РААС и фиброз. Гепатокардиальные связи

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 30.08.2011 стр. 1136
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Драпкина О.М. РААС и фиброз. Гепатокардиальные связи // РМЖ. 2011. №18. С. 1136

Ренин–ангиотензиновая система (РААС) служит ключевым регулятором сосудистого тонуса, гомеостаза натрия и воды, а также ответа организма на повреждение тканей. Основным действующим компонентом РААС считается ангиотензин–II (АТ–II), представляющий собой пептид, состоящий из 8 аминокислот. АТ–II синтезируются из более длинного (10 аминокислот) и биологически неактивного предшественника – АТ–I, преимущественно, под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Действие АТ–II опосредуется в основном через рецепторы к АТ–II 1–го типа. Вместе с АПФ, АТ–II представляет собой «классическую» ось регуляции РААС.

Было показано, что широко используемые в настоящее время препараты, воздействующие на РААС посредством ингибирования ангиотензинпревращающего фермента или блокирования ангиотензиновым рецептором (АРА), могут вмешиваться в процессы фиброза как в сердце, так и в печени, поскольку представления о РААС как об исключительно циркуляторной системе в последние годы несколько изменились. Доказано существование автономной внутриорганной или тканевой РААС в различных органах, в частности в сердце, почках, печени, поджелудочной железе. Секретируемые в этих органах фрагменты ангиотензина оказывают различные эффекты и участвуют в регуляции роста, пролиферации, апоптоза клеток, образования активных форм кислорода, воспаления и фиброгенеза.
В сердце при хронической перегрузке давлением происходит активация экспрессии генов проколлагена и синтеза коллагена, что приводит к избыточному накоплению коллагена, фиброзу и гипертрофии миокарда. При этом миокардиальный фиброз развивается под воздействием как гемодинамических, так и негемодинамических факторов. Активация ренин–ангиотен­зин–альдо­стероновой системы является одним из ключевых моментов развития миокардиального фиброза: именно АТ–II в наибольшей степени влияет на изменения фибробластов, происходящие при гипертрофии миокарда [1–4]. Действие АТ–II на миокард опосредуется через два типа рецепторов: АТ–II 1–го типа и АТ–II 2–го типа. Стимуляция рецепторов АТ–II 1–го типа запускает процесс гипертрофии миокарда, накопления белков внеклеточного матрикса и фиброза; кроме этого она может влиять на сократимость предсердий. Напротив, стимуляция рецепторов АТ–II 2–го типа ингибирует процесс пролиферации.
Помимо классического, в сердце существует и альтернативный путь синтеза АТ–II. При блокаде РААС и АПФ повышается активность химазы – сериновой протеазы, одного из компонентов внутриклеточной РААС. В результате высвобождения химазы не только поддерживается уровень АТ–II, но также происходит образование ряда других субстратов – эндотелина–1, а также про–ММП–9 и про–ММП–3, которые способствуют ремоделированию ткани и развитию воспаления.
При гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), возникающей на фоне системной гипертензии, фиброз миокарда служит фактором, определяющим дальнейшее течение заболевания.
Поскольку ренин–ангиотензиновая система участвует в процессах фиброза, наибольшее внимание привлекают препараты, не только снижающие артериальное давление, но также позволяющие добиться регресса миокардиального фиброза. Таким образом, одной из задач, которую в настоящее время пытаются решить исследователи – это сравнение способности различных антигипертензивных препаратов уменьшать миокардиальный фиброз.
Клинические исследования пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией ЛЖ показали достоверное снижение содержания коллагена в миокарде при терапии лозартаном (по сравнению с пациентами, получавшими терапию атенололом) [5]. В другом исследовании сравнивали действие лизиноприна и гидрохлоротиазида. Были получены данные о способности лизиноприла уменьшать миокардиальный фиброз за счет ингибирования РААС независимо от регресса гипертрофии ЛЖ и улучшать его диастолическую функцию.
Активация РААС, происходящая в рамках сердеч­но–сосудистого континуума, а также существование внутриорганной тканевой системы влечет за собой не только исключительно кардиологические осложнения и изменения, но также оказывает воздействие на другие органы.
Поражение печени является важным патофизиологическим звеном в развитии и прогрессировании многих заболеваний сердечно–сосудистой системы и представляет собой не только общетерапевтическую, но и кардиологическую проблему.
