В чем заключается
липидная гипотеза?
Основанная на прочном фундаменте наблюдений, патологической и клинической информации, липидная гипотеза полагает, что снижение высокого уровня холестерина, особенно холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), снижает риск развития атеросклероза. Патолог Felix Marchand первым предложил термин «атеросклероз» в 1904 году, от греческого «athero», означающего «каша», и «sclerosis», означающее загустение, для описания жирной массы, которую он наблюдал внутри затвердевших артерий [3]. Атеросклероз начинается в основном, с поражения интимы. Полагают, что в развитие атеросклероза, или атеротромбоза, вовлечены два главных компонента. Первый из них – процесс, описанный в середине XIX века Karl von Rokitansky, который полагал, что атеросклероз начинается с отложения в интиме небольших кровяных сгустков, затем происходит инфильтрация фибробластов и вторичное накопление липидов. Второй процесс описал Rudolf Virchow, немецкий патолог, который предположил, что липидная инсудация, повреждение сосудистой интимы и воспаление артериальных стенок являются главными механизмами развития бляшек [4].
ХС, холестериновый эфир и фосфолипиды циркулируют в крови в составе макромолекулярных комплексов, названных липопротеинами. Michel Macheboeuf в 1929 году, работая в Пастеровском институте, первым описал липопротеины плазмы, используя фракционирование с сульфатом аммония для изоляции из лошадиной сыворотки a–липопротеинов, которые сегодня относят к липопротеинам высокой плотности (ЛПВП) [5]. Во время Второй мировой войны необходимость совершенствования технологий переливания крови для нужд фронта способствовала резкому увеличению попыток выделения в чистом виде компонентов плазмы и сыворотки. В этом направлении лидировали две лаборатории, возглавляемые Edwin J. Cohn и J.L. Oncley [6,7]. Новая классификация липопротеинов, описывающая a– и b–фракции липидов и липопротеинов крови, основывается на их электрофоретической миграции с a– и b–глобулинами. a–липопротеины соответствуют ЛПВП, а b–липопротеины – в основном ЛПНП. Пре–b–фракция, которая мигрирует перед фронтом b–глобулинов, была охарактеризована, как включающая в себя липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), впоследствии было показано, что в ней также содержится компонент, названный «осаждающийся пре–b», которым оказался липопротеин а (ЛПа).
В 1951 году Russ, Eder и Barr [8,9], работавшие в то время в Нью–Йоркском госпитале в Медицинском центре Корнелла, используя методологию, разработанную Cohn и Oncley, обнаружили более высокий уровень a–липопротеинов у молодых женщин по сравнению с мужчинами. Они предположили, что более высокая концентрация a–липопротеинов ведет к снижению частоты заболеваемости ССЗ у предменопаузных женщин.
В 1949 году известный биофизик John Gofman и его коллеги по Калифорнийскому Университету в Беркли использовали разработанный незадолго до того метод ультрацентрифугирования для разделения липопротеинов плазмы по степени флотации [10]. Gofman обнаружил, что фракция липопротеинов, соответствующая ЛПНП, ассоциировалась с повышенным риском ССЗ, и показал, что у пациентов с семейной гиперхолестеринемией уровень ХС повышен за счет фракций ЛПНП и липопротеинов средней плотности.
Donald Fredricson, работавший в NIH, разработал методики препаративного ультрацентрифугирования и электрофореза на бумаге, с помощью которых Robert Lees и Fred Hatch смогли, добившись лучшего разделения липопротеинов при использовании альбуминового буфера, провести дальнейшее изучение липопротеинов. В серии значимых публикаций в New England Journal of Medicine [11] Fredrickson, Robert Levy и Robert Lees описали систему классификации, основанную на том, концентрации каких групп липопротеинов повышаются. Фенотипирование по Fredrickson стало широко использоваться для описания дислипидемий, хотя в категориях Fredrickson не делается попыток различать дислипидемии первичной или вторичной этиологии.
