Основной патофизиологический механизм ИБС – несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока их удовлетворить. Развитию этого несоответствия способствуют атеросклероз и динамическая обструкция коронарных артерий за счет их спазма, нарушение механизмов расширения коронарных сосудов (недостаточность местных вазодилатирующих факторов на фоне высокой потребности миокарда в кислороде, необычно большой рост потребности миокарда в кислороде под влиянием интенсивной физической нагрузки, эмоционального стресса, приводящих к выбросу в кровь катехоламинов, избыточный уровень которых оказывает кардиотоксическое действие) [4, 5].
В лечении стенокардии определены две основные цели: улучшить прогноз, предупредить возникновение инфаркта миокарда и внезапной смерти и увеличить продолжительность жизни, а также уменьшить частоту и снизить интенсивность приступов стенокардии и улучшить качество жизни пациента. Для достижения данных целей помимо немедикаментозного лечения, снижения модифицирующих факторов риска, обучения пациентов необходимо назначить рациональную повседневную фармакотерапию с индивидуальным подбором и коррекцией препаратов соответственно клиническим, инструментальным и лабораторным данным исследований. Пациентам целесообразно избегать нагрузок, вызывающих стенокардию, и принимать нитроглицерин под язык для ее купирования. Также принципиальным является адекватное лечение сопутствующих заболеваний: артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета, гипо- и гипертиреоза и др. У больных ИБС уровень АД необходимо снижать до целевого значения 130/85 мм рт. ст. У больных сахарным диабетом и/или заболеванием почек целевой уровень АД должен составлять менее 130/85 мм рт. ст. Особого внимания требуют такие состояния, как анемия, гипертиреоз. Модификация образа жизни, лекарственные средства и реваскуляризация помогают свести к минимуму имеющиеся симптомы или полностью ликвидировать стенокардию, хотя не все эти подходы могут оказаться необходимыми конкретному больному [2, 4–6].
Согласно современным рекомендациям, ЛС можно классифицировать по достижению целей лечения (в скобках дан уровень доказательности предлагаемой группы препаратов):
1. Лекарственные препараты, улучшающие прогноз у больных стенокардией
Класс I
– Ацетилсалициловая кислота (АСК) 75–150 мг/сут у всех больных при отсутствии противопоказаний (активное желудочно-кишечное кровотечение, аллергия на АСК или его непереносимость) (А).
– Статины у всех больных с коронарной болезнью сердца (А).
– Бета-адреноблокаторы внутрь больным после инфаркта миокарда в анамнезе или с сердечной недостаточностью (А).
– Ингибиторы АПФ или БРА при наличии АГ, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, перенесенного инфаркта миокарда с дисфункцией левого желудочка или сахарного диабета (А).
Класс II а
– Ингибиторы АПФ или БРА у всех больных со стенокардией и подтвержденным диагнозом коронарной болезни сердца (В).
– Клопидогрел как альтернатива АСК у больных стабильной стенокардией, которые не могут принимать АСК, например, из-за аллергии (В).
– Статины в высоких дозах при наличии высокого риска (сердечно-сосудистая смертность более 2% в год) у больных с доказанной коронарной болезнью сердца (В).
Класс II b
– Фибраты при низком уровне ЛПВП или высоком содержании триглицеридов у больных сахарным диабетом или метаболическим синдромом (В).
2. Медикаментозная терапия, направленная на купирование симптомов
Класс I
– Короткодействующий нитроглицерин для купирования стенокардии и ситуационной профилактики (пациенты должны получить адекватные инструкции по применению нитроглицерина) (В).
– Оценить эффективность b1-адреноблокатора и титровать его дозу до максимальной терапевтической; оценить целесообразность применения длительно действующего препарата (А).
– При плохой переносимости или низкой эффективности b-адреноблокатора назначить монотерапию БМКК (А), длительно действующим нитратом (С).
– Если монотерапия b-адреноблокатором недостаточно эффективна, добавить дигидропиридиновый БМКК (В).
Класс II а
– При плохой переносимости b-адреноблокатора назначить ингибитор If-каналов синусового узла – ивабрадин (В).
– Если монотерапия БМКК или комбинированная терапия БМКК и b-адреноблокатором оказывается неэффективной, заменить БМКК на пролонгированный нитрат. Избегать развития толерантности к нитратам (С).