В последнее время все большее внимание уделяется неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в рамках метаболического синдрома. Жировая дистрофия печени – первый шаг на пути фиброза, а затем, возможно, и цирроза печени. Иници­иру­ют фиброгенез звездчатые клетки печени [6].
При активации последних происходит их трансформация в миофибробласты – ключевое звено в патогенезе фиброза, клетки, опосредующие первичную выработку коллагена. Некоторое значение также могут играть клетки костного мозга, что важно учитывать при проведении лечения цирроза печени введением клеток костного мозга в связи с риском развития фиброза [7].
Факторами, осуществляющими регуляцию процессов фиброза в тканях служат различные цитокины (IL–12, IL–21, TGF–β), хемокины (MCP–1, MIP–β1), ангиогенные факторы (VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста), факторы роста (PDGF – тромбоцитарный фактор роста), рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPARs), белки острой фазы, каспазы, а также компоненты ренин–ангиотензиновой системы (АТ–II). Воздействие на эти отдельные активаторы фиброгенеза в печени лежит в основе возможной терапии антифибротическими препаратами [8].
Под воздействием АТ–II происходит активация звездчатых клеток, сокращение миофибробластов, их пролиферации и высвобождение провоспалительных цитокинов, а также накопление внеклеточного матрикса. В печени экспрессируются оба типа рецепторов к АТ–II – рецепторы АТ 1–го и 2–го типов, однако рецепторы АТ 1–го типа преобладают, и считается, что именно они играют решающую роль в фиброгенезе при воздействии АТ–II. В исследовании на мышах с делецией генов было показано, что у мышей с недостаточностью АТ–рецепторов типа 1А менее выражена инфильтрация клетками воспаления и степень прогрессирования фиброза печени [9], тогда как у мышей с недостаточностью рецепторов АТ 2–го типа наблюдается развитие значительно более выраженного фиброза [10].
НАЖБП можно назвать дополнительным критерием метаболического синдрома [15]. По данным Bellentani и соавт., НАЖБП обнаруживается при проведении УЗИ печени у 20–30% всех пациентов [11–13]. По результатам обследования с использованием более чувствительного метода – магнитно–резонансной спектроскопии (МРС), – распространенность НАЖБП достигает 34%, причем у 79% лиц с обнаруженным указанным методом заболеванием отмечаются нормальные уровни аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз [14]. В России было проведено большое эпидемиологическое исследование по выявлению распространенности НАЖБП в российской популяции. Исследо­ва­ние проводилось под руководством академика РАМН Ивашки­на В.Т. Научным куратором выступала проф. Драпки­на О.М. В исследование были включены более 30 тыс. пациентов, обратившихся за помощью к врачам поликлиник [16]. Оказалось, что у 27% пациентов выявлялась НАЖБП по данным УЗИ органов брюшной полости и уровню трансаминаз [15–17]. Таким образом, можно предположить, что и в российской популяции каждый третий житель имеет признаки НАЖБП. При этом более 80% пациентов являются гипертониками, около половины имеют дислипидемию и в среднем 20% демонстрируют нарушенный метаболизм глюкозы.
Считается, что НАЖБП – это проблема гастроэнтерологии. И действительно, жировая дистрофия исподволь переходит в неалкогольный стеатогепатит, который, в свою очередь, сменяется фиброзом, затем циррозом печени и, наконец, гепатоцеллюлярной карциномой. Но оказалось, что у пациентов с НАЖБП мало шансов дожить до «своей гепатоцеллюлярной карциномы». Умирают эти пациенты от инсульта, инфаркта или жизнеугрожающих нарушений ритма. Таким образом, жировую дистрофию можно рассматривать как независимый предиктор сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) [15].
НАЖБП сопутствует не только абдоминальное ожирение, но и утолщение слоя эпикардиальной жировой ткани. По данным Perseghin и соавт., толщина этого слоя более 5 мм ассоциируется с инсулинорезистентностью (ИР) и ростом риска сердечно–сосудистых катастроф [13].
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) является хроническим системным воспалительным процессом, способным обусловливать и усугублять такие патологические процессы, лежащие в основе ССЗ, как дисфункция эндотелия, атерогенез и тромбообразование.
