Ацетилсалициловая кислота (АСК) используется в медицинской практике более 100 лет, а в последнее время широко применяется в качестве ингибитора функции тромбоцитов и противовоспалительного средства в комплексной терапии коронарной (ишемической) болезни сердца (ИБС), ишемий мозга, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов, диабетической ангиопатии, гипергомоцистеинемии и тромбофилий различного генеза [8–10]. Однако результаты по­следних опросов свидетельствуют о том, что многие па­ци­енты, которые нуждаются в АСК, не получают этот препарат.

Клиническая эффективность АСК как дезагреганта доказана многочисленными исследованиями. Меха­низм ее действия заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов с последующим уменьшением синтеза тромбоксана А2 и простациклина этими клетками.

В настоящее время не вызывает сомнения ключевая роль хронического вялотекущего воспаления в патогенезе атеросклероза. Воспалительные изменения атеросклеротической бляшки являются одной из причин ее «уязвимости», повышающей риск развития атеротромботических осложнений [4].

Внутрисосудистый тромбоз – пусковой механизм острых осложнений ИБС. Некоторые компоненты процесса тромбообразования (тромбоциты, отдельные факторы свертывания и фибринолиза) активно участвуют в повреждении сосудистой стенки, формировании и развитии атеросклеротических бляшек. Поэтому, назначение средств, влияющих на процессы гемостаза, является важным компонентом вторичной профилактики ИБС [11–13].

Одним из механизмов противовоспалительного действия АСК является ингибирование синтеза простагландинов. АСК вызывает также образование липоксинов – эндогенных медиаторов, обладающих противовоспалительной активностью. Кроме того, АСК может оказывать защитное действие на эндотелий сосудов.

В соответствии с международными рекомендациями и рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [7] назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным ИБС с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений (т.е. с риском ³≥3% в год). К категории высокого риска относят больных с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией, ишемическим инсультом, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Лечение АСК приносит очевидную пользу больным с инфарктом миокарда или инсультом в анамнезе, или любыми другими определенными признаками стенозирующего атеросклероза. Кроме того, применение АСК оправданно и у многих больных группы среднего риска (ежегодный риск сердечно–сосудистых осложнений около 1–3%).

Основными показаниями к профилактическому приему АСК являются: нестабильная стенокардия, острый и подострый инфаркт миокарда (в том числе подозрение на инфаркт миокарда), стабильная стенокардия, постинфарктный кардиосклероз, транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика (ТБКА) и стентирование /АСК в этих случаях назначается в сочетании с клопидогрелом/, эндартерэктомия сонных артерий (в послеоперационном периоде), динамическое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт в анамнезе, стенозирующий атеросклероз периферических артерий, шунтирование артерий нижних конечностей (в послеоперационном периоде), артерио–ве­ноз­ное шунтирование у больных, находящихся на гемодиализе, экстракорпоральное кровообращение, послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей (при необходимости АСК назначается в комбинации с гепарином), мерцательная аритмия, состояние после пересадки искусственных клапанов [14–16].

У перечисленных категорий больных назначение АСК позволяет снизить частоту инфарктов миокарда и инсультов (первичных и повторных), риск тромбоэмболических осложнений и смертность от сердечно–со­су­дистых причин.

К абсолютным противопоказаниям к приему АСК относятся: острая, подострая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; геморрагический диатез; гиперчувствительность к салицилатам; беременность сроком более 36 недель. К относительным противопоказаниям относятся: хроническая и рецидивирующая язвенная болезнь желудка и/или 12–перстной кишки; бронхиальная астма; гиперчувствительность к противовоспалительным препаратам, поражение почек в анамнезе, ранние сроки беременности (1–2–й триместры), период грудного вскармливания; дефицит глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы эритроцитов, почечная и печеночная недостаточность.

К недостаткам АСК относятся: блокада только одного пути активации тромбоцитов (связанного с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2), торможение синтеза простациклина эндотелием, раздражение желудочно–кишечного тракта, ограничение использования при повышенной чувствительности к салицилатам (включая некоторые случаи бронхиальной астмы) [17].

Основными преимуществами АСК перед другими дезагрегантами являются доказанная эффективность, многолетний опыт применения, высокая безопасность и низкая стоимость [8]. В отличие от непрямых антикоагулянтов, терапия которыми требует регулярного контроля протромбина с расчетом Международного нормализованного отношения (МНО), при лечении АСК не требуется строгий лабораторный контроль.

Клиническая эффективность АСК как дезагреганта доказана в многочисленных контролируемых исследованиях. В настоящее время считается, что большинству больных ИБС АСК следует принимать в течение всей жизни.

По данным мета–анализа более 50 исследований, у 100 тыс. больных применение АСК с целью вторичной профилактики привело к снижению сердечно–сосу­ди­стой смертности примерно на 15% и частоты несмертельных сосудистых осложнений на 30% [5]. Длитель­ный прием АСК (75–325 мг в сутки) снижает суммарную частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно–сосудистой смерти в среднем на 23%. Кроме того, доказана необходимость терапии АСК у больных с периферическим сосудистым поражением, церебральным атеросклерозом и сахарным диабетом [16].

В плацебо–контролируемом исследовании SAPAT [18] у 1035 больных стабильной стенокардией ежедневная терапия АСК в дозе 75–160 мг/сут. в течение 15 мес. привела к снижению риска инфаркта миокарда или случаев внезапной смерти на 34% и других сердечно–сосудистых осложнений на 22–32%.

АСК широко применяется при вмешательствах на коронарных артериях. При стабильном состоянии больного применение препарата следует прекратить за 7–10 дней до операции аортокоронарного шунтирования (АКШ). В то же время показана целесообразность раннего (через 24–48 ч после АКШ) возобновления приема АСК в дозах 100–325 мг в сутки. АСК при назначении в раннем периоде после операции коронарного шунтирования снижает частоту тромбоза шунтов в среднем на 50%.

K. Okrainec и соавт. [19] провели обзор данных рандомизированных контролируемых исследований по медикаментозной терапии у больных ИБС после АКШ. В каждое исследование (анализировалась база данных MEDLINE с 1966 по 2004 г.) было включено более 100 больных, и длительность медикаментозного лечения превышала 12 мес. Авторами было найдено 8 рандомизированных исследований, проведенных у более 2500 больных, в которых после АКШ применялась АСК в дозах от 325 до 1200 мг/сут. В некоторых из этих работ АСК назначалась в комбинации с Варфарином или дипиридамолом. Было показано, что назначение АСК (с 1 дня после АКШ) и постоянный ее прием в дальнейшем в течение 12 мес. существенно снижает частоту окклюзий коронарных шунтов.

АСК применялась и для снижения ишемических осложнений, связанных с ТБКА и чрескожными коронарными вмешательствами (ЧКВ) [20]. АСК в этих случаях подавляет активацию тромбоцитов, связанную с по­вреждением эндотелия после интракоронарных вмешательств, и таким образом препятствует развитию ран­него стенозирования стента или рестенозирования коронарных артерий. У пациентов не принимавших постоянно АСК до ЧКВ рекомендуется за 2–3 ч до вмешательства прием 500 мг АСК либо введение ее внутривенно в дозе 300 мг по крайней мере непосредственно перед процедурой.

В контролируемом исследовании М–HEART II [21] применение АСК показало выраженное улучшение клинического прогноза и снижение частоты рестеноза по сравнению с приемом плацебо (30% против 41%). Час­то­та инфаркта миокарда через 6 мес. приема со­став­ляла 5,7% на плацебо и снизилась до 1,2% при приеме АСК.

При выполнении ЧКВ применение АСК в сочетании с клопидогрелом является современным стандартом лечения, усиливающим антитромботический эффект [22,23].

В международный медицинский регистр REACH [24] было включено 999 больных (средний возраст 61,8±8,6 лет, мужчин 72,4%) из 10 регионов РФ с факторами риска и стабильными проявлениями атеротромбоза. У 638 (63,4%) больных отмечалась изолированная ИБС, у 75 (7,5 %) изолированная цереброваскулярная болезнь (ЦВБ), у 75 (7,5%) изолированный атеросклероз периферических артерий. Сочетание ИБС и ЦВБ имелось у 114 (11,4%) больных. Одной из целей регистра была оценка реального использования лекарственных препаратов, продемонстрировавших эффективность с точки зрения медицины, основанной на доказательствах. Наиболее часто для лечения сердечно–сосу­ди­стых заболеваний в РФ применялась АСК (81%), далее b–блокаторы (72,7%), ингибиторы АПФ (70%). Частота применения статинов составила 53,4%. Комбинацию двух антитромбоцитарных препаратов, одним из которых была АСК, использовали 18,7% больных. Частота приема непрямых антикоагулянтов составила всего 5,4%. Однако несмотря на прием перечисленных препаратов средняя суммарная частота сердечно–сосу­ди­стой смерти, развития нефатальных инфарктов миокарда и инсультов за 1 год наблюдения была достаточно высокой и составила 5,45%. Авторами сделан вывод о необходимости у пациентов высокого риска назначать более «агрессивное» лечение основными препаратами для профилактики атеротромбоза, включая антитромботические средства.

АСК выпускается в различных формах: обычные формы, в том числе содержащие в своем составе антациды (например, гидроксид магния), и покрытые кишечнорастворимой оболочкой.

Терапия АСК в основном лимитируется желудочно–кишечными осложнениями: эрозиями слизистой оболочки, болями в эпигастральной области, изжогой и другими диспептическими симптомами, а также кровотечениями [12,25].

Учитывая повсеместное назначение АСК для продолжительного лечения при самых разных сердечно–сосудистых заболеваниях, в том числе и пожилым людям, вопросы о безопасности терапии этим препаратом весьма актуальны.

Для вторичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений пациентам со стабильной стенокардией АСК следует назначать в малых дозах (75–150 мг/сут.). Убедительным подтверждением эффективности малых доз АСК являются результаты клинических исследований. Например, по данным мета–анализа исследований по вторичной профилактике, применение АСК в дозах 75 мг или 160–325 мг/сут. давало даже больший эффект в снижении риска осложнений, чем его использование в дозах 500–1500 мг/сут. [16].

При сопутствующих заболеваниях с высоким риском тромбозов и тромбоэмболий (мерцательная аритмия, тяжелая сердечная недостаточность, онкологические и некоторые гематологические заболевания) ежедневную дозу АСК можно увеличить до 325 мг/сут.

При острых сосудистых осложнениях (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) и при инвазивных вмешательствах на коронарных артериях (ЧКВ, коронарное шунтирование, атерэктомия), когда требуется быстрый антиагрегантный эффект – целесообразно применять более высокие дозы АСК с последующим их снижением для уменьшения риска геморрагических осложнений [6,22].

По данным исследования CURE [26] частота желудочно–кишечных кровотечений напрямую зависит от дозы АСК: при дозе менее 100 мг/сут. жизненно опасные кровотечения наблюдались у 1,2% больных; при дозе от 100 до 161 мг/сут. – у 1,7%; и при дозе АСК более 200 мг/сут. – у 2,5% больных. Т.е. частота геморрагий была выше у больных, получавших АСК в дозах, превышающих 100 мг/сут.

Перспектива длительного (более 10 лет) применения АСК для предупреждения возможных сердечно–сосудистых событий требует решения проблемы повреждения слизистой оболочки верхнего отдела желудочно–кишечного тракта. Поэтому разработаны различные подходы в создании лекарственной формы АСК с добавлением в нее антацидов, обычных и больших доз ингибиторов протонной помпы, применяются микродозы препарата в виде таблетки, прикрепляющейся к десне. Установлено, что эффективным является сочетание АСК с блокатором протонной помпы (или высокой дозой Н2–блокаторов) [27].

По данным мета–анализа Garcia Rodriguez L.A. и соавт. [28], основанного на результатах 18 исследований, включающих более 11 тыс. больных, которые длительно принимали АСК, частота риска осложнений со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта составляла 2,6%. Считается, что АСК наиболее эффективен у больных с риском развития сердечно–сосуди­стых событий в ближайшие 10 лет ≥15%, несколько меньше – с риском 7–14% и применение его проблематично при риске ≤6%. При этом имеется в виду главный фармакокинетический показатель: риск/польза. Оп­ти­маль­ной является доза АСК в пределах 75–150 мг/сут. Максимальная антиагрегационная эффективность при меньшем риске осложнений приходится на дозировку 75–100 мг/сут.

Таким образом, АСК 1 раз/сут. следует назначать во всех клинических ситуациях, когда польза антитромбоцитарной профилактики перевешивает возможный риск. Учитывая дозозависимое действие препаратов АСК на желудочно–кишечный тракт, врачи должны использовать его в минимальной дозе, эффективность которой доказана в определенной ситуации [17]. В низких дозах АСК не влияет на функцию почек и уровень АД. Длительный прием АСК может сопровождаться увеличением времени кровотечения, что осложняет проведение многих хирургических вмешательств. Другим возможным нежелательным последствием длительного приема АСК является появление гематом после травм, рецидивирующие носовые кровотечения. Однако при адекватном назначении АСК польза от предотвращения сосудистого тромбоза при консервативном лечении, а также в послеоперационном периоде после интракоронарных вмешательств больше, чем незначительное повышение риска кровотечений.

Тесно связан с дозировкой АСК вопрос о побочных эффектах. Побочные эффекты наблюдаются у 5–8% всех пациентов, получающих АСК. Чаще всего речь идет о гастритах, язвах желудка и 12–перстной кишки, острых колитах и желудочно–кишечных нарушениях. Описы­ва­ются также аллергические реакции (обострения бронхиальной астмы) и внутричерепные кровоизлияния. Ме­та–анализ контролируемых исследований по применению АСК показал, что его прием ведет к увеличению риска желудочно–кишечных кровотечений или язвообразования в 3,5 раза. Большая часть таких осложнений, как указано выше, развивается при приеме высоких доз препарата. Из известных рисков развития гастропатии при приеме АСК у пациентов с ИБС часто отмечаются такие факторы, как наличие сахарного диабета, указания в анамнезе на поражение желудочно–кишечного тракта, курение, злоупотребление алкоголем.

Для профилактики желудочно–кишечных осложнений используют АСК с кислотоустойчивой оболочкой, который обладает меньшим спектром противопоказаний по сравнению с обычными таблетками АСК, позволяет уменьшить раздражающее действие препарата на слизистую оболочку желудка и улучшить его переносимость. Однако использование кишечнорастворимых форм АСК до конца не решает этой проблемы, т.к. у пациентов с «аспирин–индуцированными» язвами лечение антисекреторным препаратом циметидином (антагонист Н2–рецепторов к гистамину) и антацидами не приводило к увеличению показателей рубцевания язв, по данным эндоскопии, если не отменяли прием АСК–содержащих препаратов [15]. Ошибочно также считать, что применение АСК в малых дозах позволяет полностью избежать серьезных осложнений, однако такое лечение все же позволяет снизить риск желудочно–кишечных кровотечений. Надежда на использование кишечно–растворимых форм АСК полностью не оправдались. Поэтому были разработаны новые лекарственные формы АСК, предлагающие иные способы защиты желудочно–кишечного тракта.

В последнее время применяются новые лекарственные формы АСК, имеющие иные способы защиты желудочно–кишечного тракта. Препарат Кардиомагнил (Nycomed) представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния, – действующим на протяжении всего желудочно–кишечного тракта. Гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания АСК.

Известно, что невсасывающиеся антациды являются одним из наиболее часто применяемых средств для лечения желудочно–кишечных заболеваний. Их эффективность обусловлена адсорбцией соляной кислоты, снижением протеолитической активности желудочного сока (посредством адсорбции пепсина, повышения рН среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обволакивающими свойствами, связыванием лизолецитина и желчных кислот, оказывающих негативное воздействие на слизистую желудка [9,15].

В проведенных работах было показано, что Кардио­магнил значительно реже, чем другие формы АСК, вызывает нежелательные явления со стороны желудочно–кишечного тракта. Так, при сравнении различных форм АСК было показано, что обычная АСК и Кардио­магнил оказывали более значимое ингибирующее действие на спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов, чем применение препарата Тромбо АСС [11].

В исследовании А.Л. Верткина и соавт. [12] было показано снижение на 65% относительного риска возникновения эрозивных поражений слизистой желудка и 12–перстной кишки у пациентов, получавших в течение 12 недель Кардиомагнил форте (150 мг АСК) в сравнении с пациентами, получавшими Тромбо АСС (50 и 100 мг АСК). Кроме того, авторы наблюдали снижение суммарной длительности диспепсии к концу лечения (в среднем уменьшалась на 10 дней раньше) и снижение затрат на единицу эффективности при использовании Кардиомагнила (была в 4 раза ниже, чем при приеме препарата Тромбо АСС).

Таким образом, комбинация антиагреганта (АСК) и антацидного компонента (гидроокиси магния) в значительной степени устраняет ульцерогенное и диспептическое действие АСК, что позволяет рекомендовать Кар­диомагнил в широкую практику лечения с целью вторичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений.

Для профилактики желудочно–кишечных кровотечений у больных, принимающих АСК, могут быть ис­поль­зованы блокаторы желудочной секреции (ранитидин, фамотидин и др.), хотя такой подход, по–види­мо­му, неприемлем при длительной терапии АСК. Кроме то­го, широкое применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, эзомепрозол и др.) или цитопротективных средств (висмута цитрат, мизопростол) у больных, принимающих АСК в дозах 75–100 мг/сут., не рекомендуется, так как польза подобного подхода в рандомизированных исследованиях не доказана [17].

Существует различная индивидуальная чувствительность к АСК, однако клиническая диагностика способа оценки этого параметра полностью не разработана.

Другим фактором, ограничивающим применение АСК, является наличие у части больных резистентности к этому препарату, характеризующейся отсутствием депрессии функции тромбоцитов и снижением антитромботического эффекта [29]. Полагают, что резистентность к АСК может в части случаев определить его неэффективность в профилактике сердечно–сосуди­стых осложнений.

Эффективность комбинации АСК и Варфарина при вторичной профилактике ИБС была выше, чем монотерапия АСК, однако риск геморрагических осложнений оказался также выше в группе комбинированной терапии.

Таким образом, антитромботической терапии АСК принадлежит ведущая роль в профилактике атеросклероза. В настоящее время общепризнано, что назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным ИБС. Применение препарата достоверно снижает риск развития сосудистых событий у различных пациентов высокого риска: при стабильной стенокардии, остром ишемическом инсульте, при церебральном атеросклерозе, периферическом сосудистом поражении, сахарном диабете. Низкие дозы АСК (75–150 мг/сут.) эффективны для длительной терапии, вызывают меньше побочных явлений [30].