Введение
Прошло три года с момента выхода последних рекомендаций по ведению пациентов с дислипидемиями Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества атеросклероза (EAS). За это время крупные клинические исследования продемонстрировали эффективность терапии моноклональными антителами к PCSK9 в снижении уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) сверх уровней, достигнутых при интенсивном лечении статинами, что привело к значительному снижению сердечно-сосудистых событий (ССС) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) атеросклеротического генеза, в т. ч. с острым коронарным синдромом (ОКС) [1]. Важно отметить, что в этих исследованиях, по-видимому, не было нижнего порога уровня ХС-ЛПНП, при котором отсутствовала клиническая польза от лечения [2].
Исследование IMPROVEIT с эзетимибом показало бóльшую пользу комбинированной терапии у пациентов с сахарным диабетом (СД), нежели у пациентов без СД, что отражает более высокий абсолютный риск ССС у пациентов с СД [3]. К настоящему времени, в основном по данным исследований с менделевской рандомизацией, появилось больше информации о генетических факторах, влияющих на уровни ХС-ЛПНП и риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) [4]. Все это привело к выходу в 2019 г. новых рекомендаций по ведению пациентов с дислипидемиями и пересмотру целого ряда ключевых аспектов диагностики и лечения таких пациентов. Информирование врачей и научных сотрудников об основных нововведениях в рекомендациях 2019 г. является целью данной работы.
Нововведения в оценке сердечно-сосудистого риска
МСКТ коронарных артерий. Благодаря распространению мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) коронарных артерий для оценки выраженности атеросклероза в коронарном русле и получению новых данных о прогностической значимости той или иной степени поражения коронарного бассейна [5] в новых рекомендациях по диагностике и лечению дислипидемий уделено отдельное внимание интерпретации результатов МСКТ коронарных артерий. Теперь лица с многососудистым поражением коронарного бассейна, по данным МСКТ коронарных артерий, а именно со стенозами >50% как минимум в двух коронарных артериях должны быть отнесены к категории очень высокого ССР, что было показано при 6-летнем наблюдении за асимптомными пациентами в исследовании CONFIRM [5].
Сахарный диабет. Необходимо четкое определение органов-мишеней, акцент на длительность заболевания. Ранее всех пациентов с СД относили к категории высокого и очень высокого риска. Теперь определение риска зависит от возраста пациента и длительности СД. Ряд пациентов может быть отнесен даже к группе умеренного риска: молодые пациенты (моложе 35 лет c СД 1 типа, моложе 50 лет с СД 2 типа) без дополнительных факторов риска с длительностью СД <10 лет. Согласно новым рекомендациям по дислипидемиям пациенты с СД (1 или 2 типа) и поражением органа-мишени или тремя большими факторами риска относятся к категории очень высокого ССР, при этом в рекомендациях четко прописано, что подразумевается под поражением органов-мишеней: микроальбуминурия, ретинопатия, нейропатия. Лица с СД 1 типа и длительностью заболевания >20 лет также имеют очень высокий ССР. В других случаях, при течении СД ≥10 лет или наличии как минимум одного какого-либо фактора риска, пациенты относятся к категории высокого ССР. Кроме традиционных факторов риска учитывают такой фактор, как неалкогольная жировая болезнь печени [6].
Семейная гиперхолестеринемия. Больные с семейной гиперхолестеринемией безусловно относятся к категории как минимум высокого ССР, при этом давно известно, что популяция лиц с семейной гиперхолестеринемией весьма неоднородна: при наличии других факторов риска, независимых от гиперлипидемии, прогноз хуже, чем у лиц без дополнительных факторов риска [7]. В итоге в новых рекомендациях по диагностике и лечению дислипидемий к категории очень высокого риска отнесены не только те больные с семейной гиперхолестеринемией, у кого уже есть развившееся ССЗ атеросклеротического генеза, но и больные с дополнительными большими факторами риска (артериальная гипертензия, курение, ожирение, низкий уровень ХС-ЛПВП, повышенный уровень липопротеина (а), СД [7]).