Диагноз НАЖБП во многих случаях бывает затруднителен в связи с отсутствием у пациентов жалоб и скудностью клинической симптоматики. Нередко симптомов вообще не наблюдается или они скрыты сопутствующей патологией. Поэтому заболевание, как правило, диагностируется случайно, при проведении УЗИ органов брюшной полости или биохимического анализа крови. У пациентов с ожирением, сахарным диабетом и метаболическим синдромом следует активно выявлять неспецифические симптомы НАЖБП, такие, как ощущение тяжести и боли слабой интенсивности в правом подреберье, диспептические явления, слабость, быстрая утомляемость. Обнаруженное при перкуссии и пальпации увеличение печени также должно насторожить врача. На далеко зашедших стадиях заболевания могут присоединяться симптомы холестаза и печеночной недостаточности: кожный зуд, иктеричность уздечки языка и склер, кожных покровов.
Некоторые трудности могут возникнуть и при проведении лабораторно–инструментального обследования пациентов с НАЖБП. В первую очередь это связано с неоднозначностью трактовок уровней печеночных ферментов в сыворотке крови, в особенности АЛТ и АСТ, как основных маркеров воспалительной реакции, подтверждающих наличие у пациента НАСГ. Повышение активности АЛТ и АСТ не всегда отражает истинный масштаб поражения печеночной паренхимы [14], в частности нередки случаи, когда НАСГ вообще протекает без повышения уровня печеночных трансаминаз. Поэтому некоторыми авторами поднимается вопрос о пересмотре верхнего значения их нормы – снижении ее до 30 ед./мл для мужчин и 19 ед./мл для женщин [17].
При трактовке значения уровня γ–глутамилтранспептидазы следует учитывать, что это неспецифический маркер, повышающийся при болезнях сердца, поражениях печени и, кроме того, мощный независимый предиктор смерти от сердечно–сосудистых осложнений [18].
При проведении УЗИ характерными для стеатоза печени считаются следующие признаки: увеличение «яркости» паренхимы (эхогенность паренхимы печени превышает эхогенность почек), носящая диффузный характер, нечеткость сосудистого рисунка. Как правило, специалисты по УЗИ определяют степень эхогенности паренхимы печени визуально, «на глаз», однако этот способ имеет ряд недостатков: во–первых, правильная визуальная оценка эхогенности паренхимы возможна только при наличии опыта проведения УЗИ, во–вторых, при содержании жира менее 30%, что имеет место при умеренном стеатозе и фиброзе, диагностическая ценность метода заметно снижается [19], в–третьих, визуальный метод не может быть использован для оценки состояния печени в динамике. В этой связи все большее распространение получает метод количественной оценки глубины затухания «столба» эхо–сигнала, измеренного в режимах с усилением и без усиления. Немаловаж­но, что этот метод позволяет динамически оценивать изменения печеночной паренхимы.
При оценке прогрессирующих форм НАЖБП, таких как фиброз и цирроз, в настоящее время большие надежды возлагаются на метод эластометрии. Он позволяет оценить наличие фиброза печени неинвазивным способом, генерируя вибрационные импульсы и осуществляя компьютерный анализ их отраженных волн, что дает возможность судить об изменении эластических свойств печени и прогрессировании фиброза.
Совершенствование знаний и понимания клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе фиброгенеза печени, на протяжении последних лет способствовало появлению ряда препаратов, которые, как предполагается, способны замедлять прогрессирование фиброза и развитие осложнений различных хронических заболеваний печени [20].
Роль РААС в развитии фиброза печени была подтверждена в результате исследований на животных, в ходе которых изучалось воздействие иАПФ и АРА на фиброз и было продемонстрировано их антифибротическое действие.
Учитывая общность патогенетических механизмов, приводящих к развитию фиброза сердца и печени у тучного гипертоника, можно предположить, что хорошо изу­ченный класс препаратов иАПФ будет полезен не только для сердца, но и для печени [21].
Ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента много. Они различаются по гидро– и липофильности, продолжительности действия, фармакокинетике. У тучного гипертоника с жировой дистрофией печени наиболее предпочтительным оказывается лизиноприл. Во–пер­вых, он является активным препаратом, а не пролекарством, следовательно, не требуется его трансформации в печени. Во–вторых, лизиноприл – гидрофильный иАПФ. Это приводит к тому, что препарат не накапливается в жировой ткани и не утрачивает своей эффективности у тучного пациента. И, наконец, надежный контроль гемодинамики обеспечивается однократным приемом, поскольку период полувыведения у лизиноприла большой. Из этого следует, что комплайенс пациента, принимающего лизиноприл, будет высоким.