Класс II b
⎯Препараты метаболического действия (триметазидин МВ) могут быть использованы в дополнение к стандартным средствам или в качестве альтернативы им при плохой переносимости (В) [2, 4–6].
Бета-адреноблокаторы (БАБ) – лекарственные средства, избирательно блокирующие β-адренорецепторы и устраняющие эффекты адреналина на эффекторные органы, опосредуемые через β-адренорецепторы.
БАБ представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β1-адренергических рецепторов. Наряду с блокадой β1-адренергических рецепторов БАБ могут блокировать β2-адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных БАБ, во втором – о β1-селективных препаратах. Также БАБ различаются наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего действия, липофильностью. Препараты этой группы конкурентно вытесняют адреналин из связи с β-адренорецепторами на эффекторном органе [4, 5].
Избирательно действующие на сердце БАБ (селективные) отличаются более высоким сродством к β1-адренорецепторам миокарда, нежели к β2-адренорецепторам сосудов и бронхов (преимущественно в терапевтических дозах). Неселективные БАБ действуют как на β1, так и на β2-адренорецепторы. БАБ оказывают гипотензивное, антиангинальное, антиаритмическое, отрицательное ино-, хроно-, дромо- и батмотропное действия. Ингибируя β-адренорецепторы сердца, 75% из которых составляют β1 и 25% – β2-рецепторы, уменьшают стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижают внутриклеточный ток ионов кальция. Это ведет к урежению ЧСС, угнетению проводимости и снижению сократимости миокарда.
Антиангинальный эффект БАБ обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС (удлиняется диастола и улучшается перфузия миокарда) и снижения сократимости, а также сужения коронарных сосудов неишимизированных участков, что приводит к перераспределению крови в зоны ишемизированных участков миокарда. Механизм гипотензивного действия БАБ заключается в ингибировании пресинаптических β2-рецепторов, в связи с чем снижается высвобождение норадреналина в синаптическую щель, и, следовательно, стимуляция α-рецепторов кровеносных сосудов, уменьшении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (блокада β1-рецепторов юкстагломерулярных клеток почек), угнетении сосудодвигательного центра (для препаратов, проникающих в ЦНС), восстановлении барорецепторного механизма (в связи со снижением сердечного выброса) [4, 5, 7, 8].
Антиаритмический эффект БАБ определяется угнетающим действием на такие факторы, как повышение активности симпатической нервной системы и цАМФ, что играет важную роль в возникновении фибрилляции желудочков при ишемии миокарда и повышении АД. БАБ угнетают проведение импульса в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям. Большинство селективных БАБ в терапевтических дозах не оказывают кардиодепрессивного действия, не влияют на обмен глюкозы и не вызывают задержки ионов натрия в организме. Селективные БАБ в меньшей степени, чем неселективные, влияют на высвобождение инсулина и углеводный обмен, маскируют симптомы гипогликемии у больных сахарным диабетом, повышают содержание триглицеридов, уменьшают содержание свободных жирных кислот и липопротеинов высокой плотности. При применении в терапевтических дозах селективные БАБ оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий и на липидный обмен, чем неселективные [4, 5, 7, 8].
БАБ являются препаратами первого ряда (А) у больных с приступами стенокардии, перенесших инфаркт миокарда или при диагностике у пациентов эпизодов ишемии миокарда с помощью инструментальных методов. Благодаря снижению адренергической активации сердца БАБ повышают толерантность к физической нагрузке и уменьшают частоту и интенсивность приступов стенокардии, обеспечивая вследствие этого улучшение симптомов, снижают потребность миокарда в кислороде. Кроме того, они увеличивают доставку к миокарду кислорода (за счет усиления коллатерального кровотока и перераспределения его в пользу ишемизированных слоев миокарда – субэндокарда). Выбор препарата при стенокардии зависит от клинической ситуации и индивидуальной реакции больного [3, 5].