Атеросклеротические бляшки в сонных и/или бедренных артериях. В рекомендациях 2019 г. по сравнению с предыдущими больше внимания уделено визуализирующим методам обследования, позволяющим точнее установить низкий или умеренный ССР. Если в предыдущей версии было рекомендовано рассматривать атеросклеротические бляшки сонных артерий как модификатор риска (класс рекомендаций IIb), то теперь при выявлении бляшек в сонных или бедренных артериях при проведении УЗИ артерий, несмотря на низкий или умеренный ССР по шкале SCORE, пациента следует отнести к категории высокого ССР (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B). Ряд крупных исследований, в т. ч. метаанализ, подтверждают связь атеросклеротических бляшек в сонных или бедренных артериях с риском развития крупных ССС [8–10], в то же время возникает вопрос о правомерности одинакового подхода к пациентам, например, с единственной и множественными бляшками, с гиперэхогенной и гипоэхогенной бляшкой и т. д. Так, U. Baber et al. при наблюдении за асимптомными лицами (средний возраст 69 лет) показали, что риск развития крупных ССС увеличивается со степенью поражения каротидных артерий, однако не отличается от риска у пациентов с минимальным поражением каротидных артерий (1-я тертиль суммарной площади бляшек в сонных артериях) и пациентов без атеросклеротических изменений в сонных артериях [11].
Индекс коронарного кальция >100. В новых рекомендациях к модификатору ССР, более сильному, чем атеросклеротическая бляшка в периферических артериях, отнесен индекс коронарного кальция. Если раньше лиц с индексом Агатсона >400 относили к категории более высокого ССР, то согласно новым рекомендациям индекс Агатсона >100 у лиц низкого или умеренного ССР по шкале SCORE свидетельствует о высоком ССР (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B) [12].
ХС-ЛПНП >4,9 ммоль/л. Доказано, что лиц с выраженным повышением уровня холестерина следует относить к категории высокого риска, однако и в шкале SCORE, и в предыдущей версии рекомендаций по дислипидемиям в оценке риска использовался только общий холестерин. Согласно последней версии рекомендаций все пациенты с уровнем ХС-ЛПНП >4,9 ммоль/л (>190 мг/дл) вне зависимости от наличия ССЗ атеросклеротического генеза относятся к категории высокого риска, а следовательно, требуют назначения гиполипидемической терапии. В post-hok анализе исследования WOSCOPS было показано преимущество такого подхода в первичной профилактике: снижение риска ИБС на 28%, сердечно-сосудистой смертности на 25% и общей смертности на 18% в результате лечения правастатином 40 мг/сут в течение 20 лет [13].
Липопротеин (а) >180 мг/дл. Повышенный уровень липопротеина (а) ассоциирован с увеличением риска развития ССЗ атеросклеротического генеза. Результаты одного из последних исследований показали, что уровень липопротеина (а) >180 мг/дл по риску развития ССЗ атеросклеротического генеза является эквивалентом семейной гиперхолестеринемии [14], в связи с чем вне зависимости от риска, определенного по шкале SCORE, у пациента с повышенным уровнем липопротеина (а), согласно новым рекомендациям, как минимум высокий ССР.
Новая шкала SCORE. В рекомендациях по ведению больных с дислипидемиями 2019 г. представлена обновленная версия широко применяемой шкалы SCORE, позволяющей оценить риск развития фатального ССЗ в течение ближайших 10 лет. Новая шкала позволяет определять риск у лиц в возрасте до 70 лет, а не 65, как это было ранее. В новом варианте SCORE пересмотрено сочетанное влияние факторов и возраста на ССР, в результате снижена завышенная оценка риска у пожилых людей в исходной диаграмме SCORE [15]. Кроме того, в новую версию SCORE не включен уровень общего холестерина (ОХС) 8 ммоль/л, т. к. лица с таким уровнем ОХС автоматически должны быть отнесены как минимум к категории высокого ССР.
Целевые уровни атерогенных компонентов липидограммы
В новой версии рекомендаций по дислипидемиям ESC и EAS представлены обновленные целевые уровни атерогенных фракций липидограммы, которые одновременно являются маркерами ССР [липопротеины низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицериды (ТГ), липопротеины не высокой плотности (ХС-неЛПВП)] и факторами, которые подлежат активной медикаментозной коррекции.
В частности, для ХС-ЛПНП (при первичной цели терапии) у пациентов очень высокого ССР определена цель снижения <1,4 ммоль/л и ≥50% снижение от исходного уровня [16–18].
У пациентов высокого риска целевые значения ХС-ЛПНП должны в настоящее время, согласно рекомендациям, составлять <1,8 ммоль/л и ≥50% снижение от исходного уровня (ранее в предыдущей версии европейских клинических рекомендаций эта цель была определена для категории очень высокого риска) [17, 18]. Важно отметить значимость добавления цели снижения ХС-ЛПНП на 50% и более. Эта цель автоматически достигается у всех пациентов с высоким уровнем ХС-ЛПНП, если у пациента достигнуты соответствующие целевые уровни: <1,4 ммоль/л или <1,8 ммоль/л. Однако у лиц с очень высоким ССР и исходно невысоким уровнем ХС-ЛПНП, например 2,2 ммоль/л, недостаточно снизить уровень ХС-ЛПНП <1,4 ммоль/л, необходимо снизить ХС-ЛПНП на 50% и более, т. е. ниже 1,1 ммоль/л. Это же относится и к лицам с высоким ССР.
В новых рекомендациях также снизился целевой уровень ХС-ЛПНП для лиц с умеренным риском — <2,6 ммоль/л. Важно отметить, что впервые в европейских рекомендациях появился целевой уровень ХС-ЛПНП для лиц с низким риском и составил менее 3,0 ммоль/л.
Целевые уровни ХС-неЛПВП (вторичная цель терапии, редко используется в реальной клинической практике в России): <2,2; <2,6; <3,4 ммоль/л для пациентов очень высокого, высокого и умеренного риска соответственно [19, 20]. ХС-неЛПВП как ориентир эффективности терапии играет важную роль у лиц с уровнем ТГ более 4,5 ммоль/л, когда расчетным методом уровень ХС-ЛПНП получить нельзя, а возможности измерить уровень ХС-ЛПНП прямым методом нет.
В новой версии европейских рекомендаций определены целевые уровни и для аполипопротеина В в качестве вторичной цели терапии: <65; <80; <100 мг/дл для пациентов очень высокого, высокого и умеренного риска соответственно [21]. У лиц с гипертриглицеридемией показатель аполипопротеина B даже более информативен, чем ХС-неЛПВП. Целевые значения ТГ не указаны, однако значение ТГ <1,7 ммоль/л соответствует более низкому ССР.
Впервые в рекомендациях определено так называемое правило 2×2 (так его назвали отечественные эксперты), а именно: у пациентов с наличием ССЗ, у которых в течение 2 лет наблюдения на фоне приема максимально переносимой дозы статинов развивается второе ССС (необязательно в одном сосудистом бассейне, это могут быть и инфаркт миокарда и ишемический инсульт), целевой уровень ХС-ЛПНП должен быть <1,0 ммоль/л (IIbB) [1]. Основанием для такой рекомендации послужили, в частности, результаты исследования FOURIER, в котором более 80% участников имели инфаркт миокарда в анамнезе: в результате достижения уровня ХС-ЛПНП 0,8 ммоль/л на фоне терапии ингибитором PCSK9 (эволокумабом) было достигнуто снижение относительного риска развития ССС на 15% [22].
Новшества в подходах к гиполипидемической терапии
Как и во всех предыдущих версиях клинических рекомендаций, посвященных дислипидемиям, новые рекомендации предлагают активно убеждать пациентов в изменении образа жизни, а также применять медикаментозную терапию для первичной профилактики в зависимости от уровня риска по SCORE и исходного уровня ХС-ЛПНП. При вторичной профилактике медикаментозная терапия предлагается всем пациентам с уровнем ХС-ЛПНП от 1,4 ммоль/л и более (IIaA).
В качестве основного компонента медикаментозной терапии в текущей версии клинических рекомендаций рассматриваются статины. При этом указывается, что для достижения целей терапии у пациентов в зависимости от ССР необходимо применять высокоинтенсивные статины в максимально переносимых дозах (IA). Если с помощью монотерапии статинами в максимально переносимых дозах не удается добиться обозначенных в рекомендациях целей, необходимо использовать комбинированный подход к терапии и присоединить эзетимиб (I В). Если и в этом случае целей не удается достичь, то необходимо использование комбинации статина, эзетимиба и третьей группы препаратов — ингибиторов PCSK9 (IA для вторичной профилактики и IIbB — для первичной). Такой подход к терапии позволяет суммарно снизить исходный уровень ХС-ЛПНП на 85% [23].
При подтвержденной непереносимости любых доз статинов в качестве терапевтического агента для лечения дислипидемий необходимо использовать эзетимиб (IIaC). Если на фоне применения эзетимиба целевые уровни не достигнуты, при подтвержденной непереносимости статинов может обсуждаться присоединение к лечению ингибитора PCSK9 (IIbC).
В отношении пациентов с гипертриглицеридемией (ТГ >2,3 ммоль/л) в качестве терапии первой линии для снижения ССР у пациентов с высоким риском рекомендуется использование статинов (IВ). У пациентов с высоким и очень высоким риском и уровнем ТГ 1,5–5,6 ммоль/л, несмотря на использование статинов, следует применять эйкозапентаеновую кислоту в дозе 4 г/сут в комбинации со статином (IIaB).
Для первичной профилактики у пациентов с целевыми значениями ХС-ЛПНП и уровнем ТГ >2,3 ммоль/л может обсуждаться применение фенофибрата и безафибрата в комбинации со статинами (IIbB). Такой же подход предлагается для пациентов с высоким риском (IIbС).
В рекомендациях также описываются подходы к ведению дислипидемий у пациентов отдельных категорий, включая семейную гиперхолестеринемию, СД, хроническую болезнь почек, ОКС. Новой и принципиально важной рекомендацией по ведению больных с ОКС является назначение ингибиторов PCSK9 лицам с недостигнутым целевым уровнем на фоне высокоинтенсивной терапии статином в максимальной дозе и эзетимибом еще во время госпитализации, т. е. как можно быстрее после развития острого ССС (IIaC). В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что развитие инфаркта миокарда сопровождается повышением уровня PCSK9 [24]. В свою очередь, повышение уровня PCSK9 у пациентов с ОКС ассоциировано с увеличением риска ССС в течение последующего года, что и послужило основанием для включения рекомендации по назначению ингибиторов PCSK9 в первые дни после развития ОКС [25].
Общая идеология рекомендаций исходит из того, что на начальном этапе необходима прицельная и строгая стратификация ССР при первичной профилактике с учетом отягощающих риск факторов. Все пациенты, имеющие: индекс по шкале SCORE ≥10%; СД с поражением органов-мишеней; тяжелые проявления хронической болезни почек; семейную гиперхолестеринемию с атеросклеротическими ССЗ; установленный диагноз атеросклеротического ССЗ либо морфологические проявления атеросклероза (бляшка >50%), выявленные с помощью любой визуализационной технологии, относятся к категории очень высокого риска и требуют для достижения строго установленного уровня ХС-ЛПНП агрессивной и чаще всего комбинированной терапии статинами в максимально переносимых дозах, эзетимибом и ингибиторами PCSK9, если использование предыдущих двух опций терапии не увенчалось достижением установленных целей. Таким образом, с нарастанием тяжести ССР усиливается агрессивность гиполипидемической терапии. Назначая липидснижающую терапию, врач снижает ССР. Эффективность такого подхода оценивают, соотнося достигнутые показатели липидограммы с установленными ранее целями терапии. Это базовое послание текущей редакции Европейских рекомендаций по ведению дислипидемий 2019 г.
Возможности использования высокоинтенсивной терапии статинами
Основой липидснижающей терапии являются высокоэффективные статины в максимально переносимых дозах (обеспечивающих снижение исходного уровня ХС-ЛПНП ≥50%). К таковым относятся аторвастатин в дозе 40–80 мг/сут и розувастатин в дозе 20–40 мг/сут.
Розувастатин — это холестеринснижающий лекарственный препарат из группы ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, синтетический статин IV поколения. К достоинствам этого препарата относится то, что он лишь на 10% подвергается метаболизму системой цитохрома Р450 — его изоферментом CYP2C9. Основная активность обусловлена действием неизмененной молекулы розувастатина. При этом изофермент CYP2C9 участвует в метаболизме других лекарственных препаратов в гораздо меньшей степени, чем другие изоферменты, что обеспечивает очень низкий риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий при приеме розувастатина.
Розувастатин в качестве высокоинтенсивного медикаментозного препарата для липидснижающей терапии доказал свою эффективность в целом ряде крупных международных рандомизированных клинических исследований (РКИ). В РКИ METEOR [26] показан эффект розувастатина в дозе 40 мг в отличие от плацебо в отношении атеросклероза сонных артерий у 984 пациентов без ИБС. По истечении 2 лет наблюдения в группе розувастатина отмечена регрессия исходно выявленных атером, оцененная по уменьшению максимальной толщины комплекса интима-медиа (р<0,001). Эти изменения ассоциировались со снижением значений ХС-ЛПНП почти на 49% от исходного уровня. Результаты РКИ METEOR подтвердили не только высокий липидснижающий эффект розувастатина, но и его способность замедлять прогрессирование атеросклероза и снижать общий ССР.
В исследовании STELLAR розувастатин 10 мг снижал уровень ХС-ЛПНП на 46%, ТГ на 20% и повышал уровень ХС-ЛПВП («хорошего» холестерина) на 8% [27]. При этом эффективность дозировок розувастатина 10–40 мг составила 52–63% в отношении снижения ХС-ЛПНП, тогда как другие статины (аторвастатин, правастатин, симвастатин в различных дозировках) не показывали таких эффектов.
Эффект розувастатина, применяемого для первичной профилактики, был оценен в РКИ JUPITER [28] с участием 17 802 пациентов без ИБС, инсульта, СД, со значениями ХС-ЛПНП <130 мг/дл, высокочувствительного С-реактивного белка ≥2 мг/дл, ТГ <500 мг/дл. Пациентов рандомизировали в группу розувастатина 20 мг или плацебо. В течение среднего периода наблюдения 1,8 года (максимальный период — 5 лет) в группе розувастатина значимо меньше развивались фатальные и нефатальные инфаркты миокарда, фатальные и нефатальные ишемические инсульты. Таким образом, высокий эффект розувастатина для первичной профилактики у пациентов с дислипидемией не вызывает сомнений.
То, что розувастатин в настоящее время все активнее используется и для вторичной профилактики, объясняется его высокой эффективностью в отношении снижения уровня ХС-ЛПНП. Доказательными в этом отношении являются результаты РКИ ASTEROID [29], где пациенты с ИБС (по данным проведенной коронарографии) получали розувастатин в дозе 40 мг/сут или плацебо в течение 2 лет. По итогам исследования уровень ХС-ЛПНП снижался на 53,2% в группе розувастатина, значения ХС-ЛПВП повышались почти на 15%, а также уменьшался объем индексной атеромы в коронарных артериях на 9% (по данным повторного проведения коронарографии). Важно подчеркнуть идеальный профиль безопасности розувастатина. За 2 года приема розувастатина в максимальной терапевтической дозировке не было выявлено ни одного клинически значимого случая гепатотоксического влияния, миопатии или рабдомиолиза. Таким образом, розувастатин в дозах от 10 до 40 мг/сут является высокоэффективным средством для коррекции дислипидемии у пациентов различного ССР, безопасным в отношении риска лекарственных взаимодействий и побочных эффектов.
Заключение
Рекомендации по ведению пациентов с дислипидемиями 2019 г. содержат целый ряд новых положений, направленных на дальнейшее снижение бремени ССЗ в европейских странах. Строгое выполнение практикующими врачами основных положений новых рекомендаций является необходимым условием, которое позволит снизить заболеваемость и смертность от ССЗ в Российской Федерации, что является стратегической задачей отечественного здравоохранения [30].