В клинической практике хорошо зарекомендовал себя препарат Диротон (лизиноприл компании Гедеон Рихтер, Венгрия). Во многих клинических ситуациях он служит надежным помощником в комплексной терапии тучного гипертоника с НАЖБП. Следует учитывать, что в патогенезе гипертонии у тучного больного нельзя недооценивать вклад объемзависимого компонента. Таким пациентам часто необходимы диуретики. В этом случае на первый план выступает комбинация лизиноприла с гидрохлоротиазидом. Предпоч­те­ние отдается фиксированным комбинациям, коей является Ко–Диротон®.
Особенности клинического течения артериальной гипертензии (АГ) у больных с НАЖБП интересны. Для более детального изучения этого вопроса на кафедре пропедевтики внутренних болезней 1 МГМУ имени И.М. Сеченова было проведено исследование [22], задачами которого являлись:
• изучение клинических особенностей течения АГ у больных с НАСГ;
• оценка размеров камер сердца, степени гипертрофии стенок миокарда и основных показателей нарушения диастолической функции у больных АГ с НАСГ;
• разработка оптимального алгоритма лечения АГ у больных НАСГ.
В исследование были включены 60 пациентов с АГ в сочетании с НАСГ (группа I) и 44 больных АГ без указаний на НАЖБП (группа II).
У всех пациентов, включенных в исследование, определялись основные показатели диастолической и систолической функции ЛЖ с проведением доплеровского анализа, им также производилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД).
В рамках исследования пациенты были рандомизированы в группы с различными режимами антигипертензивной терапии (основанные на ингибиторах АПФ или других антигипертензивных препаратах) для оценки их сравнительной эффективности и безопасности.
Группа больных АГ в сочетании с НАСГ была разделена на 3 подгруппы:
• применения лизиноприла (Диротон) в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (подгруппа I/1);
• применения каптоприла в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (подгруппа I/2);
• применения других антигипертензивных препаратов, кроме ингибиторов АПФ (подгруппа I/3).
Пациенты из группы II получали аналогичные антигипертензивные препараты.
Больные, находившиеся на стационарном лечении, получали назначенные антигипертензивные средства в условиях отделения кардиологии как минимум в течение 2 нед., а затем продолжали прием препаратов дома, как минимум до контрольного визита спустя 12 нед. Всем больным до начала лечения и спустя 12 нед. после назначения антигипертензивной терапии в соответствии с протоколом исследования проводили СМАД и биохимическое исследование крови, включая липидный спектр.
Результаты
В ходе работы было показано, что для больных АГ в сочетании с НАСГ в сравнении с группой контроля более характерны такие клинически значимые показатели, как увеличение печени (p<0,001), одышка (p<0,001), тахикардия (p=0,04). При этом, как и ожидалось, у пациентов со стеатогепатитом, в сравнении с контрольной группой без болезни печени (БП), значительно выше были уровни АЛТ (71±34 против 22±9 ед./л; р<0,001), АСТ (68±33 против 20±9 ед./л; р<0,001).
Кроме того, в ходе работы было показано, что у пациентов с НАСГ отмечается более тяжелая АГ с более высокими показателями систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, чем у больных без БП (181±25 против 154±25 и 131±14,5 против 116±13 мм рт.ст. соответственно; р<0,001).
У больных АГ в сочетании с НАСГ также отмечались более высокие значения показателей, отражающих ИР – уровней глюкозы крови (5,9±2,0 против 4,8±2,5 ммоль/л), инсулина (25±13 против 17±10 пмоль/мл) и С–пептида (1977±576 против 1487±482 пмоль/мл), в отношении различий указанных параметров был достигнут уровень высокой статистической достоверности (р<0,001).
В группе больных со стеатогепатитом были обнаружены значимые корреляции между уровнями инсулина и С–пептида (ρ=0,80). Уровни С–пептида, инсулина и глюкозы тесно коррелировали с индексом массы тела ρ=0,71, ρ=0,65 и ρ=0,52 соответственно) и отношением окружность талии/окружность бедер (ρ=0,61, ρ=0,52 и ρ=0,70 соответственно). Также были выявлены тесные положительные корреляционные связи между уровнями трансаминаз и показателями ИР: АСТ и С–пептидом ρ=0,62), АСТ и инсулином (ρ=0,39), АЛТ и С–пептидом ρ=0,30), свидетельствующие, что ИР является одним из определяющих факторов развития стеатогепатита. Эти зависимости раскрывают значение ИР в развитии заболеваний печени, которая оказывается главным «органом–мишенью» при метаболическом синдроме, ассоциирующемся с развитием НАСГ.
