В 2003 г. Европейским обществом по гипертонии (ЕОГ) совместно с Европейским обществом кардиологов (ЕОК) были приняты рекомендации по ведению больных с АГ и опубликован 7–й доклад Американского объединенного национального комитета (JNC) по профилактике, обнаружению, определению и лечению высокого АД. В этих документах за целевой уровень АД также приняты величины не выше 140/90 мм рт. ст., а для пациентов с СД и поражением почек – не выше 130/80 мм рт. ст. Экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2004 г. были приняты аналогичные целевые уровни АД.
Достижение целевых уровней АД с помощью одного антигипертензивного препарата возможно лишь у 5–50% больных с 1–й и 2–й степенью тяжести АГ, а у пациентов с 3–й степенью тяжести АГ, при наличии поражения органов–мишеней, СД, признаков ССО монотерапия эффективна лишь в редких случаях. При неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации в полной дозе, или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация 2–3 препаратов в обычных эффективных дозах.
До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам можно назначать комбинированную терапию уже на первом этапе лечения. Для более простого принятия решения о том, как лечить больного с АГ, пришедшего на прием впервые или повторно, мы предлагаем врачам использовать алгоритм, представленный на рисунке 1. Даже если пациент пришел впервые, у нас есть возможность измерить АД и предварительно оценить степень сердечно–сосудистого риска. Если риск низкий или умеренный, мы можем начать с изменения образа жизни, если риск высокий или очень высокий, необходимо сразу назначить медикаментозное лечение. Преимущество алгоритма еще и в том, что, помогая быстро принять решение, он оставляет доктору полную свободу выбора в лечении пациента с АГ [26].
Еще в 1989 г. данные исследования Glasgow Blood Pressure Clinic подтвердили доминирующую роль достигнутого в результате лечения уровня АД в прогнозе АГ и отчетливо продемонстрировали высокие показатели сердечно–сосудистой смертности и заболеваемости при недостаточной степени его снижения. Позднее эти положения были подтверждены в исследованиях НОТ, Stop–Hypertension, ALLHAT [28–30]. Выполненные в разных странах мира исследования свидетельствуют о том, что значительному числу пациентов с АГ 1–й степени и практически всем пациентам с АГ 2–3–й степени для достижения оптимального контроля АД необходимо одновременно принимать не менее двух антигипертензивных препаратов [9,18,31].
Как указывается в национальных и международных рекомендациях по лечению АГ, одновременное назначение гипотензивных средств с различными механизмами действия делает возможным более быстрое и стойкое снижение АД до целевого уровня, позволяет подавить контррегуляторные механизмы повышения АД, обеспечивает более эффективную защиту органов–мишеней, а также снижает частоту возникновения побочных эффектов [1,9]. Однако сложность режима одновременного приема нескольких препаратов и рост затрат на их приобретение в ряде случаев существенно снижают приверженность к лечению. Одним из путей решения данной проблемы является применение фиксированных комбинированных лекарственных средств.
Первые фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов (резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид; альфа–метилдопа + гидрохлоротиазид; гидрохлоротиазид + калийсберегающие диуретики) появились в начале 1960–х гг. В 1970–е и 1980–е гг. ведущее место заняли комбинации диуретика, как правило, в высокой дозе, с b–адреноблокаторами или препаратами центрального действия. Однако вскоре, в связи с появлением новых классов препаратов, популярность комбинированной терапии существенно снизилась. Ей на смену пришла тактика дифференцированного выбора препаратов с применением их в максимальных дозах в режиме монотерапии. Монотерапия высокими дозами антигипертензивных средств нередко приводила к активации контррегуляторных механизмов, повышающих АД, и/или развитию нежелательных явлений. В связи с этим неудивительно, что в последующее десятилетие не оправдались надежды на более высокую антигипертензивную активность ингибиторов АПФ, и маятник отношения к комбинированной терапии вернулся в исходную позицию, т.е. была признана ее необходимость большинству пациентов с АГ.