В фармакотерапии пациентов ИБС предпочтение следует отдавать селективным БАБ пролонгированного действия, без ВСА. Эти лекарственные препараты значительно реже, чем неселективные БАБ, вызывают побочные эффекты терапии и поэтому могут применяться у больных с ИБС при склонности к бронхоспазму, больных ХОБЛ, с метаболическим синдромом, сахарным диабетом и с нарушениями периферического кровообращения. Их эффективность была доказана в крупных клинических исследованиях. Такие данные были получены при использовании метопролола замедленного высвобождения, бисопролола, небиволола и карведилола. Поэтому эти БАБ рекомендуют назначать больным, перенесшим ОИМ. При назначении альпренолола, атенолола, окспренолола положительных результатов получить не удалось. Метаанализ 82 рандомизированных исследований показал, что длительный прием БАБ приводит к дополнительному снижению риска смерти и развития повторного ИМ у больных, перенесших ИМ и принимавших АСК, фибринолитики, иАПФ [2, 3, 6].
Данные крупных проспективных исследований свидетельствуют о том, что длительное применение БАБ на 25% повышает выживаемость больных, перенесших ИМ, благодаря существенному уменьшению числа случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, в т. ч. внезапной смерти и повторных ОИМ. У больных ИБС наиболее выраженное кардиопротективное действие оказывают липофильные препараты (снижают смертность в среднем на 30%) – бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол и др. и БАБ без ВСА (в среднем на 28%): метопролол, пропранолол и тимолол. В то же время ни БАБ с ВСА (альпренолол, окспренолол и пиндолол), ни гидрофильные препараты (атенолол и соталол) при длительном применении не предупреждают летального исхода у этой категории больных. Бисопролол – высокоселективный β1-адреноблокатор, без ВСА, удачно сочетает в себе достоинства липо- и гидрофильных БАБ, длительный период полувыведения и небольшое число побочных эффектов [3–5, 7, 8].
Бисопролол имеет двойной путь выведения – метаболизм в печени и фильтрация в почках (сбалансированный клиренс), что создает возможность его применения при нарушении функции печени или почек. Однако при тяжелой почечной/печеночной недостаточности дозу рекомендовано снижать в 2 раза. На 30% связывается с белками плазмы крови, поэтому исключено взаимодействие с другими ЛС на уровне связи с белками. Метаболизируется на 40–60%. Основной путь метаболизма – окисление CYP2D6, для которого характерен генетический полиморфизм. Однако, в отличие от пропранолола, метопролола, карведилола, небиволола, фармакокинетика бисопролола не зависит от генетического полиморфизма CYP2D6, таким образом, его фармакокинетика не зависит от генетических особенностей пациента. Бисопролол может применяться у больных с ХОБЛ при условии сопутствующей адекватной бронхолитической терапии под тщательным контролем клинического состояния больных и параметров функции внешнего дыхания [3, 4, 7].
Как свидетельствует реальная клиническая практика, препараты с различными торговыми названиями, имеющие в своей основе одинаковое действующее вещество, могут существенно отличаться по терапевтической эффективности [9, 10]. Исследование «Сравнение клинической эффективности оригинального препарата бисопролола и его дженерика у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких» показало, что только при назначении оригинального препарата бисопролола (Конкор, OOO «Такеда Фармасьютикалс») достигаются целевой диапазон ЧСС и улучшение функции эндотелия, что позволяет реализовать долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты и говорить о его большей клинической эффективности. Дженерический препарат не оказывал влияния на функцию эндотелия: отсутствовали значимые изменения ЭЗВД, а также концентрации в сыворотке метаболитов оксида азота. Отмечено, что у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ только оригинальный бисопролол способен улучшить функциональное состояние эндотелия. Исходно у всех больных в исследовании Н.Ю. Григорьевой и соавт. имелись нарушения бронхиальной проходимости. Через 12 нед. у пациентов, принимавших оригинальный препарат, показатели ФВД не изменились, что обусловлено доказанной высокой кардиоселективностью (1:75) бисопролола. У обследованных, принимавших дженерический препарат, через 4 нед. лечения не отмечалось значимой динамики показателей ФВД, однако через 12 нед. зарегистрировано статистически значимое уменьшение показателей ФВД. Ухудшение бронхиальной проходимости при приеме дженерического бисопролола, вероятнее всего, обусловлено качеством его основной молекулы и находящихся в нем вспомогательных веществ, которые могли повлиять на бронхиальную проходимость. Таким образом, с целью предупреждения развития нарушений бронхиальной проходимости больным ИБС, имеющим сопутствующую ХОБЛ, следует назначать оригинальный бисопролол [11, 12].
Данные проведенных исследований показали, что применение бисопролола не только уменьшает выраженность клинической симптоматики, но и существенно улучшает прогноз. У больных со стабильной стенокардией количество и продолжительность преходящих эпизодов ишемии могут быть значительно уменьшены, отмечается снижение летальности, заболеваемости ИБС и улучшение общего состояния больных. Бисопролол способствует повышению толерантности к физической нагрузке в большей степени, чем атенолол и метопролол, он вызывает значимое повышение физической нагрузки и дозозависимое действие на ее переносимость. Показано, что бисопролол в значительно большей степени, чем атенолол и метопролол, улучшает качество жизни больных и снижает тревожность, утомление. Очень важно, что бисопролол уменьшает сердечно-сосудистую летальность и риск развития фатального ИМ у больных высокого риска, подвергаемых кардиохирургическим вмешательствам [3–5, 7, 8].
Так, в двойном слепом исследовании L. van de Ven и соавт. продемонстрировали, что при стабильной стенокардии напряжения эффективность бисопролола в дозе 10 мг 1 р./сут значимо выше таковой изосорбида динитрата в дозе 20 мг 3 р./сут [13].
В многоцентровом контролируемом исследовании TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) сравнивали влияние бисопролола (Конкора) и пролонгированного нифедипина на транзиторную ишемию миокарда у больных со стабильной стенокардией [14]. В это исследование были включены 330 больных, перенесших не менее 3 эпизодов ишемии миокарда в течение 48 ч до рандомизации по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы. Терапию бисопрололом (Конкором) получал 161 пациент, 169 – нифедипином замедленного высвобождения. Все больные в течение 10 сут получали плацебо, затем в течение 4 нед. – бисопролол в дозе 10 мг/сут или ретардированный нифедипин в дозе 20 мг 2 р./сут. В последующие 4 нед. пациенты получали удвоенные дозы тех же препаратов. По окончании исследования среднее число эпизодов ишемии миокарда было статистически значимо ниже в группе Конкора. Кроме того, в этой группе значимо сократилось число эпизодов ишемии в ранние утренние часы. Бисопролол был эффективнее нифедипина с пролонгированным высвобождением относительно продолжительности эпизодов ишемии (бисопролол – 68%, против нифедипина – 28%), тяжести ишемических атак (-70% на бисопрололе и -40% на нифедипине), числа ишемических эпизодов (-60% на бисопрололе против 29% на нифедипине). Немаловажен и тот факт, что в исследовании TIBBS отмечена прямая корреляция количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда с частотой летальных исходов, фатальных сердечно-сосудистых событий и операций реваскуляризации миокарда. Таким образом, Конкор, устраняя эпизоды ишемии миокарда, благоприятно влияет и на прогноз при стабильной стенокардии [14, 15].
Другим немаловажным классом препаратов, применяемых в комплексной фармакотерапии ИБС, сегодня безусловно признают блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) или (по терминологии других источников) антагонисты кальция. Способность БМКК расслаблять гладкую мускулатуру стенок артерий мышечного типа, артериол и, таким образом, уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) послужила основанием для широкого использования этих препаратов при АГ и ИБС. Блокаторы медленных кальциевых каналов обладают сосудорасширяющим действием, причем наиболее мощными вазодилататорами являются препараты из группы дигидропиридинов. При вазоспастической стенокардии (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала) для профилактики приступов применяются БМКК – производные дигидропиридина. Дигидропиридины в большей степени, чем другие БМКК, устраняют спазм коронарных артерий и поэтому являются препаратами выбора при вазоспастической стенокардии. Механизм антиангинального и гипотензивного действия обусловлен их способностью вызывать расширение периферических и коронарных артерий, следовательно, данные препараты могут рассматриваться как дополнение, а иногда и как альтернатива нитратам, обладающим также вазодилатирующим эффектом [4, 5, 7, 8].
Следует избегать назначения короткодействующих производных дигидропиридина, т. к. они могут ухудшать симптоматику и прогноз жизни при ИБС. Мощная вазодилатация, вызываемая нифедипином, приводит к стимуляции симпатоадреналовой системы с развитием гиперкатехоламинемии, вызывающей тахикардию, покраснение лица, аритмогенный эффект. Кроме того, коронародилатация может вызвать синдром обкрадывания. [4] Согласно современным рекомендациям, пациентам с ИБС следует назначать только пролонгированные дигидропиридиновые БМКК II и III поколения, применяемые 1 р./сут, особенно при сочетании ИБС и АГ [2, 5–8]. Препаратом первого выбора стоит считать амлодипин, имеющий достаточную доказательную базу в многоцентровых клинических исследованиях. Амлодипин вызывает расширение коронарных артерий крупного калибра, а также коронарных артериол, как интактных, так и ишемизированных участков миокарда. Это обеспечивает поступление кислорода к клеткам миокарда при спазмах коронарных артерий. Кроме того, расширяя периферические артериолы, амлодипин снижает ОПСС, рефлекторная тахикардия при этом, как правило, не развивается. Эффективность амлодипина у больных со стенокардией выше, чем дилтиазема [4, 5].