Полученные результаты позволяют утверждать, что при АГ, сочетающейся со стеатогепатитом, чаще, чем при АГ без указаний на БП, отмечаются такие компоненты метаболического синдрома, как:
• гипертриглицеридемия;
• гипергликемия натощак;
• ИР/гиперинсулинемия.
Таким образом, ИР играет одну из центральных ролей в прогрессировании сердечно–сосудистой и печеночной патологии у пациентов с АГ в сочетании с НАСГ. Наличие в нашей выборке тесной корреляции между уровнями инсулина и С–пептида свидетельствует о развитии у пациентов со стеатогепатитом «истинной» ИР, при которой синтез и секреция инсулина в кровь не нарушаются, но чувствительность тканей к эффектам инсулина прогрессивно снижается. При конверсии этого состояния в манифестный сахарный диабет 2–го типа наблюдается снижение концентрации и активности инсулина ввиду повреждения β–клеток поджелудочной железы.
По данным эхокардиографического исследования, у пациентов со стеатогепатитом в сравнении с группой контроля достоверно чаще выявлялись сужение просвета аорты (2,44±0,55 против 3,25±0,41 см), обусловленное атеросклерозом, и изменения митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии. Также у пациентов с НАСГ отмечались большие конечно–диастолический и конечно–систолический размеры левого желудочка (5,68±0,60 против 5,01±0,46 и 4,89±0,41 против 4,17±0,52 см соответственно), а также размеры правого желудочка (2,06±0,40 против 1,87±0,19 см), левого предсердия (3,73±0,37 против 3,09±0,46 см) и толщина межжелудочковой перегородки (1,21±0,09 против 1,16±0,07 см). Диастолическая дисфункция левого желудочка достоверно чаще выявлялась у пациентов с АГ и НАСГ, чем в группе контроля (15,67 против 2,27%). Для всех указанных различий между группами был отмечен уровень p<0,05.
По данным СМАД, больным со стеатогепатитом был свойственен прогностически более неблагоприятный характер суточной динамики АД, а именно:
• систолодиастолический характер АГ днем;
• увеличение индексов времени повышенного САД и ДАД в дневное время суток;
• увеличение индекса времени повышенного САД в ночное время суток;
• повышение пульсового АД;
• нарушение суточного профиля АД с недостаточным его снижением («non–dippers») или даже относительным повышением в ночные часы («night–peakers»).
При сравнении трех различных режимов антигипертензивной терапии, базирующихся на лизиноприле (Диротон), каптоприле или других антигипертензивных препаратах, степень снижения АД, по данным СМАД, достоверно не различалась, однако в подгруппе лизиноприла (Диротон) отмечалось значимое достоверное снижение уровней печеночных трансаминаз и общего билирубина. При этом в группе контроля статистически значимого изменения уровня трансаминаз и билирубина выявлено не было.
Таким образом, у больных АГ в сочетании с НАСГ лизиноприл (Диротон) был эффективен и при этом обладал менее выраженным влиянием на функцию печени.
Результаты исследования показали, что наиболее оправданным у пациентов с АГ в сочетании с НАСГ является комплексный подход к лечению, включающий в себя применение антигипертензивной терапии (лизиноприл, небольшие дозы гидрохлоротиазида), препаратов, направленных на улучшение функции печени (эссенциальные фосфолипиды, урсодеоксихолевая кислота), гиполипидемических средств (статины), а при необходимости и гипогликемических препаратов (метформин). Такое лечение оказывает достоверный положительный эффект и приводит к нормализации профилей суточного АД, липидного спектра и гликемии.
Заключение
Данные многочисленных исследований свидетельствуют, что ССЗ и НАЖБП, широко распространенные в общей популяции, связаны общими патогенетическими механизмами, поэтому их сочетание типично при ожирении и метаболическом синдроме. При жировом перерождении печени формируются сигналы (изменение уровней цитокинов, гормонов и нейротрансмиттеров), направленные на нормализацию жирового обмена в печени и других органах и тканях. В результате дезадаптации на фоне постоянной высоколипидной диеты и действия других факторов риска могут развиться нейрогуморальные и иммунные нарушения. Таким образом, НАЖБП можно рассматривать как одну из причин развития ССЗ, включая АГ. В качестве антигипертензивной терапии оправдан выбор иАПФ, в первую очередь лизиноприла (Диротон), или комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида (Ко–Диротон®), блокаторов кальциевых каналов.