Новый виток эволюции данного подхода связан с появлением фиксированных низкодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов в конце 1990–х гг. Это были комбинации, не содержащие диуретик (антагонист кальция + ингибитор АПФ; антагонист кальция + b–адреноблокатор) или содержащие его в низких дозах. Уже в 1997 г. в списке антигипертензивных препаратов в докладе Объединенного национального комитета США было представлено 29 фиксированных комбинаций. Целесообразность низкодозовой комбинированной рациональной антигипертензивной терапии, особенно у пациентов с высоким риском развития ССО, была подтверждена в последних рекомендациях ВОЗ / Международного общества по артериальной гипертонии (1999) и ДАГ–1 (2000).
К одной из удачных комбинаций гипотензивных средств относится препарат Экватор® (Gedeon Richter, Венгрия), содержащий фиксированную комбинацию амлодипина и лизиноприла в дозах 5 мг + 10 мг и 10 мг + 20 мг. Теоретические предпосылки целесообразности совместного применения амлодипина и лизиноприла при АГ (в том числе у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), СД и заболеваниями почек) подробно обсуждаются в целом ряде публикаций [6,9,10,12,13,17]. В нескольких клинических исследованиях было установлено, что сочетанная терапия амлодипином и лизиноприлом в виде отдельных таблетированных препаратов и в индивидуально подобранных дозах оказывает выраженный гипотензивный эффект и отличается хорошей переносимостью у больных с умеренной и тяжелой АГ [25,27,32,33], а также уменьшает диастолическую дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с АГ [2,27,33] и снижает альбуминурию у лиц с СД 2–го типа и диабетической нефропатией [11].
Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий:
• безопасность и эффективность компонентов;
• вклад каждого из них в ожидаемый результат;
• разные, но взаимодополняющие механизмы действия;
• более высокая эффективность по сравнению с таковой монотерапии каждым из компонентов;
• сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия;
• усиление органопротективных свойств;
• воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД;
• уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости.
В таблице 1 приведены нежелательные последствия применения основных классов препаратов и возможности их устранения при добавлении второго препарата.
Комбинированные препараты, состоящие из ингибитора АПФ и антагониста кальция, длительное время применяются для лечения АГ, сердечной недостаточности и ИБС. В патогенезе этих состояний важную роль играет активация двух нейрогуморальных систем организма: ренин–ангиотензин–альдостероновой (РААС) и симпато–адреналовой (САС). Процесс активации вызывается такими неблагоприятными факторами, как снижение сердечного выброса, ишемия органов, потеря натрия и воды, значимое изменение рH и др. В результате происходит образование ангиотензина II – биологически активного вещества, которое является мощным вазоконстриктором, стимулирует выброс альдостерона, а также повышает активность САС (стимулирует выброс норадреналина). Норадреналин, в свою очередь, может активировать РААС (стимулирует синтез ренина).
В конечном итоге повышение активности этих двух систем организма, вызывая мощную вазоконстрикцию, увеличение ЧСС, сердечного выброса, поддерживает функцию кровообращения на оптимальном уровне, сохраняет гомеостаз организма. В норме активации прессорных систем организма (РААС и САС) «противостоит» действие депрессорной системы (калликреин–кининовой: ключевое звено – брадикинин), вызывающее системную вазодилатацию. Однако при длительном действии различных патологических факторов, описанных выше, нормальная регуляция нарушается, и в результате преобладают эффекты прессорных систем. Ингибиторы АПФ тормозят эффекты прессорных систем и одновременно активируют депрессорные системы.
Основные эффекты лизиноприла в составе препарата Экватор® обусловлены блокадой ангиотензинпревращающего фермента (устранение вазопрессорного, антидиуретического и антинатрийуретического действия ангиотензина II, усиление сосудорасширяющего, диуретического и натрийуретического действия брадикинина и других эндогенных вазодилататоров (простагландинов J2 и E2, натрийуретического пептида, эндотелиального фактора релаксации)), а также опосредованной блокадой активности САС путем торможения синтеза норадреналина.
В свою очередь амлодипин, блокируя ток ионов кальция через медленные каналы гладкомышечных клеток сосудов, уменьшает сосудистое периферическое сопротивление при отсутствии влияния на сократимость сердца. Снижение АД не сопровождается рефлекторной тахикардией за счет медленного развития гипотензивного эффекта, при этом не происходит увеличения выброса катехоламинов. Амлодипин не влияет на проводимость синусового узла и внутрисердечную проводимость. Получены экспериментальные и клинические данные о его благотворном влиянии на агрегацию тромбоцитов и возможности замедлять темп развития атеросклероза.
Влияние Экватора® на АД и ЧСС
Экватор® отличается выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. За счет большого периода полувыведения (35–50 ч) Экватор® обладает длительным гипотензивным действием, что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером 1 раз/сут.) [2,3,5,7].
В исследовании F.H. Leenen et al. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на 2–е сут. после отмены препарата. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью доза–концентрация в плазме крови. При развитии гипотензивного действия Экватора® не происходит изменения ЧСС. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами [9,11,15].
В ряде публикаций анализируется эффективность Экватора® у больных АГ без ССО и иных сопутствующих заболеваний. Например, одной из задач исследования, выполненного А.В. Козыренко, являлось изучение эффективности фиксированной низкодозовой комбинации амлодипина и лизиноприла у мужчин молодого и среднего возраста (офицеров–контрактников), страдающих АГ. Установлено, что через 12 нед. терапии целевые значения систолического (<140 мм рт. ст.) и диастолического (<90 мм рт. ст.) АД были достигнуты соответственно в 91,3 и 87,0% случаев.
В наиболее обширное проспективное открытое неконтролируемое исследование, выполненное К.В. Протасовым с соавт. [18], были включены 442 пациента в возрасте от 30 до 75 лет с АГ 1–3–й степени, имеющие высокий или очень высокий риск ССО, у которых отмечалась неэффективность гипотензивной терапии или ее отсутствие на момент включения в исследование. Препарат Экватор® назначался в стартовой дозе 1 или 1/2 таблетки в сутки. Целевым уровнем считалось АД <140/90 мм рт. ст. для лиц, не страдающих СД, и АД <130/80 мм рт. ст. для больных СД. При недостижении целевого уровня АД лечащий врач имел право увеличить дозу Экватора® и/или добавить к терапии другой гипотензивный препарат. По окончании исследования оценивали мнение врача и больного об эффективности и переносимости препарата по 5–балльной системе.
Полный курс лечения закончили 430 больных (184 мужчины и 246 женщин, средний возраст – 58,0±9,5 года). Срок лечения составил 12–14 нед. (в среднем – 12,6 нед.). Через 4 нед. от начала исследования 174 (48,9%) из 356 пациентов без СД достигли целевого уровня АД. Через 12 нед. от начала исследования удовлетворительный контроль АД был достигнут у 275 (77,3%) больных. Среди больных, страдающих СД 2–го типа (n=74), через 4 нед. приема препарата целевой уровень АД <130/80 мм рт. ст. был достигнут у 12 пациентов (16,2%), а к моменту окончания исследования – в 26 (35,1%) случаях.
Нежелательные явления были отмечены у 47 (10,9%) больных через 4 нед. лечения и у 16 (3,7%) – при заключительном визите (12–14 нед. терапии). Редко отмечались такие побочные эффекты, как отеки голеней (4,7% случаев), сухой кашель (1,9% случаев) и сердцебиение (1,9% случаев). Эффективность лечения как хорошую (4 балла) и отличную (5 баллов) врачи оценили в 97,7% случаев, больные – в 97,2% наблюдений. Хорошая и отличная переносимость Экватора® была отмечена врачами в 96,7% случаев, больными – в 97,2% случаев. Всего 4 пациента прекратили лечение в связи с побочными эффектами [18].
Достоверно снижение офисного и среднесуточного кровяного давления у больных АГ 2–3–й степени на фоне терапии Экватором® было выявлено и в целом ряде других открытых клинических испытаний [18,20,21,23]. Так, В.А. Фомина с соавт. [21] и Г.В. Дзяк с соавт. [3] сообщают о достижении целевого уровня АД у 90–100% пациентов, включенных в исследование. По данным С.Н. Морозова с соавт. [14,15], целевой уровень АД к концу 12–недельного лечения удалось достичь у 31% мужчин и у 40% женщин. Одним из возможных объяснений таких различий является неодинаковая расовая принадлежность пациентов, включенных в указанные исследования. Так, в работах В.А. Фоминой с соавт. и Г.В. Дзяк с соавт. Экватор® назначался лицам, проживающим в европейской части России и на Украине, тогда как С.Н. Морозов с соавт. изучали эффективность этого препарата у жителей Якутии.
Влияние Экватора® на массу
миокарда ЛЖ
Одной из задач гипотензивной терапии наряду со снижением АД является защита органов–мишеней и в первую очередь влияние на гипертрофию ЛЖ. Эхокардиографические изменения на фоне терапии Экватором® были проанализированы в нескольких исследованиях. Так, С.Н. Морозов с соавт. уже через 90 дней применения Экватора® зарегистрировали высокодостоверное уменьшение признаков гипертрофии ЛЖ (снижение толщины задней стенки ЛЖ у мужчин с 12,51±0,32 до 9,48±1,5 мм и у женщин – с 12,25±0,15 до 10,43±1,7 мм; уменьшение толщины межжелудочковой перегородки у мужчин с 13,32±0,71 до 9,89±1,2 мм и у женщин – с 14,52±0,55 до 10,65±2,1 мм; снижение массы миокарда ЛЖ у мужчин с 302,45±8,19 до 268,37±4,7 г и у женщин – с 314,55±2,97 до 280,34±1,3 г; во всех случаях р<0,001) [14,15]. По данным С.М. Кахрамановой и А.Б. Бахшалиева, терапия Экватором® на протяжении 12 нед. приводила к снижению индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) в среднем с 181,5 (141–223) до 160,1 (123–209) г/м2 (р<0,005) [7]. Аналогичным образом данные о достоверном снижении ИММЛЖ на фоне 12–недельной терапии Экватором® были получены и другими авторами [3,16].
В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании TOMHS (Treatment of mild hypertension study) проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: диуретика (хлорталидон), β–адреноблокатора (ацебутолол), антагониста кальциевых каналов (амлодипин), ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (эналаприла малеат), антагониста α–адренорецепторов (доксазозин) и их возможного влияния на массу миокарда ЛЖ. Проведение исследования основывалось на доказанной связи между увеличением размеров ЛЖ и повышенным риском развития ССО. Исследование проводилось на 902 пациентах с мягкой АГ продолжительностью более 4 лет. При исследовании динамики изменения массы миокарда ЛЖ оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона по сравнению с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего наблюдения выяснилось, что амлодипин снижает массу миокарда ЛЖ, что может уменьшать риск развития ССО у больных с АГ и гипертрофией ЛЖ (табл. 2).
Применение Экватора®
при атеросклеротических поражениях
сердечно–сосудистой системы
(ИБС, цереброваскулярная болезнь)
Антиангинальный эффект Экватора® определяется особенностью механизма действия и обусловлен коронаролитическим воздействием препарата, что также определяет наиболее предпочтительный контингент больных. Эффект препарата максимален именно у пациентов с выраженным спастическим компонентом коронарной обструкции [14]. Однако Экватор® также может применяться для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии [16,18]. Одним из возможных благоприятных протективных эффектов Экватора® на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения. Экватор® не влияет на ЧСС, увеличение которой является одним из пусковых механизмов ишемии. Следует отметить, что Экватор® обладает способностью замедлять агрегацию тромбоцитов, вместе с тем большое значение имеет тот факт, что агрегационная способность тромбоцитов максимальна в утренние часы, когда количество внезапных смертей и ИМ достигает пикового уровня [Selwyn и соавт., 1991]. С учетом этого при мягкой и умеренной гипертензии лучше всего применить гипотензивный препарат, который обладал бы способностью уменьшать скорость агрегации тромбоцитов в течение 24 ч.
В связи с наличием ряда сообщений о возможном благоприятном влиянии антагонистов кальция на состояние эндотелия сосудов было проведено многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование PREVENT. В ходе этого исследования оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимо–медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Исследование проводилось на 825 пациентах с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ИБС. Пациенты получали амлодипин в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. В результате исследования не было получено достоверного различия в обеих исследуемых группах – активного лечения и контроля – в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. В то же время отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимо–медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм.
В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимо–медиального слоя сонных артерий с частотой развития ИМ и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций сопоставима с группой плацебо. Дополнительное назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в группе амлодипина наблюдалось в 2 раза реже, чем в группе плацебо.
Сочетание АГ и цереброваскулярной болезни очень часто встречается в повседневной практике. Экватор® эффективен и безопасен для коррекции АД у больных с ОНМК [24]. Однако для подтверждения этих результатов, безусловно, требуются более обширные и хорошо спланированные клинические исследования.
Применение Экватора® у пациентов
с АГ и сопутствующими
заболеваниями других органов
и систем
АГ и заболевания органов внутренней секреции
В связи с частой коморбидностью АГ и расстройств углеводного обмена особый интерес представляют результаты применения Экватора® у больных СД и нарушением толерантности к глюкозе. Так, в исследовании С.О. Цой с соавт. была изучена эффективность препарата у 20 пациентов с СД 2–го типа и ожирением. Установлено, что Экватор® в дозе 1 таблетка/сут. существенно снижает АД (целевой уровень кровяного давления через 2 нед. терапии был достигнут в 80% случаев) [23].
В другом небольшом исследовании (n=26) было показано, что у пациентов с метаболическим синдромом Экватор® эффективно снижает не только АД (целевой уровень АД <130/80 мм рт. ст. через 12 нед. лечения был достигнут в 85% случаев), но и содержание глюкозы натощак (5,6±0,8 против 6,5±1,2 ммоль/л до начала лечения), постпрандиальный уровень глюкозы (7,3±0,2 против исходного 8,1±0,4 ммоль/л), уровень С–пептида (3,2±0,2 против исходного 4,2±1,3 нг/мл; р<0,03) и содержание триглицеридов в плазме крови (до 2,2±0,8 против исходного 3,1±0,8 ммоль/л; р<0,04). Содержание инсулина достоверно не изменилось (18,6±2,3 и 19,6±2,4 мкМЕ/мл соответственно). Таким образом, Экватор® оказывает благоприятное воздействие на углеводный и липидный обмен при метаболическом синдроме [22].
В некоторых исследованиях анализируется эффективность Экватора® при АГ в сочетании с иными, нежели нарушения углеводного обмена, эндокринологическими заболеваниями. В частности, А.М. Мусин с соавт. применяли Экватор® для лечения пациентов с АГ 3–й степени и декомпенсированным гипотиреозом (n=35). В качестве контрольной группы были выбраны пациенты с эссенциальной АГ 3–й степени (n=12), получавшие монотерапию амлодипином. С целью коррекции гипотиреоза больным основной группы назначался левотироксин в дозе 125–150 мкг/сут. Как показали результаты исследования, в основной группе по сравнению с контролем отмечалось достоверно более низкое АД в течение суток (снижение среднего систолического АД до 141,0±1,6 мм рт. ст. и среднего диастолического АД – до 91,0±2,1 мм рт. ст.; в обоих случаях p<0,05 по сравнению с контрольной группой); отсутствие подъемов АД в утренние часы и нормальная вариабельность АД в течение суток [19].
АГ и заболевания почек
Экватор® в дозах, обычно применяемых для лечения гипертензии, оказывает весьма благоприятное действие на почечную функцию, его использование не противопоказано при почечной недостаточности. Гипотензивный эффект не сопровождается падением сердечного выброса, уменьшением объема крови и рефлекторным повышением ЧСС, не нарушается биохимический профиль плазмы крови.
Анализу эффективности Экватора® у лиц с АГ и заболеваниями почек посвящено несколько исследований. В частности, сообщается, что применение указанного препарата у больных хроническим гломерулонефритом не только эффективно стабилизирует АД, но также снижает активацию РААС и улучшает показатели внутрипочечной гемодинамики, способствуя таким образом сохранению функции почек и замедляя прогрессирование ХПН [11].
АГ и заболевания других органов
Известно, что Экватор® воздействует только на сердечно–сосудистую систему и функцию почек, не оказывая влияние на другие органы и системы и не ухудшая течение сопутствующих соматических заболеваний. Например, в исследовании М.Г. Кимеевой с соавт. сообщается о положительном опыте применения Экватора® у пациентов с АГ и хронической обструктивной болезнью легких. При этом терапия указанным препаратом в течение 16 нед. не только позволила эффективно снижать АД, но и уменьшить систолическое давление в легочной артерии и диастолический размер правого желудочка. Ни в одном случае не было зарегистрировано ухудшение функции внешнего дыхания [8].