Суммируя вышеописанное, можно отметить актуальность появления на российском фармацевтическом рынке сочетания наиболее широко используемого антагониста кальция (амлодипина) с наиболее широко используемым β-адреноблокатором (бисопрололом) в составе одной таблетки, назначаемой 1 р./сут – Конкор АМ (ООО «Такеда Фармасьютикалс»). Данная комбинация является рациональной гипотензивной и антиишемической. Взаимодополняющие эффекты за счет разных механизмов действия: амлодипин снижает центральное аортальное давление и периферическое сосудистое сопротивление, а бисопролол – ударный объем левого желудочка и секрецию ренина, что предотвращает вазоконстрикцию. Препараты ослабляют рефлекторные реакции, связанные с приемом другого компонента комбинации: бисопролол предотвращает негативный эффект рефлекторной активации СНС, вызванной приемом амлодипина, а амлодипин – рефлекторную вазоконстрикцию, вызванную действием бисопролола [16–20].
Также стоит отметить сходные фармакокинетические параметры двух препаратов: длительный период полувыведения, действие на протяжении 24 ч. Так, в исследовании R. Rana и соавт. у 801 пациента с впервые выявленной эссенциальной АГ 2 стадии в течение 4 нед. лечения Конкором АМ (5 мг бисопролола + 5 мг амлодипина) целевые значения АД (<140 и <90 мм рт. ст. для САД и ДАД соответственно) были достигнуты у 82,5% пациентов. Помимо предсказуемой гипотензивной эффективности комбинации было показано отчетливое снижение ЧСС на 10,4%. За 4 нед. терапии средняя ЧСС снизилась с исходного среднего 83,3 уд./ мин. до 74,6 уд./мин. При этом отмечена хорошая переносимость комбинации, низкая частота нежелательных лекарственных реакций. Исследователи отметили отличную или хорошую эффективность препарата у 91,4% пациентов, а 90,6% больных – отличную или хорошую его переносимость [21]. Это важно, поскольку повышенная ЧСС является одним из значимых факторов риска сердечно-сосудистого заболевания. Обоснованием применимости комбинации бисопролола и амлодипина в лечении пациентов с ИБС можно считать: высокую эффективность и безопасность обоих препаратов, особенно при сочетании ИБС и АГ [22].
Таким образом, β-адреноблокаторы в мировой и российской медицинской практике сегодня широко применяются в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Они признаются препаратами первого ряда в большинстве международных и национальных рекомендаций для лечения ИБС и АГ. Бисопролол и другие высокоселективные БАБ без ВСА рекомендованы в качестве основной терапии всех форм ИБС, включая больных с острым коронарным синдромом и перенесших ОИМ. Препараты этой группы являются средствами первого выбора для лечения больных со стенокардией, особенно больных, перенесших ИМ, т. к. они приводят к доказанному уменьшению смертности и частоты повторного ИМ. Если монотерапия БАБ оказывается недостаточной, то к лечению добавляют нитраты либо антагонисты кальция из группы дигидропиридинов.
Комбинация бисопролол в сочетании с амлодипином (Конкор АМ) – рациональная гипотензивная комбинация, которая учитывая снижение ЧСС и нагрузки на миокард, может с успехом применяться в лечении ИБС, стабильной стенокардии, особенно в сочетании с АГ. Наличие 4 разнодозовых вариантов состава лекарственного препарата Конкор АМ (бисопролол/амлодипин 5 мг/5 мг, 5 мг/10 мг, 10 мг/5 мг, 10 мг/10 мг) определяет удобство для врача и пациента в подборе адекватной дозы комбинированного препарата. Бисопролол в сочетании с амлодипином (Конкор АМ) можно считать незаменимым препаратом в лечении ИБС, особенно при плохой переносимости нитратов.
