэтому его можно вводить подкожно 1 раз/сут. Обычная доза при остром коронарном синдроме составляет 2,5 мг [20]. При венозных тромбоэмболиях рекомендуются большие дозы – 5–10 мг/сут. в зависимости от веса пациента, – хотя это и увеличивает риск кровотечений [30].
Фондапаринукс не обладает побочными действиями гепаринов: не вызывает тромбоцитопении, остеопороза. Более того, имеется положительный опыт использования этого препарата у больных с гепарин–индуцированной тромбоцитопенией [31]. Применение фондапаринукса не требует лабораторного контроля. Но основным оказалось преимущество по частоте кровотечений.
В двух крупных рандомизированных исследованиях у больных с острым коронарным синдромом, OASIS 5 и OASIS 6, было проведено сравнение фондапаринукса с гепаринами. В исследование OASIS 5 [32] вошло более 20 000 больных острым инфарктом миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ. Фондапаринукс в дозе 2,5 мг/сут. сравнивали с эноксапарином в дозе 1 мг на 1 кг массы тела 2 раза/сут. Препараты назначались длительностью до 8 дней или до выписки пациента из стационара. По сумме смертей, инфарктов миокарда и инсультов фондапаринукс оказался достоверно эффективнее эноксапарина на 30–й день лечения. Важно, что и сама по себе летальность оказалась достоверно ниже в те же сроки в группе фондапаринукса. Исследование показало, что в группе фондапаринукса было достоверно меньшее число кровотечений по сравнению с группой эноксапарина. При этом среди больных с кровотечениями чаще наблюдались смерти от инфарктов и инсультов.
Во втором исследовании OASIS 6 [33] у 12 092 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ сравнивали 8–дневное введение фондапаринукса (2,5 мг) с плацебо или с НФГ до 48 ч. Иссле­дование имело сложный дизайн: в стратум I вошли пациенты, которым НФГ не был показан, и фондапаринукс сравнивался здесь с плацебо, а в стратуме II фондапаринукс сравнивали с НФГ. В целом по первичной конечной точке (смерть + инфаркт миокарда) на 30–й день фондапаринукс оказался эффективнее контроля (9,7 против 11,2, р=0,008). При этом наибольший эффект наблюдался в стратуме I, среди больных, получивших тромболитическую терапию. Напротив, среди больных с первичной ангиопластикой, которые составили большинство в стратуме II, фондапаринукс не имел преимуществ. При совместном анализе OASIS 5 и 6 [34], проведенном S.R. Mehta с соавт., было оценено 26 512 пациентов с острым инфарктом миокарда (с подъемом и без подъема ST), получивших фондапаринукс или НФГ. Среди больных, получавших фондапаринукс, во всех этих группах реже по сравнению с теми, кто получал гепарин (НФГ или НМГ), наблюдались значимые кровотечения (в среднем на 41%, p<0,00001). Фондапаринукс по сравнению с гепаринами также влиял на сумму инфарктов, инсультов и летальных исходов (7,2 против 8,0%, p=0,03). Анализ позволяет предположить, что основной вклад в снижение летальности и рецидивов инфаркта принадлежит, вероятно, меньшей частоте кровотечений на фоне фондапаринукса. Эти результаты легли в основу современной концепции выбора антикоагулянтной терапии – в основе должна лежать не только оценка опасности тромбоза, но и риска кровотечения. Фондапаринукс и бивалирудин (см. ниже) рекомендуются в первую очередь больным с повышенным риском кровотечения.
Пожалуй, единственной проблемой применения фондапаринукса при остром коронарном синдроме оказалось то, что его нельзя использовать в качестве монотерапии при ангиопластике: в этих случаях наблюдалась достоверно большая по сравнению с гепарином частота образования тромбов на катетерах. Поэтому в настоящее время, если больной получает фондапаринукс, при проведении интервенционных вмешательств рекомендуется дополнительное введение НФГ [20]. Однако насколько безопасна стандартная доза НФГ на фоне терапии фондапаринуксом, до последнего времени было неясно. Для ответа на этот вопрос было проведено исследование OASIS 8, которое недавно закончилось [35]. В этом исследовании у больных ОИМ без подъема ST при инвазивном лечении сравнивали два режима антикоагулянтной терапии: фондапаринукс + НФГ в стандартной (85 ЕД/кг под контролем активированного времени свертывания (АВС) или в низкой дозе (50 ЕД/кг). Было показано, что сниженная доза НФГ приводит к достоверному уменьшению частоты малых кровотечений по сравнению со стандартной дозой гепарина (р=0,04), однако не дает преимуществ в отношении количества массивных кровотечений (1,4 и 1,2% соответственно, р=0,73). В то же время на фоне терапии сниженной дозой гепарина выявилась тенденция к увеличению частоты возникновения ишемических событий (повторный инфаркт миокарда, реваскуляризация, смерть): 4,5 против 2,9%, р=0,06. Количество катетерных тромбозов достоверно не различалось при разных способах дозирования НФГ. При совместном анализе полученных данных и результатов исследования OASIS 5 оказалось, что при добавлении к фондапаринуксу НФГ, как в низкой, так и в стандартной дозе, частота массивных кровотечений не увеличивается по сравнению с терапией одним фондапаринуксом. Кроме того, количество кровотечений на фоне терапии эноксапарином в OASIS 5 было ощутимо выше по сравнению с частотой аналогичных событий в исследовании OASIS 8 (3,6% против 1,1–1,2%). Т.о. можно сделать вывод, что добавление к фондапаринуксу НФГ в стандартной дозе под контролем АВС при выполнении чрескожного коронарного вмешательства достаточно безопасно и эффективно [35].
Фондапаринукс рекомендован и Европейской, и Американской ассоциациями кардиологов для использования при остром инфаркте миокарда, как с подъемом, так и без подъема сегмента SТ, но не для первичной ангиопластики. Кроме того, как уже обсуждалось, он используется для профилактики ТЭЛА, но в больших дозах [20,30,36–38].
Проходит в настоящее время клинические испытания пероральный ингибитор Xа–фактора – ривароксабан. Он уже вошел в Европейские рекомендации по профилактике ТЭЛА при ортопедических операциях.
По результатам исследования 2–й фазы ATLAS ACS–TIMI 46, в которое был включен 3491 пациент с острым коронарным синдромом, на фоне терапии ривароксабаном частота возникновения вторичной конечной точки (повторный инфаркт миокарда, инсульт или смерть) достоверно снижается по сравнению с плацебо (3,9% против 5,5%, р=0,027). При этом количество клинически значимых кровотечений растет при высоких дозах ривароксабана [39]. В настоящее время продолжается исследование 3–й фазы с применением ривароксабана в низких дозах (2,5–5 мг 2 раза/сут.) у пациентов с острым коронарным синдромом [40]. Обнаде­живают первые данные по профилактике инсультов у больных с мерцательной аритмией, необходимы, однако, дальнейшие испытания [41]. Помимо ривароксабана проходят третью фазу клинических испытаний у больных с мерцательной аритмией еще два ингибитора Xa–фактора – апиксабан и идоксабан.
Прямые ингибиторы тромбина
Прямые ингибиторы тромбина, в отличие от всех разбиравшихся выше антикоагулянтов, работают независимо от естественных антикоагулянтов – антитромбина III и ко–фактора гепарина II. Они инактивируют тромбин напрямую. Это предотвращает образование фибрина, активацию V фактора. Кроме того, прямые ингибиторы тромбина, не только не вызывают активацию тромбина, но наоборот, блокируя образование тромбина, уменьшают активацию тромбоцитов [43]. Уменьшается также количество циркулирующих агрегатов тромбоцитов–моноцитов [42].
Прямые ингибиторы тромбина не связываются белками плазмы, и их применение не требует стандартизованного лабораторного контроля [43].
Наиболее «успешным» среди всех ингибиторов тромбина оказался бивалирудин. Он вводится парентерально, не требует лабораторного контроля. Бивалирудин может применяться в качестве монотерапии при проведении ангиопластики. В нескольких рандомизированных исследованиях (REPLACE, ACUTY, HORIZONS) было показано, что бивалирудин один не уступает не только гепарину, но и комбинации НФГ или НМГ с блокатором IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Причем большинство больных в этих исследованиях составили пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ (REPLACE, ACUITY) [44,45] и с подъемом сегмента ST (HORIZONS) [46], подвергшиеся ангиопластике. Такой эффект вероятно объясняется сочетанием в бивалирудине антикоагулянтных и дезагрегантных свойств.
Во всех исследованиях в группах бивалирудина наблюдалось достоверно меньшее количество значимых кровотечений по сравнению с группами, где использовался гепарин (НФГ или эноксапарин). В то же время среди больных, перенесших значимые кровотечения, достоверно чаще наблюдались не только летальные исходы, но и ишемические события (инфаркты, инсульты) [4,5].
Бивалирудин в настоящее время рекомендуется и Европейской, и Американской ассоциациями кардиологов для применения при остром инфаркте миокарда (с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ) [20,36–38]. Но уже после того, как бивалирудин был рекомендован, серьезной критике был подвергнут сам принцип non–inferirity («не хуже»), который использовался при обработке данных по исследованиям с бивалирудином.
Бивалирудин вошел в клиническую практику многих американских клиник, вытесняя при первичной ангиопластике гепарин и блокаторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. В Европе бивалирудин стал применяться на 1–2 года позже, чем в Америке, в России этот препарат еще не применяется.
Были синтезированы и прошли две–три фазы клинических испытаний и несколько пероральных ингибиторов тромбина. На них возлагались большие надежды, прежде всего как замена непрямым антикоагулянтам. Однако от наиболее изученного среди них, ксимелагатрана, несмотря на его эффективность пришлось отказаться, поскольку он вызывал значительное повышение трансаминаз у 8% больных и серьезные повреждения печени у ряда пациентов. Ксимелагатран был снят с производства [47]. Два других препарата проходят испытания (дезирудин [48,49], дабигатран [50–52]). Среди них безусловно лидирующим является дабигатран.
Он быстро всасывается, антикоагулянтный эффект начинается уже через 0,5–2 ч после приема [53]. Пре­па­рат в отличие от варфарина не взаимодействует с другими лекарственными препаратами и едой. В настоящее время продолжаются испытания дабигатрана для профилактики тромботических осложнений при постоянной форме мерцательной аритмии. Так, в исследовании PETRO, в которое были включены 502 пациента с мерцательной аритмией, было показано, что количество тромбоэмболических событий было низким при приеме дабигатрана в дозе 150–300 мг 2 раза/сут. Боль­шие кровотечения отмечались чаще в группе пациентов, принимавших дабигатран в дозе 300 мг 2 раза/сут. При этом серьезных повреждений печени отмечено не было [53]. Дабигатран не уступает по эффективности эноксапарину для профилактики ТЭЛА у больных
Недавно закончилось исследование III фазы RE–LY, в которое вошло 18 113 пациентов с мерцательной аритмией [50]. В этом исследовании сравнивалось: 1) терапия варфарином под контролем МНО; 2) терапия дабигартраном в дозе 110 мг дважды в сутки; 3) дабигатран 150 мг дважды в сутки. Оценивалось количество инсультов, системных эмболий, кровотечений и летальных исходов. Было показано, что дабигатран в дозе 150 мг/сут. превосходит варфарин в отношении снижения риска инсульта и системной эмболии, оценивавшегося в течение 1 года наблюдения (р<0,001). При этом риск массивных кровотечений на фоне терапии дабигатраном в этой дозе достоверно не увеличился (р=0,31). В дозе 110 мг дважды в сутки, риск кровотечений был меньше, чем в двух других группах, но меньшей была и эффективность терапии для предупреждения инсультов. В настоящее время продолжается наблюдение за пациентами, участвовавшими в исследовании RE–LY, для оценки длительного прогноза таких больных на фоне терапии дабигатраном [51]. Препарат еще не используется в США, но уже разрешен для применения в России.
Заключение
Таким образом, за последние годы произошел существенный прогресс в лечении тромбозов. Появи­лось сразу несколько групп препаратов, обладающих преимуществами по сравнению с НФГ. Основным является меньший риск кровотечения. Это относится, прежде всего, к НМГ, фондапаринуксу и бивалирудину. Кроме того, последние два препарата, в отличие от гепаринов, не вызывают активации тромбоцитов и тромбоцитопении. Неудивительно поэтому, что сравнительно недавно синтезированные препараты уже успели войти в Европейские и Американские рекомендации по лечению острого инфаркта миокарда (с подъемом и без подъема сегмента ST) и ТЭЛА [20,30,36–38]. При этом выбор между НМГ фондапаринуксом и бивалирудином на сегодняшний день оставляется в основном на усмотрение лечащего врача. Продолжающиеся в настоящее время исследования позволят детализировать место каждого из этих препаратов в клинической практике.

Литература
1. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992;326:242–50.
2. Ferro JM. Cardioembolic stroke: an update. Lancet Neurol 2003; 2; 3: 177–188.
3. Mclntyre KM, Sasahara AA. The hemodynamic response to pulmonary embolism in patients without prior cardiopulmonary disease. Am J Cardiol 1971; 28: 288–294.
4. Manoukian SV, Feit F, Mehran R, et al. Impact of major bleeding on 30–day mortality and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes: An analysis from the ACUITY Trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1362–1368.
5. Feit F, Voeltz MD, Attubato MJ, et al. Predictors and impact of major hemorrhage on mortality following percutaneous coronary intervention from the REPLACE–2 Trial. Am J Cardiol 2007 Nov 1; 100; 9:1364–9.
6. Becker RC, Spencer FA, Li Y, et al. Thrombin generation after the abrupt cessation of intravenous unfractionated heparin among patients with acute coronary syndromes. Potential mechanisms for heightened prothrombotic potential. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1020–1027.
7. Bijsterveld NR, Peters RJG, Murphy SA, Bernink PJLM, Tijssen JGP, Cohen M, TIMI 11B/ESSENCE Study Groups. Recurrent cardiac ischemic events early after discontinuation of short–term heparin treatment in acute coronary syndromes: results from the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B and efficacy and safety of subcutaneous enoxaparin in Non–Q–Wave coronary events (ESSENCE) studies. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 2083–2089.
8. Biondi–Zoccai GGL, Lotrionte M, Agostoni P, et al. A systematic review and meta–analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50 279 patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J 2006; 27; 22:2667–2674.
9. Angiolillo DJ, Fernandez–Ortiz A, Bernardo E, et al. Clopidogrel Withdrawal Is Associated With Proinflammatory and Prothrombotic Effects in Patients With Diabetes and Coronary Artery Disease
Diabetes 2006; 55; 3: 780 – 784.
10. Hirsch J, Anand S, Halperin J, et al. Mechanism of action and pharmacology of unfractionated heparin. Anterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1094–1096.
11. Hirsch J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and Low–Molecular–Weight Heparin Mechanisms of Action, Pharmacokinetics, Dosing, Monitoring, Efficacy, and Safety. Chest 2001; 119: 64–94.
12. de Valk HW, Banga JD, Wester JWJ, et al. Comparing Subcutaneous Danaparoid with Intravenous Unfractionated Heparin for the Treatment of Venous Thromboembolism: a Randomized Controlled Trial. Ann of Int Med 1995; 123; 1: 1–9.
13. Young E, Prins MH, Levine, MN, et al. Heparin binding to plasma proteins, an important mechanism for heparin resistance. Thromb Haemost 1992; 67: 639–643.
14. Rosborough TK, Shepherd MF. Heparin Resistance as Detected With an Antifactor Xa Assay Is Not More Common in Venous Thromboembolism Than in Other Thromboembolic Conditions. Pharmacotherapy 2003; 23; 2:142–146.
15. Basu, D, Gallus, AS, Hirsh, J, et al. A prospective study of value of monitoring heparin treatment with the activated partial thromboplastin time. N Engl J Med 1972. 287: 324–327.
16. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126; 3: 287–310.
17. Melloni C, Alexander KP, Chen AY, et al.; CRUSADE Investigators. Unfractionated heparin dosing and risk of major bleeding in non–ST–segment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J 2008 Aug;156; 2: 209–15.
18. Rupp WM, McCarthy HB, Rohde TD, et al. Risk of osteoporosis in patients treated with long–term intravenous heparin. Curr Probl Surg 1982; 39: 419–422.
19. Arepally GM, Ortel TL. Heparin–induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2006; 355: 809–17.
20. Antman EM, Hand M, Armstrong PW, et al. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST–Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST–Elevation Myocardial Infarction). Circulation 2008;117: 296 –329.
21. Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, et al. Anti–platelet factor 4/heparin antibodies in orthopedic surgery patients receiving antithrombotic prophylaxis with fondaparinux or enoxaparin. Blood 2005; 106: 3791–6.
22. Storey RF, May JA, Heptinstall S. Potentiation of platelet aggregation by heparin in human whole blood is attenuated by P2Y12 and P2Y1 antagonists but not aspirin. Thromb Res 2005; 115; 4: 301–307.
23. Kannan M, Ahmad S, Ahmad F, et al. Functional characterization of antibodies against heparin–platelet factor 4 complex in heparin–induced thrombocytopenia patients in Asian–Indians: relevance to inflammatory markers. Blood coagulation & fibrinolysis 2005; 16; 7: 487–490.
24. Hirsh J, Levine MN. Low molecular weight heparin. Blood 1992; 79: 1–17.
25. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low–molecular–weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A meta–analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1999 May 18; 130; 10: 800–9.
26. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, Braunwald E, et al. Efficacy and Safety of the Low–Molecular Weight Heparin Enoxaparin Compared With Unfractionated Heparin Across the Acute Coronary Syndrome Spectrum: A Meta–Analysis Eur Heart J 2007; 28; 17: 2077–2086.
27. Montalescot G, White HD, Gallo R, et al. for the STEEPLE Investigators. Enoxaparin versus Unfractionated Heparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention. N Engl J Med. 2006; 355:1006–1017.
28. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, et al. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST–elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2006; 354: 1477–88.
29. Bergqvist D. Review of fondaparinux sodium injection for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing surgery. Vasc Health Risk Manag 2006 December; 2; 4: 365–370.
30. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, et al.; Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008 Sep; 29; 18:2276–315.
31. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, et al.; American College of Chest Physicians.Treatment and prevention of heparin–induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008 Jun; 133; 6: 340–380.
32. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 354: 1464–1476.
33. Oldgren J, Wallentin L, Afzal R, et al. for the OASIS–6 Investigators. Effects of fondaparinux in patients with ST–segment elevation acute myocardial infarction not receiving reperfusion treatment. Eur Heart J 2008; 29; 3: 315–323.
34. Mehta SR, Boden WE, Eikelboom JW, et al. Antithrombotic therapy with fondaparinux in relation to interventional management strategy in patients with ST– and non–ST–segment elevation acute coronary syndromes: an individual patient–level combined analysis of the Fifth and Sixth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes (OASIS 5 and 6) randomized trials. Circulation. Nov. 11, 2008; 118: 2038–2046.
35. Steg P.G., et al. The FUTURA/OASIS–8 Trial Group. Low–dose vs standard–dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: the FUTURA/OASIS–8 randomized trial. JAMA, published online Aug 31, 2010.
36. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, et al.; Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST–segment elevation: the Task Force on the Management of ST–Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008 Dec; 29; 23: 2909–45.
37. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al., Guidelines for the diagnosis and treatment of non–ST–segment elevation acute coronary syndromes: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non–ST–Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 1598–1660.
38. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al.; ACC/AHA Guideline Revision J Am Coll Cardiol. 2007 Aug 14; 50; 7:e1–e157.
39. Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S, et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS–TIMI 46): a randomised, double–blind, phase II trial. Lancet. 2009 Jul 4; 374 (9683): 29–38.
40. An Efficacy and Safety Study for Rivaroxaban in Patients With Acute Coronary Syndrome. December 16, 2008 . Доступно по адресу: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00809965? term=rivaroxaban&rank=4.
41. Piccini JP, Patel MR, Mahaffey KW, et al. Rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Expet Opin Investig Drugs, June 2008; 17; 6: 925–937.
42. Harding SA, Din JN, Sarma J, et al. Promotion of proinflammatory interactions between platelets and monocytes by unfractionated heparin. Heart 2006; 92: 1635–1638.
43. Charles HB. A New Era of Anticoagulation Factor Xa and Direct Thrombin Inhibitors. US Pharm. 2007; 32; 3:HS–35–HS–48.
44. Exaire JE, Butman SM, Ebrahimi R, et al.; REPLACE–2 Investigators. Provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade in a randomized investigation of bivalirudin versus heparin plus planned glycoprotein IIb/IIIa inhibition during percutaneous coronary intervention: predictors and outcome in the Randomized Evaluation in Percutaneous coronary intervention Linking Angiomax to Reduced Clinical Events (REPLACE)–2 trial. Am Heart J 2006; Jul; 152; 1:157–63.
45. Stone GW, White HD, Ohman EM, et al.; Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy (ACUITY) trial investigators. Bivalirudin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a subgroup analysis from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy (ACUITY) trial. Lancet. 2007 Mar 17; 369; 9565: 907–19.
46. Gregg WS, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. for the HORIZONS–AMI Trial Investigators. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 2008; 358: 2218–2230.
47. Agnelli G, Eriksson BI, Cohen AT, et al.; on behalf of the EXTEND Study Group. Safety assessment of new antithrombotic agents: Lessons from the EXTEND study on ximelagatran. Thromb Res 2008 May 15; (in press).
48. Eriksson BI, Ekman S, Lindbratt S, et al. Prevention of thromboembolism with use of recombinant hirudin: results of a double–blind, multicenter trial comparing the efficacy of desirudin (Revasc) with that of unfractionated heparin in patients having a total hip replacement. J Bone Joint Surg Am 1997; 79: 326–333.
49. Lewis CM, Deschler DG. Desirudin reduces the rate of microvenous thrombosis in a rat model. Laryngoscope 2008 Jul; 118; 7: 1149–52.
50. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, et al. RE–LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17; 361 (12): 1139–1151.
51. RELY–ABLE Long Term Multi–center Extension of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation Who Completed RE–LY Trial. December 12, 2008. Доступно по адресу: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00808067?term=RE–LY&rank=1.
52. Baetz BE, Spinler SA. Dabigatran etexilate: an oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases. Pharmacotherapy 2008 Nov; 28; 11: 1354–73.
53. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone inpatients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol 2007; 100; 9: 1419–26.
54. Switching From Fondaparinux to Bivalirudin or Unfractionated Heparin in ACS Patients Undergoing PCI (SWITCHIII). May 2008. Доступно по адресу: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT00464087?term=SWITCHIII&rank=1.