Заключение
Экватор® («Гедеон Рихтер») – современный антигипертензивный препарат, который оказывает выраженное гипотензивное действие, обеспечивает защиту органов–мишеней и характеризуется хорошей переносимостью. Не вызывает сомнения высокая эффективность препарата при АГ. Накоплен существенный положительный опыт применения препарата Экватор® для коррекции АГ у больных с нарушениями углеводного обмена, гипотиреозом и заболеваниями почек. По данным всех авторов, сочетание амлодипина и лизиноприла существенно превосходит по антигипертензивному действию каждый из компонентов, применяемый в виде монотерапии.
Литература
1. Ахмедова Д.А., Казанбиев Н.К., Атаева 3.Н. и др. Влияние комбинированной терапии на ремоделирование левого желудочка гипертонического сердца: Тезисы докладов 5–го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1998. С. 15.
2. Давидович И.М., Петричко Т.А. Комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом в лечении больных артериальной гипертонией: эффективность низкодозовой комбинации // Тер. архив. 2006. Т. 78 (5). С. 65–68.
3. Дзяк Г.В., Ханюков А.А., Кошка Т.А. Опыт использования комбигнированного антигипертензивного препарата Экватор в лечении больных с артериальной гипертензией // Укр. мед. часопис. 2008. № 1 (63). I/II. С. 33–37.
4. Желнов В.В., Петровская Н.В., Комарова И.С. Современные подходы к комбинированной терапии артериальной гипертонии // РМЖ. 2007. Т. 15. № 28. С. 2138–2142.
5. Жижина С.А., Остроумова О.Д., Пауков С.В. и др. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: что нового? // РМЖ. 2007. Т. 15. № 20. С. 1466–1470.
6. Кательницкая Л.И., Хаишева Л.А. От короткодействующего нифедипина к амлодипину и фиксированным комбинациям. Проблема в свете современных рекомендаций по лечению артериальной гипертонии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008. № 2. С. 76–80.
7. Кахраманова С.М., Бахшалиев А.Б. Антигипертензивная и кардиопротективная эффективность Экватора у больных эссенциальной гипертонией. В сб.: Российский Национальный конгресс кардиологов. Повышение качества и доступности кардиологической помощи (материалы конгресса) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. № 7.
8. Кимеева М.Г., Ходарев С.В., Анисимова Е.А. Применение экватора у больных артериальной гипертензией в сочетании с обструктивной болезнью легких. В сб.: III национальный конгресс терапевтов. М., 2008. С. 113–114.
9. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Старостина Е.Г. и др. Проблемы взаимодействия врача и пациента и контроль артериальной гипертонии в России. Основные результаты Российской научно–практической программы АРГУС–2 // Кардиология. 2007. № 47 (3). С. 38–47.
10. Колесник Т.В. Преимущества комбинированной антигипертензивной терапии: антагонисты кальция и ингибиторы АПФ // Медицина неотложных состояний (Донецк). 2006. № 2 (3). С. 42–50.
11. Ландышев Ю.С., Георгиевская М.Н., Щербань Н.А. и др. Состояние ренин–ангиотензин–альдостероновой системы у больных хроническим гломерулонефритом на фоне проведения нефропротективной терапии амлодипином и лизиноприлом (комбинированный препарат Экватор): В сб.: IV Национальный конгресс терапевтов. М., 2009. С. 143.
12. Маколкин В.И. Комбинированная терапия – не только повышение эффективности антигипертензивной терапии, но и удобство для пациентов // Лечащий врач. 2008. № 2.
13. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью // Consilium medicum. 1999. Т. 1. № 3. С. 109–146.
14. Морозов С.Н., Донская А.А., Морозова Е.А. Экватор: возможности профилактики безболевой ишемии миокарда у больных артериальной гипертонией: Сб. материалов III Национального конгресса терапевтов. М., 2008. С. 167.
15. Морозов С.Н., Донская А.А., Морозова Е.А. Эффективность терапии экватором больных с артериальной гипертонией (на примере г. Якутска) // Якутский медицинский журнал. 2008. № 4 (24). С. 9–12.
16. Нечесова Т.А., Ливенцева М.М., Коробко И.Ю., Калинина Т.В. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии препаратом Экватор на состояние органов–мишеней у больных артериальной гипертензией // Укр. мед. часопис. 2008. № 6 (68). XI/XII. С. 21–31.
17. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Новые горизонты комбинированной терапии артериальной гипертензии // Лечащий врач. 2008. № 6.
18. Протасов К.В., Синкевич Д.А., Дзизинский А.А. Фиксированная комбинация лизиноприла и амлодипина в лечении артериальной гипертонии у больных высокого сердечно–сосудистого риска // Сибирский медицинский журнал. 2009. № 5 (июль). С. 137–140.
19. Смагулова С.У., Каражанова Л.К., Мусин А.М. Оценка антигипертензивной эффективности препарата Экватор у больных АГ на фоне гипотиреоза. В сб.: Российский национальный конгресс кардиологов. Повышение качества и доступности кардиологической помощи (материалы конгресса) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. № 7 (6)б. Приложение 1. С. 343–344.
20. Сорока Н.Ф., Бельская Е.С. Экватор – фиксированная комбинация лизиноприла и амлодипина в лечении больных артериальной гипертензией //Здравоохранение (Республика Беларусь). 2007. № 7. С. 17–21.
21. Фомина В.А., Шишкина Л.А., Агафонова В.С. и др. Опыт применения Экватора у больных артериальной гипертонией II и III степени; оценка эффективности и переносимости. // В сб.: Российский национальный конгресс кардиологов. Повышение качества и доступности кардиологической помощи (материалы конгресса) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. № 7(6)б. Приложение 1. С. 384–385.
22. Фурсов А.Н., Чернавский С.В., Артюшкевич О.В. и др. Опыт использования комбинированного антигипертензивного препарата Экватор в лечении больных метаболическим синдромом: Сб. тезисов. съезда терапевтов Юга России. Ростов–на–Дону, 2009. С. 90–91.
23. Цой С.О., Жампеисов Н.К., Гайпов А.Э., Магзумова Г.Е. Эффективность комбинированной гипотензивной терапии при лечении больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением. В сб.: VI конференция РДО // Клиническая нефрология. Нефрология и диализ. 2009. № 11 (4). С. 335.
24. Чичановская Л.В., Соловьева А.В., Некрасова Т.М. и др. Эффективность препарата Экватор у больных ишемическим инсультов на фоне артериальной гипертонии. В сб.: Российский национальный конгресс кардиологов. Повышение качества и доступности кардиологической помощи (материалы конгресса). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. № 7(6)б. Приложение 1. С. 403–404.
25. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Савельева С.А. Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии амлодипином и изиноприлом при метаболическом синдроме // Тер. архив. 2008. № 80 (4). С. 54–59.
26. Шехян Г.Г., Ялымов А.А. Тактика лечения осложненной артериальной гипертензии // РМЖ. 2011. Т. 19. № 7 (401). С. 448–449.
27. Arslanagic A., Bajraktarevic A. The effect of lisinopril and amlodipine treatment on left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // Med Arh (Bosnia and Hercegovina). 2006. Vol. 60 (6 Suppl . 2). Р. 71–73.
28. Dahlof B., Lindholm L.H., Hansson L. et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP–Hypertension) // Lancet. 1991. Vol. 338. Р. 1281–1285.
29. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group // Lancet. 1998 Jun 13. Vol. 351(9118). Р. 1755–1762.
30. The ALLHAT Officers, Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomizedto angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channelblocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid–Lowering treatmentto prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA 2002. Vol. 288. Р. 2981–2997.
31. Filippi A., Paolini I., Innocenti F. et al. Blood pressure control and drug therapy in patients with diagnosed hypertension: a survey in Italian general practice // J Hum Hypertens. 2009 Nov. Vol. 23 (11). Р. 758–763.
32. Cappuccio F.P., Markandu N.D., Singer D.R., MacGregor G.A. Amlodipine and lisinopril in combination for the treatment of essential hypertension: efficacy and predictors of response // J Hypertens. 1993 Aug. Vol. 11 (8). Р. 839–847.
33. Naidu M.U., Usha P.R., Rao T.R., Shobha J.C. Evaluation of amlodipine, lisinopril, and a combination in the treatment of essential hypertension // Postgrad Med J. 2000 Jun. Vol. 76 (896). Р. 350–353.