Литература:
1. Schiavone MT, Santos RA, Brosnihan KB, Khosla MC, Ferrario CM; Release of vasopressin from the rat hypothalamo–neurohypophysial system by angiotensin–(1–7) heptapeptide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 Jun;85(11):4095–8.
2. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K, Gosselin M, Stagliano N, Donovan M, Woolf B, Robison K, Jeyaseelan R, Breitbart RE, Acton S; A Novel Angiotensin–Converting Enzyme–Related Carboxypeptidase (ACE2) Converts Angiotensin I to Angiotensin 1–9. Circ Res. 2000 Sep 1;87(5):E1–9.
3. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, Diz DI, Gallagher PE; Effect of Angiotensin–Converting Enzyme Inhibition and Angiotensin II Receptor Blockers on CardiacAngiotensin–Converting Enzyme 2. Circulation. 2005;111:2605–2610
4. Iwami K, Ashizawa N, Do YS, Graf K, Hsueh WA; Comparison of ANG II with other growth factors on Egr–1 and matrix gene expression in cardiac fibroblasts. Am J Physiol Heart Circ Physiol 270: H2100–H2107, 1996;
5. Ciulla MM, Paliotti R, Esposito A, Diez J, Lopez B, Dahlof B, Nicholls MG, Smith RD, Gilles L, Magrini F, Zanchetti A; Different Effects of Antihypertensive Therapies Based on Losartan or Atenolol on Ultrasound and Biochemical Markers of Myocardial Fibrosis. Results of a Randomized Trial. Circulation. 2004;110:552–557.
6. Bataller R, Brenner DA. Hepatic stellate cells as a target for the treatment of liver fibrosis. Semin Liver Dis. 2001 Aug;21(3):437–51.
7. Russo FP, Alison MR, Bigger BW, Amofah E, Florou A, Amin F, Bou–Gharios G, Jeffery R, Iredale JP, Forbes SJ. The bone marrow functionally contributes to liver fibrosis. Gastroenterology. 2006 May;130(6):1807–21.
8. TA Wynn. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol 2008; 214: 199–210
9. Kanno K, Tazuma S, Chayama K. AT1A–deficient mice show less severe progression of liver fibrosis induced by CCl(4). Biochem Biophys Res Commun. 2003 Aug 15;308(1):177–83.
10. Nabeshima Y, Tazuma S, Kanno K, Hyogo H, Iwai M, Horiuchi M, Chayama K. Anti–fibrogenic function of angiotensin II type 2 receptor in CCl4–induced liver fibrosis. Biochem Biophys Res Commun. 2006 Aug 4;346(3):658–64. Epub 2006 Jun 8.
11. Bellentani S, 2009, EASL Congress abstracts, p 26–27
12. El–Serag H, 2009, EASL Congress abstracts, p 28
13. Perseghin G, 2009, EASL Congress abstracts, p 36
14. Mofrad P, Contos MJ, Haque, M, Sargeant C, Fisher RA, Luketic VA et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology, 2003; 37: 1286–1292
15. Драпкина О.М. Компоненты метаболического синдрома: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени (статья). Справочник поликлинического врача. — 2009. — N 10 . — С. 64–67.
16. Drapkina O. Ivashkin V. Prevalence and risk factors for non–alcogolic fatty liver disease in Russian federation. International liver congress 2010. Abstract book, 330,p.S138
17. Prati D, Taioli E, Zanella A, Della Torre E, Butelli S, Del Vecchio E et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med, 2002; 137: 1–10
18. Ruttmann E, Brant LJ, Concin H, Diem G et al. γ–Glutamyltransferase as a Risk Factor for Cardiovascular Disease Mortality. Circulation. 2005; 112: 2130–2137
19. Neuschwander–Tetri, B.A., Brunt, E.M., Wehmeier, K.R., Oliver, D. and Bacon, B.R. (2003) Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR–gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 38: 1008–1017
20. Rockey DC; Current and Future Anti–fibrotic Therapies for Chronic Liver Disease. Clin Liver Dis. 2008 November; 12(4): 939–xi.
21. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Антигипертензивная терапия у пациентов с патологией печени. Роль блокаторов РАС . Consilium Medicum, 2008,Т.10,№12, стр.18–21
22. Драпкина О.М., Тутнов Д.А. Особенности лечения артериальной гипертензии у больных с заболеваниями печени. Российские медицинские вести, 2008, № 3, стр. 43 – 49

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak