Роль ацетилсалициловой кислоты в первичной и вторичной профилактике осложнений сердечно-сосудистых заболеваний

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 31.01.2014 стр. 129
Рубрика: Кардиология Актуальная проблема

Для цитирования: Самородская И.В. Роль ацетилсалициловой кислоты в первичной и вторичной профилактике осложнений сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. 2014. №2. С. 129

Несмотря на значительные успехи в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в основе которых лежит атеросклероз, они являются ведущей причиной смертности почти во всех странах мира. Атеросклероз – не только генерализованное, но и постоянно прогрессирующее заболевание. При отсутствии повреждений атеросклеротической бляшки проявления атеросклероза носят стабильный характер. Это могут быть различные формы ишемических болезней сердца, мозга, конечностей, «абдоминальная жаба» и другие. Клинические проявления ССЗ, обусловленных атеротромбозом (сформированной атероматозной бляшкой с поражением интимы и медии артерий с поверхностью, «прикрытой» тромботическими массами, в результате разрыва, трещины или эрозии бляшки), зависят от локализации атеромы и размеров и скорости изменения тромба. При появлении трещины или разрыва дефект «прикрывается» тромботическими массами, размеры которых могут то увеличиваться, то уменьшаться, что создает условия для нестабильности кровообращения и окклюзии артерии. Клиническими формами такого процесса являются инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт, некроз кишечника, гангрена нижних конечностей.

Диагностика различных форм атеросклероза значительно улучшилась с внедрением в широкую клиническую практику ангиографии, ультразвукового дуплексного сканирования магистральных артерий, магнитно-резонансной и компьютерной томографии. Эти методы диагностики предоставили возможность практическому врачу количественно оценивать степень сужения сосуда и точную локализацию стеноза, осуществлять выбор методов лечения и контролировать их эффективность. Основными методами замедления прогрессирования всех форм атеросклероза и снижения риска острых сосудистых событий являются гиполипидемическая и антитромбоцитарная терапия [1–3]. Медикаментозная терапия атеросклероза не исключает хирургических подходов. Так, для профилактики инсульта и других цереброваскулярных расстройств при наличии гемодинамически значимого стеноза магистральных артерий головы выполняется каротидная эндартерэктомия или стентирование сонных артерий [4]. При наличии рефрактерной стенокардии – коронарное шунтирование или стентирование коронарных артерий [5, 6]. Значительное снижение смертности при остром коронарном синдроме достигнуто за счет экстренного применения рентген­эндоваскулярных методов диагностики и лечения [7].

К настоящему времени в отечественных журналах опубликован ряд статей, которые посвящены истории создания ацетилсалициловой кислоты (АСК), ее фармакокинетике и фармакодинамике и областям клинического применения [8–12]. Обобщая эти данные, вкратце можно напомнить, что АСК впервые получена в 1899 г. Ведущим в механизме действия АСК является ингибирование фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов. Впервые сообщения о высокой корреляции между применением АСК и снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений появились в начале 70-х гг. прошлого столетия, но и сегодня АСК рассматривается как золотой стандарт для тестирования новых антиагрегантных препаратов. В то же время, как и другие нестероидные противовоспалительные препараты, АСК может оказывать как местное (за счет раздражения слизистой оболочки), так и системное (за счет уменьшения синтеза простагландинов) повреждающее воздействие на слизистую оболочку ЖКТ при пероральном ее приеме с развитием изжоги, тошноты, болей в эпигастрии, эрозий, язв и желудочно-кишечных кровотечений (в 2–3% случаев). В 5–10% наблюдений нежелательные явления становятся причиной отмены препарата. По данным метаанализа Antithrombotic Trialists`Collaboration, в течение 5 лет постоянного применения АСК можно ожидать 3 дополнительных случая серьезных желудочно-кишечных кровотечений на 1000 больных [13]. В отечественных обзорах также подробно рассмотрены результаты крупных исследований, оценивающих эффекты первичной и вторичной профилактики с помощью АСК [9, 10].

В данной статье остановимся только на новых версиях рекомендаций профессиональных сообществ в отношении АСК, новых результатах исследований (2013 г.), посвященных оценке первичной и вторичной профилактики, а также исследованиях, сравнивающих разные формы АСК.

АСК в лечении и вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий

В настоящее время АСК является общепринятым и традиционным средством вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий и часто применяется как один из компонентов такой профилактики, особенно у больных после стентирования сосудов или протезирования клапанов сердца. Для лечения больных ИБС и мультифокальным атеросклерозом часто требуется сочетание антитромбоцитарных и антитромботических препаратов для предупреждения развития тромбоза вследствие активации тромбоцитов и системы коагуляции. Используется двойная антиагрегантная терапия (АСК в сочетании с клопидогрелем, тикагрелором или прасугрелем), тройная антиагрегантная терапия (с включением антикоагулянта при наличии соответствующих показаний). Выбор, время начала и продолжительность антитромботических мероприятий при реваскуляризации миокарда зависят от клинической ситуации (плановое, острое или экстренное вмешательство). При остром коронарном синдроме (ОКС), согласно рекомендациям, доза АСК составляет 150–300 мг перорально или 250–500 мг в виде в/в болюса. В рекомендациях по ведению пациентов с ОКС и ИМ, изданных в Финляндии, отмечается, что если ИМ или ОКС развились у пациента, который уже принимает АСК постоянно, в момент приступа ее целесообразно назначить в дозе 100 мг [15]. В последующем при ОКС (после купирования острого состояния), а также при хронических формах ИБС, согласно российским, Европейским (ESC guidelines) и американским рекомендациям, АСК назначается в дозе 75–100 мг/сут [5, 7, 14, 16], согласно рекомендациям кардиологов Финляндии – 100 мг [15]. В рекомендациях Американской ассоциации кардиологов, пациентам с ИБС и мультифокальным атеросклерозом АСК показана в дозе 80–160 мг/сут (для обеспечения максимальной эффективности терапии и снижения вероятности кровотечений доза АСК назначается с учетом риска ишемии и кровотечений на индивидуальной основе), однако увеличение дозы выше 160 мг не обеспечивает прироста пользы [3]. При фибрилляции предсердий Европейскими (ESC guidelines) рекомендациями от 2010 г. АСК назначается в дозе 75–325 мг/сут в зависимости от степени риска тромбоэмболических осложнений (в качестве монотерапии или в сочетании с антикоагулянтами) [17]. Низкие дозы АСК (<100 мг/сут) показаны также пациентам с протезированными клапанами сердца и наличием фибрилляции предсердий, сопутствующей ИБС или мультифокальным атеросклерозом, а также в случае перенесенной в послеоперационном периоде тромбоэмболии [18].

АСК в первичной профилактике: проблемы и риски

После того, как была установлена положительная роль АСК во вторичной профилактике ССЗ, была изучена ее эффективность в первичной профилактике. В 2003 г. Федеральное агентство по контролю за лекарствами (США) сочло, что доказательств о целесообразности рекомендовать первичную профилактику сердечно-сосудистых заболеваний с помощью АСК недостаточно. Однако в 2009 г. Американская комиссия по разработке превентивных мероприятий (U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF) включила АСК в перечень рекомендаций по первичной профилактике [источник: AspirinforthePreventionofCardiovascularDisease http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/uspsasmi.htm].

Согласно рекомендациям USPSTF, АСК в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний следует назначать:

1. мужчинам в возрасте от 45 до 79 лет для снижения риска развития ИМ, поскольку в этом возрасте польза от АСК превышает риск осложнений (кровотечений);

2. женщинам в возрасте от 55 до 79 лет для снижения риска ишемического инсульта.

Обе рекомендации относятся к классу А, т. е. USPSTF рекомендует для широкого использования в связи с наличием убедительных доказательств пользы. В то же время USPSTF считает, что в настоящее время недостаточно доказательств (градация рекомендаций – I) для применения АСК в качестве первичной профилактики у лиц в возрасте 80 лет и старше. В то же время, если врач принимает решение о возможности и необходимости использования АСК у данной категории пациентов, больной должен быть информирован о пользе и вреде такого назначения. USPSTF против применения АСК в качестве первичной профилактики ОНМК у женщин моложе 55 лет и профилактики ИМ у мужчин в возрасте моложе 45 лет (градация рекомендаций D) [19]. Кроме того, АСК для первичной профилактики (80–160 мг/сут), согласно рекомендациям Американской ассоциации эндокринологов, показана и пациентам с сахарным диабетом без наличия в анамнезе ИМ или ОНМК, но при наличии высокого риска развития сердечно-сосудистых событий [20].

В настоящее время рекомендации USPSTF, согласно информации, представленной на сайте, пересматриваются с учетом новых результатов исследований и экспертных мнений. Так, например, в 2011 г. опубликован метаанализ 6 исследований H.Q. Tang (TPT, HOT, PPP, WHS, POPADAD, J-PAD – общее число участников 72466), результаты которого показали, что низкие дозы АСК (50–100 мг) по сравнению с плацебо статистически значимо (р<0,05) снижают относительный риск ишемических ОНМК (ОР=0,85, 95% ДИ 0,80–0,92) и транзиторных ишемических атак (ОР=0,76, 95% ДИ 0,64–0,90). В общей популяции не выявлено статистически значимых различий между группами АСК и плацебо в снижении риска нефатального ИМ (ОР=0,89, 95% ДИ 0,77–1,02), смерти от ССЗ (ОР=0,98, 95% ДИ 0,86–1,13) и смерти от любой причины (ОР=0,95, 95% ДИ 0,88–1,02), в то же время среди пожилых лиц на фоне приема АСК риск коронарной смерти ниже (ОР=0,81, 95% ДИ 0,70–0,94, р<0,05) [21]. Риск кровотечений выше в группе АСК по сравнению с плацебо (ОР=1,15, 95% ДИ 1,12–1,18, р<0,01). В 2012 г. выполнен метаанализ 9 исследований по оценке эффективности АСК для снижения риска СС-событий [22]. В исследования (the British Doctors' Trial (BMD), the Physicians' Health Study (PHS), the Thrombosis Prevention Trial (TPT), the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study, the Primary Prevention Project (PPP), the Women's Health Study (WHS), the Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trial (AAAT), the Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial, and the Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) trial) были включены 90 тыс. участников, и оценка проводилась как по сравнению с плацебо, так и с отсутствием вмешательства. В метаанализе выявлено статистически значимое снижение смертности от ССЗ (p<0,05), ИМ (p<0,05), но не выявлено снижения риска смерти от всех ОНМК и смерти от всех причин (p>0,05).

Авторы обращают внимание на значительную гетерогенность дизайна исследований, что, безусловно, может быть причиной статистических ошибок при выполнении метаанализа. Согласно данным систематического обзора, опубликованного P. Sutcliffe и соавт. в 2013 г. и основанного на результатах 27 рандомизированных клинических исследований, профилактическое применение АСК снижает на 6% относительный риск смерти от всех причин (95% ДИ 0,88–1,00) и на 10% – относительный риск больших сердечно-сосудистых событий (95% ДИ 0,85–0,96 [23]). Относительный риск смерти от ИБС снижается на 15% (95% ДИ 0,69–1,06). В метаанализе выявлено профилактическое воздействие АСК на смертность от рака: относительный риск смерти от всех видов рака при использовании АСК по сравнению с неиспользованием составляет 82% (95% ДИ 0,69–0,97), колоректального рака – 0,66 (95% ДИ 0,90–1,02). Оценка эффекта на 100 тыс. пациенто-лет показала снижение от 33 до 46 смертей от всех причин, 60–84 – смерти от больших сердечно-сосудистых событий, 47–64 – смерти от ИБС и 34 – от колоректального рака. Относительный риск желудочно-кишечных кровотечений составил 37% (95% ДИ 1,15–1,62) и геморрагического инсульта – 32% (95% 1,00–1,74). Оценка риска кровотечений на 100 тыс. пациенто-лет показала вероятность развития 99–178 кровотечений, не требующих специального лечения, 46–49 «больших» кровотечений, из них 8–10 случаев геморрагического инсульта.

Авторы считают соотношение польза/риск применения АСК вполне благоприятным для применения ее в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Авторы считают также, что в отношении профилактики рака с помощью АСК необходимы дополнительные исследования и систематизация уже известной информации (в анализ не были включены исследования, которые запланированы и завершатся в период с 2013 по 2019 г.). Cледует отметить, что профилактического влияния малых доз АСК (<100 мг/сут) не выявлено в крупном Датском популяционном исследовании (более 120 тыс. чел.) L.M. Hollestein [24]. В августе 2013 г. J.G. Cleland высказывает мнение о необходимоcти провести дополнительный тщательный повторный анализ всех рандомизированных исследований по данному вопросу и не исключает наличие в метаанализах статистических манипуляций и системных ошибок [25]. Аналогичного мнения придерживаются M.R. Kolber, C. Korownyk, M.A. Thorat, J. Cuzick [26, 27]. В январе 2014 г. представлены результаты обсервационного исследования «случай-контроль», выполненного Kueiyu Joshua Lin и соавт. на основе базы данных The Health Improvement Network (THIN). Согласно результатам данного исследования, риск желудочно-кишечных кровотечений при первичной профилактике среди лиц, принимающих АСК, выше, чем среди пациентов, не принимающих АСК (ОР=1,90; 95% ДИ 1,59–2,26), вероятность ЖКК в течение года составляет 1 случай на 601 пациента [28]. Однако, по мнению авторов, этот риск оправдан за счет снижения частоты жизнеугрожающих сердечно-сосудистых событий.

Таким образом, несмотря на проведенные исследования и метаанализы с включением значительного числа участников, дискуссии о соотношении риска и пользы АСК в качестве средства первичной профилактики продолжаются. Решение о применении низких доз АСК у конкретных лиц зависит от соотношения польза/риск с учетом возраста, пола, анамнеза, состояния здоровья в момент принятия такого решения (наличие атеросклероза периферических артерий, гипертрофии левого желудочка, дислипидемия, калькуляция риска сердечно-сосудистых событий).

Частные вопросы, связанные с применением АСК

Ведение больных, получающих антиагрегантную терапию и направляемых на любую операцию, зависит от степени срочности вмешательства и риска тромботических и геморрагических осложнений у конкретного больного. Большинство хирургических процедур можно выполнять, не прекращая прием АСК, с приемлемым риском кровотечения. Для того чтобы определить степень риска и выбрать наилучшую стратегию, требуется мнение ряда специалистов (кардиолога, анестезиолога, гематолога и хирурга).

Широко обсуждается проблема резистентности – аспиринорезистентность – сниженное (по сравнению с ожидаемым) подавление агрегационной функции тромбоцитов и синтеза ТХ А2. Частота развития этого состояния варьирует от 10 до 45% [29]. Такие колебания распространенности данного феномена зависят от генетических факторов, лекарственного взаимодействия, курения, наличия диабета, используемых методов диагностики, а также приверженности пациентов к назначаемой терапии [30]. Следует отметить, что для измерения остаточной активности тромбоцитов используют ряд методов. Общего мнения, какую методику лучше использовать, не существует. Авторы приходят к выводу, что значимость разных методов для коррекции антитромбоцитарной терапии остается недостаточно ясной, требуются дальнейшие исследования для выявления, какой из методов лучше коррелирует с клинически значимыми исходами. Во многих исследованиях была показана связь между частотой неблагоприятных ишемических событий и более слабой «лабораторной» реакцией на антиагрегантную терапию; однако в РКИ не было получено доказательств того, что индивидуально подобранная антитромбоцитарная терапия способна улучшить результаты [31]. Согласно консенсусу специалистов, мнение которых опубликовано в журнале J. Am. Coll. Cardiol. (2010), в настоящее время не рекомендуется рутинное измерение остаточной агрегации тромбоцитов для контроля за антиагрегантной терапией в связи с тем, что между специалистами нет однозначного мнения, какой из методов и какие лабораторные показатели являются оптимальными для их использования в коррекции лечения [31]. В настоящее время в клинических исследованиях используется мониторинг реакции на антитромбоцитарную терапию по оценке функции тромбоцитов, но в повседневной клинической практике он не применяется.

Применение разных форм АСК

Учитывая нежелательные явления на фоне приема АСК, многие фармацевтические компании выводят на рынок особые формы АСК с целью уменьшить риски, связанные с ее длительным приемом.

Одной из распространенных форм АСК на российском рынке является комплексный препарат Кардиомагнил. Магния гидроксид, входящий в состав Кардиомагнила, защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия АСК, нивелируя ее побочные эффекты. В то же время магния гидроксид не влияет на биодоступность АСК. По данным отечественных авторов, гидроокись магния, обладая выраженными антацидными свойствами, адсорбирует соляную кислоту, снижает протеолитическую активность желудочного сока, обволакивает слизистую желудка и увеличивает уровень гликопротеинов в желудочном буферном слое. Ее отличает быстрота наступления эффекта, а также безопасность при длительном применении, в отличие от алюминий-содержащих антацидных препаратов [12, 32, 33].

В доступной литературе есть несколько отечественных исследований, посвященных оценке данного препарата. Э.П. Яковенко и соавт. сравнивали влияние двух форм АСК: таблеток, покрытых энтеросолюбильными оболочками (Тромбо АСС 100 мг), и таблеток, в состав которых включен невсасывающийся антацид гидроксид магния – Кардиомагнил (АСК 150 мг + магния гидроксид 30,4 мг), на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и влияние однократно принятой дозы препаратов на интрагастральный уровень рН. В исследование были влючены 132 больных, средний возраст – 65,2 года [32]. Пациенты принимали препарат по поводу сердечно-сосудистой патологии не менее 12 мес., предшествующих данному исследованию. В исследование не включали больных, у которых выявлены Helicobacter pylori, язвенная болезнь в анамнезе, оперативные вмешательства на желудке, прием других ульцерогенных препаратов, кроме АСК, одновременный с АСК прием ингибиторов протонной помпы, Н2-блокаторов и антацидов.

Авторами выявлено: у 70% пациентов в возрасте старше 60 лет наблюдается нормальная или повышенная кислотопродуцирующая функция желудка, являющаяся фактором риска развития НПВП-гастропатии. Прием однократной дозы Кардиомагнила приводит к снижению интрагастральной кислотности у пациентов с нормальной и сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка. Болевой синдром и желудочные диспепсические расстройства значительно чаще выявлялись у пациентов, принимающих таблетки, покрытые энтеросолюбильными оболочками (54% и 30% на фоне Кардиомагнила). Эритематозно-геморрагические изменения без язв и эрозий выявлены в группе пациентов, принимающих Кардиомагнил, – в 42,6% и в группе пациентов, принимающих таблетки, покрытые энтеросолюбильными оболочками, – в 60,9% случаев (р<0,05). Авторы связывают выявленные различия с наличием в составе Кардиомагнила гидроксида магния, который, являясь невсасывающимся антацидом, способствует быстрой эвакуации АСК из желудка, уменьшает время контакта АСК со слизистой желудка и снижает интрагастральное давление.

Было проведено исследование, направленное на оценку переносимости и безопасности различных препаратов АСК [33]. В исследование были включены 120 пациентов (100 мужчин и 20 женщин, средний возраст 52,5±4,5 года) с ишемической болезнью сердца (ИБС), стенокардией напряжения III функционального класса (по результатам нагрузочных проб), перенесенным инфарктом миокарда и артериальной гипертензией. Пациенты разделены на 4 сопоставимые по возрасту и полу группы численностью по 30 человек. Помимо базовой терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β–блокаторы, статины, нитраты) всем пациентам были назначены дезагреганты: пациенты первой группы получали Аспирин Кардио 100 мг/сут, второй – Тромбо АСС 100 мг/сут, третьей – Кардиомагнил 150 мг/сут, четвертой – АСК 125 мг/сут. Исходно и через 12 мес. всем пациентам выполнена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). По результатам ЭГДС через 12 мес. терапии препаратами АСК поражение слизистой желудка эрозивного характера выявлено у 15 пациентов (в 1-й группе – у 1 (3,3%) пациента, во второй – у 4 (13,3%), в третьей – у 3 (9,9%), а в четвертой – у 7 (23,3%) больных, 6 из них были асимптомны). Учитывая небольшие по численности группы, статистически значимых различий не выявлено, однако авторы обращают внимание на то, что у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, на фоне приема препаратов АСК в течение 12 мес. развитие симптомов диспепсии и НПВП-гастропатии чаще встречалось у лиц, получавших АСК и Тромбо АСС, в сравнении с пациентами, использующими Аспирин Кардио и Кардиомагнил.

Сравнение разных форм АСК выполнено также З.С. Баркаганом и Е.Ф. Котовщиковой [34]. Авторы изучили агрегационную функцию тромбоцитов и переносимость обычной АСК 150 мг/сут (286 человек), Кардиомагнила 75 мг/сут (57 пациентов) и препарата Тромбо АСС 100 мг/сут (36 пациентов). В исследование включали пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с повышенной спонтанной и индуцированной агрегацией тромбоцитов. Контрольную группу составили 127 здоровых людей того же возраста. До и во время лечения определяли спонтанную и индуцированную адреналином и АДФ агрегацию тромбоцитов. На фоне лечения (3 мес.) все три препарата вызвали снижение исходно повышенных средних показателей индуцированной и спонтанной агрегации тромбоцитов. Тромбо АСС по влиянию на агрегацию тромбоцитов несколько уступал обычной АСК и Кардиомагнилу. Частота резистентности в группе Кардиомагнила была ниже, чем в группе АСК, хотя эта разница могла быть случайной из-за малого числа наблюдений. Частота желудочно-кишечных нарушений (боли в эпигастрии, тошнота, изжога) была самой высокой при приеме АСК (48,9%) и значительно ниже при лечении препаратом Тромбо АСС (13,9%; р<0,005) и еще ниже – при использовании Кардиомагнила (5,3%). Таким образом, по мнению специалистов, проводивших исследования в России, Кардиомагнил по переносимости имеет преимущество перед стандартной и кишечнорастворимой формой АСК [32–35].

Литература

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak