Создание эффективных методов лечения сердечно–сосудистых заболеваний, безусловно, является не только приоритетным направлением в медицине, но и имеет огромное социальное значение. Это объясняется тем, что заболевания системы кровообращения не только основная причина преждевременной смерти, но и инвалидизации трудоспособного населения. Анализ структуры общей смертности населения России показывает, что первое место в ней занимает смертность от ИБС (25,7%), второе – от цереброваскулярных заболеваний (21,4%) и третье место (14,7%) – онкологические заболевания [1].
Особенно неблагоприятная ситуация складывается с сосудистыми заболеваниями мозга – показатели смертности от них одни из самых высоких в мире. В России самый высокий среди европейских стран показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний, который имеет тенденцию к росту и в 1998 году составил 279,5 на 100000 населения [1]. По расчетам специалистов Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ), в России ежегодно инсульт поражает более 450 тысяч человек [2].Только в Москве в течение месяца по поводу инсульта госпитализируются более 2 тысяч больных. Лишь около 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе. Финансовые затраты, связанные с ведением больных мозговым инсультом, огромны. В развитых странах на это заболевание приходится 4% всех затрат на здравоохранение [3]. Непрямые расходы, например, связанные с трудовыми потерями, не поддаются подсчету, значительно превышая прямые издержки.
Профилактика мозгового инсульта основывается на устранении модифицируемых факторов риска, предрасполагающих к его развитию. В эпидемиологических исследованиях определены основные факторы риска развития острого нарушения мозгового кровообращения, при сочетании которых вероятность развития заболевания значительно увеличивается. Факторы риска и уровень относительного риска развития мозгового инсульта представлены в таблице 1.
Антигипертензивная терапия значительно снижает риск развития инсульта. Данные мета–анализа 14 рандомизированных клинических исследований продемонстрировали достоверное снижение (по сравнению с группой, получавшей плацебо) на 38% риска развития инсульта у леченых пациентов при снижении систолического АД на 10–12 мм рт.ст и диастолического АД – только на 5–6 мм рт.ст. [5]. Такое снижение было достигнуто менее чем за 5 лет при лечении диуретиками и b–блокаторами.
Полученные в этих исследованиях данные превзошли ожидания. В основном снижение частоты мозгового инсульта было связано с уменьшением риска развития признаков геморрагического типа. В последние годы были получены доказательства благоприятного влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонистов кальция на течение заболевания у больных с повышенным АД и другими факторами риска развития атеросклероза. Это убедительно продемонстрировано в нескольких крупномасштабных клинических исследованиях [6,7,8], особенно в новом мета–анализе Blood Pressure Lowering Treatment Trialists, Collaboration [9], где были обобщены и проанализированы данные 15 рандомизированных исследований, включавшие 74696 наблюдений. Очень важным заключением, сделанным в этой работе, является получение строгих доказательств эффективности иАПФ и антагонистов кальция в плане снижения сердечно–сосудистой смертности и заболеваемости у больных с АГ. Следует напомнить, что фактически до настоящего времени подобные сведения и по иАПФ, и по антагонистам кальция отсутствовали. Таким образом, исследования последних лет восполнили имевшийся пробел в наших знаниях по влиянию «новых» антигипертензивных средств (иАПФ, антагонисты кальция) на отдаленные исходы АГ. Это значительно расширяет возможности лечения больных с АГ в плане выбора первого препарата для снижения АД и предупреждения развития осложнений (первичная профилактика), в том числе мозгового инсульта.
Менее определена тактика ведения больных после перенесенного инсульта. По данным J. Chalmers и соавт. [10], повторные нарушения мозгового кровообращения в течение первого месяца возникают у 3–5% и в течение первого года – у 10% больных. Кумулятивный риск развития повторного инсульта в течение 5 лет составляет около 25%. Хотя окончательно не установлено, но предполагается, что факторы риска возникновения повторного нарушения мозгового кровообращения, по–видимому, те же, что для первичного инсульта. В частности, большое значение придается уровню АД. Хотя исследователи в нескольких работах отметили, что у больных с цереброваскулярными заболеваниями повышенное АД ассоциируется с большим риском развития инсульта, количественные параметры такой связи уточнить не удалось. Более того, наибольшие дискуссии вызывает вопрос уровня АД, до которого его необходимо снижать у этой категории больных, так как существует реальная опасность ухудшения мозговой симптоматики и соответственно прогноза. Необходима также информация о прогностическом значении уровня АД у лиц с цереброваскулярными заболеваниями и, следовательно, потенциальных терапевтических выгодах снижения АД у этой категории больных высокого риска. В нескольких исследованиях предпринимались попытки исследовать эти вопросы.
В исследовании UKTIA Aspirin [11] изучалась связь между уровнем АД и риском повторного инсульта у больных с цереброваскулярным заболеванием в анамнезе. Основной задачей была оценка влияния аспирина на профилактику инсульта и других сердечно–сосудистых заболеваний. В течение 4–х лет 2435 больных наблюдались после перенесенных транзиторной ишемической атаки (ТИА) или преходящего нарушения мозгового кровообращения и малого инсульта. Это исследование показало четкую зависимость между уровнем АД, как систолического, так и диастолического, и риском повторного инсульта. На каждые 5 мм рт.ст. снижения «обычного» дистолического АД и на каждые 12 мм рт.ст снижения «обычного» систолического АД риск развития инсульта уменьшается на 34%. Эта взаимосвязь наблюдалась у больных независимо от тяжести перенесенного инсульта, лечения аспирином, возраста больных (старше или младше 60 лет) и пола. В целом были получены данные, напоминающие результаты исследований по первичной профилактике инсульта.
В 4 других небольших исследованиях (табл. 2) изучалось влияние антигипертензивных препаратов (атенолол, диуретик, резерпин) на риск развития повторного инсульта. В общей сложности наблюдалось 2742 больных (73% перенесли ранее инсульт), средний возраст 66 лет, мужчин 62%, среднее АД при включении 160/92 мм рт.ст. Наблюдение продолжалось около 2,6 лет, в ходе которого АД снизилось в среднем на 9/5 мм рт.ст. Среди больных, находящихся на активном антигипертензивном лечении, частота мозгового инсульта недостоверно уменьшилась – на 19%. Общая частота нарушения мозгового кровообращения в группе активного лечения и контрольной группе составила 12,9 и 15,0% соответственно, что в абсолютных цифрах соответствовало различию на 21 инсульт меньше на 1000 леченых больных в течение 2,6 года. Следует отметить, что снижение частоты инсульта наблюдалось как среди больных с АГ (2 исследования), так и в 2–х исследованиях – у больных без повышенного АД, хотя у последних этот благоприятный эффект был несколько меньше.
Эти представления стали основой для организации крупномасштабного исследования по инициативе Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества артериальной гипертонии (МОАГ) с целью изучения возможной эффективности снижения АД у больных без АГ и с АГ, уже имеющих цереброваскулярное заболевание. Это исследование получило название PROGRESS, или Предупреждение повторного мозгового инсульта с помощью периндоприла [12].
Главной целью этого исследования было изучение эффектов снижения АД с помощью иАПФ периндоприла на риск повторного инсульта у больных с анамнезом неинвалидизирующего цереброваскулярного заболевания. Кроме того (вторичные точки), исследовалось влияние такого лечения на частоту развития инвалидизирующего и фатального инсульта, всех сердечно–сосудистых осложнений (инсульт, инфаркт миокарда, сердечно–сосудистая смерть), сердечно–сосудистой смерти, когнитивную функцию, деменцию и инвалидность.
Пациенты включались в исследование при наличии у них изменений в сосудах головного мозга, проявившихся в течение последних 5 лет одним из следующих состояний:
• ТИА, или преходящее нарушение мозгового кровообращения (включая преходящую слепоту)
• инфаркт мозга, кровоизлияние в мозг
• мозговой инсульт неизвестной этиологии.
Потенциально могли быть включены в исследование как больные с АГ, так и с нормальным уровнем АД. Кроме того, у больных не должно было быть прямых показаний (например, сердечная недостаточность) или противопоказаний (например, стеноз почечной артерии) к лечению иАПФ, а также выраженной недееспособности, которая препятствовала бы регулярному посещению клинических исследовательских центров.
PROGRESS был запланирован как 4–летнее двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование по изучению снижения АД при применении иАПФ периндоприла у больных, перенесших ПНМК или малый инсульт. После завершения 4–недельного вводного периода, во время которого пациенты принимали периндоприл (оценивалась переносимость лечения), больные были рандомизированы в группу активного лечения, получающую периндоприл ± индапамид, и контрольную группу, получающую плацебо (рис. 1).
Рис. 1. Схема исследования
Ингибитор АПФ периндоприл был выбран исследователями по следующим соображениям:1. У больных АГ периндоприл в дозе 4 мг 1 раз в день снижает АД на протяжении 24 часов с отношением остаточного эффекта к максимальному от 87% до 100% [12,13].
2. Периндоприл уменьшает риск развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, особенно у больных с сердечной недостаточностью [14,15].
3. Доказано, что периндоприл в дозе 4 мг не влияет на мозговой кровоток у больных с острым ишемическим инсультом, несмотря на снижение системного АД [18].
4. Наконец, было показано, что периндоприл обладает протективным действием, корректируя как функциональные, так и структурные изменения крупных и мелких артерий [16,17].
Второй и третий пункты представляют особый интерес у больных с высоким риском, например, у таких больных, которые уже перенесли цереброваскулярные нарушения и у которых следует избегать снижения мозгового кровотока.
Исследование PROGRESS было начато по инициативе исследователей и проводилось в 7 географических регионах мира. Это первое проспективное рандомизированное контролируемое исследование сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности, в которое включены представители монголоидной и европеоидной рас. Исследование PROGRESS проводилось в клинических центрах 10 стран семи регионов: в Австралии, Новой Зеландии, Китае, Франции, Бельгии, Италии, Японии, Швеции, Великобритании.
Одна треть включенных в исследование пациентов являются представителями монголоидной расы и две трети – европеоидной. Так как исследование многонациональное, то рандомизация в группы активного лечения и плацебо осуществляется по факсу из местного клинического центра прямо в международный координационный центр, расположенный в Окленде (Новая Зеландия).
Набор необходимого количества больных был завершен в декабре 1997 г. Общее количество рандомизированных больных составило 6110 человек. Во время XI Европейской конференции по артериальной гипертонии в Милане 16 июня 2001 года были представлены первые результаты исследования PROGRESS (окончательные результаты будут опубликованы в августе 2001 года в журнале Lancet).
Из общего числа 7121 первично обследованных в исследование было включено 6105 больных, из них 3049 больных – в группу периндоприл и 3053 больных – в группу плацебо. Исходный уровень АД между этими группами не отличался и в среднем составил 147/86 мм рт.ст. Артериальная гипертония в анамнезе была у 48% больных, среди рандомизированных было 30% женщин, средний возраст пациентов составил 64 года. Приверженность лечению оказалась около 88%.
В ходе наблюдения за больными разница в уровне АД между группой периндоприла и плацебо оказалось 9/4 мм рт.ст., причем среди больных с АГ – 9,7/4,0 мм рт.ст. и у лиц без АГ – 8,4/4,1 мм рт.ст.
Всего по данным 4–летнего наблюдения было зафиксировано 727 инсультов, из них 307 случаев в группе периндоприла и 420 – в группе плацебо. Таким образом, главная (первичная) цель исследования PROGRESS оказалась достигнутой (рис. 2). Снижение АД на фоне иАПФ периндоприла сопровождалось значительным уменьшением частоты повторного мозгового инсульта на 28% (р < 0,0001). Терапия на основе периндоприла на 26% (р < 0,001) уменьшила и такой показатель (вторичная точка), как суммарное число инсультов, инфарктов миокарда и сердечно–сосудистых смертей (рис. 3). В группе активного лечения по сравнению с больными, получавшими плацебо, на 38% меньше случаев развития инфарктов миокарда, на 12% – число больных с деменцией и на 25% ниже частота случаев инвалидизации. Таким образом, по всем вопросам, поставленным исследованиями PROGRESS, были получены положительные ответы. Была доказана реальная польза от основанной на иАПФ периндоприле АД–снижающей терапии как больных АГ, так и у лиц без таковой с цереброваскулярными заболеваниями.
Рис. 2. Снижение риска развития повторного инсульта на 28%
Рис. 3. Снижение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инсульт, инфаркт) на 26%
Как уже было отмечено ранее, исследование PROGRESS проходило в различных регионах мира: Австралия и Новая Зеландия – 1110 больных, Китай – 1520 больных, Япония – 815 больных, Франция и Бельгия – 713 больных, Италия – 557 больных, Щвеция – 675 больных, Великобритания – 715 больных. Наибольший успех был достигнут при лечении представителей монголоидной расы – снижение частоты инсультов на 63%, нефатальных инфарктов миокарда – на 42%, смертей от сердечно–сосудистых причин – на 28%, всех сердечно–сосудистых осложнений – на 40%.В целом, как показал анализ первых результатов исследования PROGRESS, назначение периндоприла больным с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе (преходящие нарушения мозгового кровообращения, малый инсульт) оказалось эффективным по всем изученным точкам (первичным и вторичным) при любом типе инсульта; независимо от исходного уровня АД (у больных без АГ и с АГ в анамнезе); других лекарственных препаратов; возраста и пола больных и географического региона.
Расчеты показали, что назначение терапии, основанной на периндоприле, предупреждает 1 инсульт среди 14 леченых и одно любое сердечно–сосудистое осложнение среди 11 леченых в течение 5 лет.
В заключение следует отметить, что впервые было доказано в условиях крупномасштабного контролируемого исследования благоприятное влияние на течение цереброваскулярного заболевания снижающей АД терапии на основе иАПФ периндоприла со значительным уменьшением риска развития повторного мозгового инсульта и других угрожающих жизни сердечно–сосудистых осложнений. Назначение периндоприла больным после перенесенного нарушения мозгового кровообращения в качестве долговременной терапии может существенно улучшить прогноз у этой тяжелой группы больных. Клиническое значение результатов исследования PROGRESS очень велико: они открывают новое показание для назначения иАПФ – больные с цереброваскулярными заболеваниями и перенесенным мозговым инсультом.
У больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, благодаря применению иАПФ периндоприла стало гораздо больше шансов избежать другого инсульта или сердечного приступа.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
К сожалению, автор статьи литературы не предоставил.
Периндоприл –
Престариум (торговое название)
(Servier)