Два больших исследовательских проекта сыграли ключевую роль в изучении кардиологической опасности повышения уровня ХС. Исследование Ancel Keys’ Seven Countries Study [12], проводимое в 50–е и 60–е годы XX века, помогло связать уровень потребления жиров с пищей, дислипидемию и риск ССЗ. В группах, где насыщенные жиры составляли значительный процент общей калорийности пищи, наблюдались высокие концентрации ХС в крови и более высокая смертность при ХСН.
В период с 1948 по 1951 годы под эгидой NIH (предшественника Национального института сердца, легких и крови – National Heart, Lung and Blood Institute [NHLBI]) в рамках исследования Framingham Heart Study были собраны данные мониторинга по 1980 мужчинам и 2421 женщине. В 1961 году исследователи, работавшие в этом проекте, опубликовали данные своей шестилетней работы [13]. Исследование показало, что высокий уровень артериального давления, курение и высокий уровень ХС являются главными факторами, приводящими к ССЗ. Сложно переоценить воздействие исследования Framingham Heart Study на диагностику и терапию атеросклероза: оно ввело понятие «факторы риска», как изменяющиеся, так и не изменяющиеся, и задало на десятилетия направление дискуссий по оценке риска.
Затруднением для липидной гипотезы было то, что снижение уровня ХС должно приводить к снижению частоты ССЗ. Эпидемиология проводит четкую параллель между уровнем ХС и коронарным риском, но, как это наблюдается сегодня для антиоксидантов и гормональной заместительной терапии по предотвращению ХСН, взаимосвязи, установленные эпидемиологически или при наблюдениях, не подтверждаются клинической практикой. Требовалось проведение исследований с терапевтическим вмешательством.
Подтверждается ли
липидная гипотеза?
Исследование Lipid Research Clinic Coronary Primary Prevention Trial (LRC–CPPT) [14], одно из самых сложных исследований, оказалось именно таким. Каждая клиника, участвующая в проекте, обследовала примерно 30000 человек, из них были отобраны 300, у которых наблюдался высокий уровень ХС ЛПНП, отсутствовали ССЗ и имелась толерантность к препарату холестирамину, который им затем давали и который пациенты сравнивали по текстуре и по вкусу суспензии. В итоге, в исследовании участвовали 3806 мужчин среднего возраста с первичной гиперхолестеринемией. Хотя лекарство предполагалось назначать в дозе 24 г/сут., пациенты получали среднюю дозу около 12 г/сут. против плацебо. Наблюдалось снижение уровня ХС ЛПНП на 12% и общего холестерина (ОХС) на 9%, что уменьшало частоту случаев ССЗ на 19% при приеме препарата в течение 7,4 лет.
Несмотря на то, что некоторые исследователи критиковали схему исследования и статистический анализ, LRC–CPPT исследование подтвердило основную идею липидной гипотезы, что снижение уровня липидов выполняет кардиопротекторную функцию, в обществе утвердился взгляд на связь ХС с ССЗ. NHLBI запустил программу, которая превратилась в Национальную образовательную программу по ХС (National Cholesterol Education Program) [15]. 1 сентября 1987 года на рынке был представлен первый статин – ловастатин. Годом позже были представлены положительные результаты исследования Helsinki Heart Study по применению гемфиброзила для первичной профилактики [16]. Таким образом, все свидетельствовало в пользу подтверждения липидной гипотезы, хотя главным камнем преткновения яалялся недостаток доказательств снижения общей смертности.
В 1989 году журналист Thomas Moore написал рассказ для журнала Atlantic Monthly под названием «Холестериновый миф», где основным лейтмотивом звучало: «Снижение уровня вашего ХС – это то, чего невозможно добиться диетой, можно добиться опасными лекарствами, но это не сделает вашу жизнь длиннее» [17]. С момента этой публикации накоплены данные, позволяющие опровергнуть каждые из этих трех критических утверждений. Во–первых, стало более понятно воздействие диеты на уровень липидов. Dansinger et al. [18] определили влияние четырех популярных программ похудения на изменение уровня липидов, а также доложили о снижении уровня ХС ЛПНП за год: уровень ХС ЛПВП снижался примерно на 10%, это снижение согласуется с тем, какое ожидается при диете, рекомендуемой Американской Ассоциацией кардиологов (American Heart Association) и заключающейся в снижении потребления насыщенных жиров. Независимо от выбранной диеты, снижение веса в течение 12 месяцев приводило к оптимизации уровня ОХС: ХС ЛПВП, С–реактивного белка (СРБ) и уровня инсулина. Недисциплинированность пациентов была главным препятствием на пути применения диеты в терапевтических целях.
Во–вторых, надежные доказательства иллюстрируют безопасность перспективного класса лекарственных средств – статинов. Хотя один из представителей этого класса – церивастатин был удален с рынка в 2001 г. из–за повышенного риска развития рабдомиолиза, частота побочных эффектов остается низкой и окупается терапевтическим эффектом. Анализ результатов 11 контролируемых клинических исследований позволяет сделать вывод, что частота рабдомиолиза низка и одинакова для аторвастатина, правастатина и ловастатина (0,44 на 10000 человек за год терапии) [19].
В итоге, три ключевых исследования по статинам смогли определить эффект снижения общей смертности при активной терапии по сравнению с плацебо: 30%–е снижение наблюдалось в исследовании Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), 22%–е снижение в исследовании Long–term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Desease (LIPID) и 13%–е снижение в исследовании Heart Protection Study [20–22]. Таким образом, можно сказать в заключение, что снижение уровня липидов может повысить выживаемость пациентов с высоким риском.
Выяснение роли липидных маркеров, не относящихся к ЛПНП, в изменении риска развития ХСН
Хотя клинические исследования статинов установили, что воздействие на ХС ЛПНП приводит к улучшению состояния сосудов, терапия статинами не снимает полностью риск развития ХСН, и у многих пациентов, принимающих статины, тем не менее, происходят клинически значимые коронарные события. Таким образом, хотя ХС ЛПНП остается основным «отрицательным персонажем» атерогенеза и главной липидной мишенью терапии, исследования, выходящие за рамки ЛПНП заставляют обратить внимание на другие липидные фракции, способные вносить вклад в повышение риска, такие как ХС ЛПВП и триглицериды.
Исследование Framingham Heart Study было первым, где изучалась обратная корреляция между уровнем ХС ЛПВП и коронарным риском: повышение уровня ХС ЛПВП на 1 мг/дл снижало риск развития ХСН на 1% [13].
Был проведен ряд исследований производных фиброевой кислоты, которые повышают уровень ХС ЛПВП и снижают уровень триглицеридов [23]. Ни в одном из этих исследований не удалось учесть все случаи смерти, но в двух из них было доложено о снижении коронарного риска при терапии фибратами по сравнению с плацебо: исследования Helsinki Heart Study и Veterans Affairs HDL–C Intervention Trial (VA–HIT) изучали вторичную профилактику гемфиброзилом у мужчин, перенесших инфаркт миокарда (ИМ). В исследовании VA–HIT не наблюдалось снижения уровня ХС ЛПНП, но значительно снижалась частота коронарных событий, что относили на счет влияния гемфиброзила на ХС ЛПВП [24]. Интересным результатом обоих исследований было описание подгруппы пациентов, у которых положительный эффект терапии был выражен значительно сильнее, чем в среднем по когорте. В исследовании Helsinki Heart Study высокий уровень триглицеридов, низкий уровень ХС ЛПВП и высокий уровень ХС ЛПНП характеризовали подгруппу, для которой наблюдалось самое большое снижение относительного риска [25]. Эта подгруппа с «липидной триадой» сравнивалась с пациентами с метаболическим синдромом на основании текущего критерия. В исследовании VA–HIT пациентами с наибольшим улучшением были как те, у кого наблюдался сахарный диабет (СД), так и те, у кого имелся метаболический синдром [26]. Таким образом, фибратная терапия особенно действенна для тех, у кого есть СД или предрасположенность к нему или у пациентов с метаболическим синдромом.
Проводимое более пяти лет исследование Air–Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) показало, что терапия ловастатином в дозировке от 20 до 40 мг/сут. приводила к снижению риска первого острого коронарного события на 37% у мужчин с низким и средним риском и у женщин с уровнем ХС ЛПВП ниже среднего [27]. Логистическое регрессионное моделирование, проведенное с целью определить, какие липиды или аполипопротеины лучше коррелируют с уменьшением частоты коронарных событий, позволило предположить, что аполипопротеин А1 – главный белок в группе ЛПВП, и аполипопротеин В – главный белок в группе атерогенных липопротеинов, наиболее подходят в плане прогноза [28]. Эти данные способствовали продолжительным дебатам по идентификации оптимального липидного маркера, связанного с риском развития ХСН. Особое внимание было уделено аполипопротеину В, который, по результатам многих исследований, предположительно более важен, чем ХС ЛПНП. К сожалению, приоритет ЛПНП в исследованиях и руководствах и широкое его использование в клинической практике делает очень сложным для новых маркеров получение точки опоры.
Прогресс ЛПВП–терапии
Возможно существование нескольких направлений профилактики ССЗ, связанные с ЛПВП, включая обратный холестериновый транспорт и антиоксидантный эффект, предотвращающий модификацию ЛПНП, с последующим противовоспалительным воздействием. Описаны три главных пути [29], которые могут связывать откачку ХС от периферических органов с ЛПВП: пассивная диффузия ХС из стенок сосудов в макрофаги в составе нативных частиц ЛПВП; путь с участием рецептора–«сборщика мусора» И–1 (SR–B1); и третий путь с участием АТФ–связывающего кассетного транспортера А1 (АВСА1), который имеется в недостатке или изменен при синдроме снижения ЛПВП (болезнь Тангера), впервые описанном Donald Fredrickson с коллегами.
Сейчас разрабатываются методы терапии, в которых сделана попытка использовать эффект влияния ЛПВП на снижение риска. Многие из них используют введение больному вариантов аполипопротеина А1. Синтетический аналог аполипопротеина А1 Милано, варианта, несущего генетическую мутацию, впервые обнаруженную в группе итальянских долгожителей с высоким уровнем ХС ЛПВП, выглядит в этом плане многообещающе [30]. В двойном слепом рандомизированном мультицентровом клиническом исследовании 2–й фазы этого препарата (ЕТС–216) 47 пациентам в течение двух недель после коронарного события еженедельно вводился внутривенно ЕТС–216 (15 или 45 мг/кг) или плацебо. Пациенты получали максимум пять доз, ультразвуковое исследование сосудов проводилось перед первой и после пятой дозы. В качестве основной конечной точки брали процентное изменение объема бляшек в результате терапии. Введение препарата приводило к четкому снижению массы бляшек, но этот успех пока предварительный, для его подтверждения нужны дополнительные исследования. Другой подход такого рода заключается в разработке пептидов, которые сходны с активным участком аполипопротеина А1. Такие пептиды должны обладать способностью активировать лецитин–ХС–ацетилтрансферазу (LCAT), ключевой фермент обратного холестеринового транспорта c ХС–выкачивающей и антиатеросклеротической активностью. В 1974 году Dr. Jere Segrest в NIH, а также Dr. Richard Jackson, Dr. Joel Morrisset и автор данной статьи в Baylor College of Medicine опубликовали амфипатическую спиральную модель, описывающую липид–белковое взаимодействие липопротеинов плазмы [31]. Эта модель помогла инспирировать дальнейшие исследования по синтезу консенсусных пептидов, один из которых в настоящий момент уже исследуется (ESP24218, Esperion Therapeutics, частное сообщение, Marianne Andreach, 5 марта 2005 года) в плане противоатеросклерозной терапии на основе ЛПВП. Большое количество других синтетических аналогов аполипопротеина А1 также находятся на стадии изучения.
В итоге ингибирование белка–переносчика эфиров ХС (СЕТР), другого ключевого фермента катаболизма ЛПВП, получает признание, как новый терапевтический подход (32). Первый ингибитор СЕТР, торцетрапиб, уже проходит многочисленные клинические испытания. Пока по совокупности данных можно предположить, что данные лекарственные средства будут вызывать увеличение уровня ХС ЛПВП от 16 до 91%, в зависимости от дозы, но будет ли это приводить к снижению частоты коронарных событий, еще предстоит выяснить.
Ниже – значит лучше?
Связь между ХС и коронарным риском кажется линейной, без очевидного порога, при котором дальнейшее снижение уровня ХС уже не приносило бы положительных результатов. В 2004 году отдел лечения взрослых (Adult Treatment Panel) Национальной образовательной программы по ХС (National Cholesterol Education Program NCEP) пересмотрел свои руководства, теперь оптимальным уровнем снижения ХС считается <70 мг/дл для пациентов из группы высокого риска, что ниже, чем рекомендованные ранее <100 мг/дл [33]. Хотя несколько клинических испытаний смогли приспособиться к этим требованиям, два из них вышли за эти пределы. Первое из них – Heart Protection Study, которое показало значительные коронарные улучшения у пациентов с высоким риском при изменении уровня ХС в пределах тертили от основного уровня ХС ЛПВП [22]. Основываясь на результатах исследования Heart Protection Study, Управление США по продуктам и лекарствам (U.S. Food and Drug Association) утвердило исправленные указания по применению симвастатина, которые разрешали терапию пациентов любой степени риска, независимо от уровня ХС ЛПНП. В клиническом испытании Pravastatin or Atorvastatin Evaluation And Infection Therapy (PROVE–IT) у пациентов с острым коронарным синдромом определяли эффект влияния приема правастатина (40 мг/сут.) по сравнению с аторвастатином (80 мг/сут.) на повторные события [34]. Наблюдалось статистически значимое уменьшение риска на 16% под влиянием аторвастатина, что позволяет предположить, что более интенсивное снижение уровня липидов имеет большую клиническую значимость по сравнению со средним снижением.
Результаты Treating to New Targets (TNT) клинического испытания также подтверждают принцип «меньше – значит лучше» [35]. Всего в испытаниях участвовали 10003 пациента в возрасте от 35 до 75 лет, с уровнем ЛПНП от 130 до 250 мг/дл и уровнем триглицеридов <600 мг/дл, им назначался аторвастатин в дозах 10 и 80 мг/сут. В группе, принимавшей аторвастатин в дозе 10 мг/сут., уровень ХС ЛПНП достиг 100 мг/дл, а в группе, принимавшей аторвастатин в дозе 80 мг/день – 75 мг/дл. Основными контрольными точками были смертность от ХСН, нефатальный инфаркт миокарда, реанимированная окклюзия коронарной артерии и фатальный или нефатальный инсульт. Вторичной контрольной точкой была общая смертность, но в исследовании не удалось показать снижение общей смертности.
Какие новые области открылись благодаря концепции разрыва атеросклеротических бляшек?
Долгие годы атеросклероз считался неизбежным спутником старения. Russel Ross, в числе прочих, ввел концепцию атеросклероза, как ответ на эндотелиальное повреждение стенок сосудов [36]. Моноциты проникают в интиму, затем дифференцируются в макрофаги, которые утилизируют минимально модифицированные или окисленные ЛПНП–частицы и превращаются в пенистые клетки. Апоптоз этих наполненных липидами клеток ведет к тому, что в атероме образуются некрозные липидные скопления. Затем активированные макрофаги и пенистые клетки секретируют цитокиновые ростовые факторы и металлопротеазы, приводя к дегенерации соединительнотканого матрикса в районе бляшки. Это приводит к разрыву атеросклеротической бляшки и запускает каскад тромбогенетических событий, приводящий в результате к окклюзии сосудов и ССЗ.
Предполагается, что воспаление, как интегрированный участник атерогенеза, и бактериальная инфекция Chlamydia pneumoniae играют некую роль в этом процессе [37], однако польза от применения противовоспалительных препаратов (за исключением ацетилсалициловой кислоты) остается недоказанной. Исследования по применению противохламидийных препаратов дали в основном отрицательный результат, а ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ–2), несмотря на то, что они являются противовоспалительными лекарственными средствами, могут оказывать нежелательное воздействие на сердечно–сосудистую систему [38–41]. Статины могут уменьшать воспаление, как показали высокочувствительные методы измерения уровня СРБ, но может ли это само по себе предотвращать развитие ССЗ – еще предстоит выяснить.
С помощью post–hoc анализа анализировались результаты AFCAPS/TexCAPS исследования по скорости наступления первого коронарного события в подгруппах, выделенных на основании измерения уровня ХС ЛПНП (выше или ниже среднего) и уровня СРБ (выше или ниже среднего) [42]. В подгруппе, в которой уровень ХС ЛПНП был выше среднего, независимо от уровня СРБ, наблюдалась тенденция к улучшению в результате терапии ловастатином, а в подгруппе с уровнем СРБ выше среднего также наблюдались улучшения, независимо от того, был ли уровень ХС ЛПНП выше или ниже среднего. Между тем в подгруппе, где и уровень ЛПНП, и уровень СРБ были ниже среднего (n=1448), частота улучшений в результате терапии ловастатином не отличалась от плацебо, что позволяет предположить, что возможен отбор индивидов из общей популяции на основе измерения уровней ХС ЛПНП и СРБ, для которых терапия статинами не эффективна.
Основываясь на post–hoc анализе результатов исследования PROVE–IT, Ridker с сотрудниками [43] выдвинул предположение, что СРБ из маркера воспаления превратился в мишень для терапии при двойном подходе. В ходе исследования PROVE–IT пациенты, у которых в ходе лечения был достигнут уровень ХС ЛПНП >70 мг/дл, имели большую частоту возникновения сердечно–сосудистых событий  чем те, у кого был достигнут уровень <70 мг/дл. В то же время те, у кого достигался уровень СРБ >2 мг/дл, имели также большее число сердечно–сосудистых событий чем те, у кого уровень СРБ был <2 мг/дл. Между достигнутыми уровнями ХС ЛПНП и СРБ не наблюдалось корреляции (r=0,18). Выбор статина, как оказалось, менее важен, чем достижение уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл и уровня СРБ <2 мг/дл, хотя аторвастатин позволял большему числу пациентов достигнуть обоих этих значений. Среди всей когорты в исследовании PROVE–IT 27% пациентов достигли как уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл, так и уровня СРБ <2 мг/дл. Эта подгруппа после коррекции по возрасту, полу, курению, СД, артериальной гипертензии, ожирению и уровню ХС ЛПВП имела снижение риска развития инфаркта миокарда или смерти на 29% в результате ССЗ (р=0,04) [44]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы ответить на вопрос, могут ли изменения уровня СРБ, с учетом влияния на воспаление, приводить к каким–либо коронарным улучшениям, наблюдаемым при терапии статинами.
Даже более интригующе выглядят данные, согласно которым гипотетически возможна польза от применения статинов в терапии других заболеваний, связанных с воспалением, таких как множественные иммунные расстройства типа рассеянного склероза, ревматоидного артрита, диабета 1 типа или отторжения органов при трансплантации [45]. В небольшом исследовании было доложено о возникновении нарушений, приводящих к некоторому накоплению гадолиния и нескольких новых нарушений в группе пациентов с повторным множественным склерозом, проходивших терапию симвастатином в дозе 80 мг/сут. [46]. В ходе исследования Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA) было доложено о четком уменьшении воспаления суставов у небольшого числа пациентов с ревматоидным артритом, получавших аторвастатин в дозе 40 мг/сут. по сравнению с плацебо [47]. Кроме того, было доложено о некотором возможном противораковом эффекте в ряде исследований, что также привлекает внимание [48].
Заключение
Атеросклероз когда–то считался необратимым и неотъемлемым спутником старения. Появление статинов открыло эру знаковых исследований, которые подтвердили основные принципы липидной гипотезы и установили четкое снижение смертности при условии контроля за ХС. Кроме того, испытания статинов помогли расширить представления о течении атеросклероза за границы коронарной артерии, обратить внимание на другие сердечно–сосудистые проявления, такие как заболевания сонной артерии, болезни периферических артерий и СД, который ассоциирован с повышенным риском ССЗ.
Улучшение понимания роли липидных нарушений в развитии ССЗ за последние десятилетия породило новое понимание атеросклероза, открыло новые области исследований и создало новые возможности для терапевтического вмешательства. Хотя успехи за последние 50 лет были просто экстраординарными, многие моменты, связанные с атеросклерозом до сих пор не изучены и плохо понятны. Принятие этого вызова будет обусловливать дальнейшие направления исследований уже в недалеком будущем.

Реферат подготовлен И.В. Игнатьевым
По материалам статьи Antonio M. Gotto
«Evolving Concepts of Dyslipidemia, Atherosclerosis, and Cardiovascular Disease»
Journal of the American College of Cardoilogy
Vol. 46, No 7, 2005
Литература
1. Steinberg D. An interpretive history of the cholesterol controversy: part 1. J Lipid Res 2004;45:1583–93.
2. Steinberg D. An interpretive history of the cholesterol controversy: part 2: the early evidence linking hypercholesterolemia to coronary disease in humans. J Lipid Res 2005;46:179–90.
3. Mehta NJ, Khan IA. Cardiology’s 10 greatest discoveries of the 20th century. Tex Heart Inst J 2002^9:164–71.
4. Gotto A, Pownall H. Manual of Lipid Disorders: Reducing the Risk for Coronary Heart Disease. 3rd edition. New York, NY: Lippincott, Williams, and Wilkins, 2003:70.
5. Olson RE. Discovery of the lipoproteins, their role in fat transport and their significance as risk factors. J Nutr 1998;128:439–43S.
6. Cohn EJ, Strong LE, Hughes WL Jr., et al. Preparation and properties of serum and plasma lipoproteins. IV. A system for the separation into fractions of the protein and lipoprotein components of biological tissues and fluids. J Am Chem Soc 1946;68:459–75.
7. Oncley JL, Scatchard G, Brown HV. Physical–chemical characteristics of certain of the proteins of normal human plasma. J Phys Colloid Chem 1947;Sl:184–98.
8. Russ EM, Eder HA, Barr DP. Protein–lipid relationships in human plasma I. In normal individuals. Am J Med 1951;ll:468–79.
9. Barr DP, Russ EM, Eder HA. Protein–lipid relationships II. In human plasma in atherosclerosis and related conditions. Am J Med 1951;ll:480–93.
10. Gofman JW, Lindgren FT, Elliott H. Ultracentrifugal studies of lipoproteins of human serum. J Biol Chem 1949:179:973–9.
11. Fredrickson DS, Levy RI, Lees RS. Fat transport in lipoproteinsЧan integrated approach to mechanisms and disorders. N Engl J Med 1967;276:34–44, 94–103, 148–56, 215–25, 273–81, 321–7.
12. Keys A. Coronary heart disease in seven countries. American Heart Association Monograph 29. Circulation 1970;41:lЧ211.
13. Kannel WB, Dawber TR, Kagan A, Revotskie N, Stokes J III. Factors of risk in the development of coronary heart diseaseЧsix year follow–up experience. The Framingham Study. Ann Intern Med 1961;55:33–50.
14. Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251:351–64.
15. Steinberg DS, Blumenthal S, Carleton BA, et al. NIH Consensus Development Conference on Lowering Blood Cholesterol to Prevent Heart Disease. Lowering blood cholesterol to prevent heart disease: NIH consensus development conference statement. Arteriosclerosis 1985;12:404–12.
16. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary–prevention trial with gemfibrozil in middle–aged men with dyslipide–mia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237–45*.
17. Moore TJ. The cholesterol myth. Atlantic Monthly 1989;264:37.
18. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, Schaefer EJ. Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial. JAMA 2005;293:43–53.
19. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid–lowering drugs. JAMA 2004;292:2585–90. ;:
20. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344: 1383–9.
21. The Long–Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998,339:1349–57.
22. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high–risk individuals: a randomised placebo–controlled trial. Lancet 2002, 360:7–22.
23. Birjmohun RS, Hutten BA, Kastelein JJ, Stroes ES. Efficacy and safety of high–density lipoprotein cholesterol–increasing compounds: a meta–analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2005;45: 185–97.
24. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high–density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High–Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999;341:410–8.
25. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992;85:37–45.
26. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs High–density lipoprotein Intervention Trial (VA–HIT). Arch Intern Med 2002;162:2597–604.
27. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998^279:1615–22.
28. Gotto AM Jr., Whitney E, Stein EA, et al. Relation between baseline and on–treatment lipid parameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation 2000;101:477–84.
29. Brewer HB Jr. High–density lipoproteins: a new potential therapeutic target for the prevention of cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 2004;24:387–91.
30. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA–I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003^290:2292–300.
31. Segrest JP, Jackson RL, Morrisett JD, Gotto AM Jr. A molecular theory of lipid–protein interactions in the plasma lipoproteins. FEBS Lett 1974;38:247–53.
32. Clark RW, Sutfin TA, Ruggeri RB, et al. Raising high–density lipoprotein in humans through inhibition of cholesteryl ester transfer protein: an initial multidose study of torcetrapib. Arterioscler Thromb Vase Biol 2004;24:490–7
33. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227–39.
34. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–504.
35. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 20O5;352:1425–35.
36. Ross R. AtherosclerosisЧan inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115–26.
37. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004;351:2611–8.
38. Grayston JT. Antibiotic treatment of atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation 2003;107:1228–30.
39. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Antibiotic treatment of Chlamydia pneumoniae after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2005;352:1646–54.
40. Topol EJ. Arthritis medicines and cardiovascular eventsЧ»house of coxibs.» JAMA 2005;293:366–8.
41. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta–analysis. Lancet 2004,364:2021–9.
42. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al. Measurement of C–reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001,344:1959–65.
43. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C–reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2OO5;352:2O–8.
44. Ridker PM, Morrow DA, Rose LM, Rifai N, Cannon CP, Braunwald E. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low–density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C–reactive protein <2 mg/1: an analysis of the PROVE–IT TIMI–22 trial. J Am Coll Cardiol 2005;45:1644–8.
45. Stuve O, Youssef S, Steinman L, Zamvil SS. Statins as potential therapeutic agents in neuroinflammatory disorders. Curr Opin Neurol 2003;16:393–401.
46. Vollmer T, Key L, Durkalski V, et al. Oral simvastatin treatment in relapsing–remitting multiple sclerosis. Lancet 2004;363:1607–8.
47. McCarey DW, Mclnnes IB, Madhok R, et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double–blind, randomised placebo–controlled trial. Lancet 2004,363:2015–21.
48. Poyftter JN, Gruber SB, Higgins PDR, et al. Statins and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2005;353:2184–92.