На долю ГБ, как причины смерти, приходится 1,8% всех случаев. Более того, в структуре смертности между мужчинами и женщинами в классе сердечно–сосудистых заболеваний наблюдаются существенные различия: женщины составляют более половины случаев (63,45%), мужчины – 48,72% [2].
Известно, что с возрастом распространенность АГ возрастает, при этом до 40 лет АГ чаще встречается у мужчин, а после 50 лет – у женщин. У лиц, длительно страдающих АГ, значительно чаще, чем у имеющих нормальные показатели АД, развиваются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна, хроническая сердечная и почечная недостаточность.
Эту закономерность демонстрирует предложенная в 1991 г. Dzau и Вraunwald схема «сердечно–сосудистого континуума», представляющая собой цепь связанных между собой событий, начиная от факторов риска (включающих АГ), и заканчивающихся хронической сердечной или почечной недостаточностью (рис. 1).
Эта цепь событий может быть прервана на любом этапе развитием фатального инфаркта миокарда или мозгового инсульта, а также внезапной смертью (коронарной или аритмической).
По данным авторов, из 3239 умерших за 2003–2005 гг. пациентов крупного многопрофильного стационара в Москве, болезни сердца и сосудов явились причиной смерти 1566 больных (48%). При этом 1498 (96%) больных с кардиоваскулярной патологией имели многолетнюю АГ различной степени (рис. 2).
Артериальная гипертензия является одним из главных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и ускоряет развитие атеросклероза, поэтому эти два заболевания часто сопутствуют друг другу. Неслучайно около 2/3 пациентов с ИБС имеют сопутствующий диагноз ГБ [3].
Кроме того, на рисунке 3 продемонстрировано, что встречаемость артериальной гипертонии и ИБС зависит от пола пациента. Так, артериальная гипертензия встречается у 79% женщин (А) и 55% мужчин (Б), страдающих ИБС.
Данная категория больных обладает самым высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений и смерти. В то же время адекватные терапевтические мероприятия, направленные на улучшение течения и прогноза артериальной гипертонии, способны снизить столь высокую сердечно–сосудистую смертность.
Говоря о проблеме цереброваскулярных осложнений гипертонической болезни, необходимо отметить, что в нашей стране смертность от мозгового инсульта в несколько раз превышает таковую в других развитых странах. Так, например, в 1998 г. в России на 100 тыс. населения от инсульта умирали 361 мужчина и 229 женщин (те же показатели для США в это время составляли 41 и 33 соответственно) [4].
Артериальная гипертония играет особую роль в развитии мозгового инсульта, с ней тесно связаны все типы инсульта – ишемический, геморрагический, тромботический, кроме того, именно она является основной причиной около 70% всех мозговых инсультов [5]. Взаимосвязь между уровнем АД и частотой мозгового инсульта была доказана в ряде эпидемиологических исследований [6].
Как видно из рис. 4, у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения артериальная гипертония с одинаковой частотой, равной 95%, встречается у обоих полов.
Другой достаточно распространенной в настоящее время проблемой является одновременное сочетание инфаркта миокарда и инфаркта головного мозга, впервые описанное еще в середине XX века русским неврологом Н.К. Боголеповым. В современной литературе изменения головного мозга при острой кардиальной патологии получили название цереброкардиального синдрома, и, наоборот, возникновение ишемического инсульта (вследствие тромбоэмболии или резкого падения артериального давления) у больного острым инфарктом миокарда называется кардиоцеребральным синдромом [7].
Проанализировав 4095 историй болезней умерших в крупном московском многопрофильном стационаре за период 2005–2007 г.г. пациентов, авторы выявили сочетание инфаркта миокарда и инфаркта головного мозга у 85 человек (2%) (рис. 5). При этом артериальная гипертония встречалась у 96% женщин (а) и 86% мужчин (б) с кардиоцеребральным или цереброкардиальным синдромом (рис. 6).
Очевидно, что высокие показатели смертности от ишемической болезни сердца и мозгового инсульта обусловлены как значительной распространенностью артериальной гипертензии среди населения, так и низкой эффективностью терапии. Современные рекомендации по лечению АГ и профилактике мозгового инсульта, рассматривая проблемы выбора эффективного медикаментозного лечения для конкретного больного, ориентируют врача на наличие дополнительных показаний и противопоказаний (т.е. сопутствующих заболеваний и состояний) к назначению той или иной группы антигипертензивных препаратов.
Немаловажную роль в лечении артериальной гипертонии, в том числе и у пациентов с сопутствующими заболеваниями (СД, ХСН и др.), играют антагонисты кальция (АК), которым отведено особое место в вышеупомянутых рекомендациях и которые применяются для лечения кардиоваскулярной патологии вот уже более 30 лет. Существует несколько поколений АК, отличающихся различными механизмами действия, химической структурой и селективностью. Клинические и гемодинамические эффекты АК складываются из их воздействия на миокард, проводящую систему сердца, гладкомышечные клетки коронарных, мозговых и периферических сосудов. Способность расширять коронарные артерии явилась поводом для их применения при лечении ишемической болезни сердца, а периферическая вазодилатация – для лечения артериальной гипертензии [8].
Антигипертензивное действие антагонистов кальция обусловлено:
• уменьшением силы и частоты сердечных сокращений (ЧСС) (отрицательное ино–, дромо– и хронотропное действие) (АК I поколения);
• замедлением тока ионов кальция через α1,2–адренергические пути и кальциевые каналы периферических сосудов;
• уменьшением чувствительности артериальных сосудов к эндогенным влияниям норадреналина, вазопрессина, гистамина, серотонина, ацетилхолина;
• снижением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС);
• периферической вазодилатацией;
• снижением постнагрузки на сердце.
Существуют различные классификации антагонистов кальция (АК). По химической структуре различают: дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.), недигидропиридиновые: производные бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил). В структуре дигидропиридиновых АК различают несколько поколений препаратов. Так, к антагонистам кальция I поколения относится нифедипин, к более селективным АК II поколения принадлежат исрадипин и бенидипин, а АК III поколения представлены амлодипином (Тенокс, «КРКА») и лацидипином.
Антагонисты кальция различают также по продолжительности действия. К антагонистам кальция короткой продолжительности действия (антагонисты кальция первого поколения) относят обычные таблетки нифедипина, верапамила, дилтиазема, для поддержания постоянного эффекта их необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день. К антагонистам кальция пролонгированного действия (антагонисты кальция второго поколения) относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени (препараты II поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме (препараты III поколения: амлодипин, лацидипин).
Последние не только более удобны в назначении, но и более безопасны, что объясняется значительно меньшими колебаниями в крови концентраций данных препаратов при их использовании (рис. 7).
Дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения амлодипин имеет достаточную продолжительность действия, мало влияет на ЧСС, практически не оказывает никакого влияния на вегетативный статус, метаболически нейтрален, эффективен в качестве как моно–, так и комбинированной терапии артериальной гипертензии у пациентов с ИБС. Амлодипин отличается от других препаратов высокой биодоступностью (до 80%), незначительными различиями в минимальной и максимальной концентрациях в течение суток, а также сверхдлительным действием (до 36 часов).
Показаниями для назначения дигидропиридиновых антагонистов кальция являются изолированная систолическая артериальная гипертензия у пожилых больных, ишемическая болезнь сердца, гипертрофия миокарда левого желудочка, атеросклероз сонных и коронарных артерий, а также артериальная гипертензия беременных.
При этом противопоказанием для всех антагонистов кальция является хроническая сердечная недостаточность. Применение уменьшающих пульс антагонистов кальция нежелательно у больных с нарушенной функцией левого желудочка, так как может вызвать еще большее ее ухудшение. Применение дигидропиридиновых антагонистов кальция у таких больных более безопасно, однако в таких случаях следует отдавать предпочтение более селективным дигидропиридиновым антагонистам кальция, в первую очередь амлодипину.
Безопасность амлодипина оценивалась более чем у 2500 больных АГ в различных плацебо–контролируемых исследованиях. Большинство побочных эффектов амлодипина (головная боль, отеки, приливы крови) были небольшими или умеренными по выраженности и зависели от дозы препарата [9].
К показаниям для недигидропиридиновых антагонистов кальция относятся ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сонных и коронарных артерий и наджелудочковые тахиаритмии (ВНОК, 2008).
Высокая антигипертензивная эффективность амлодипина также была продемонстрирована в нескольких сравнительных исследованиях. Так, в плацебо–контролируемом исследовании TOMHS обнаружено, что при АГ амлодипин вызывал более значительное снижение систолического АД, чем ацебутолол, доксазозин, хлорталидон и эналаприл, и более значительное снижение диастолического АД, нежели плацебо [10].
Эффективность и безопасность амлодипина была доказана во многих рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях. В одном из крупнейших исследований ALLHAT [11], включавшем в себя более 40 тыс. больных, наблюдение проводилось в течение 6 лет, изучалась вероятность возникновения осложнений АГ на фоне терапии АК, ингибиторами ангиотензинпревращающего (иАПФ), диуретиками, и a–адреноблокаторами. Амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ИБС и ее осложнений, мозгового инсульта и оказался сопоставимым по эффективности с иАПФ.
По данным многонационального исследования VALUE [12], в группе амлодипина риск развития инфаркта миокарда был на 19% ниже, также выявлено достоверное снижение числа инсультов, контроль за АД при монотерапии достигался у 63% больных, находившихся под наблюдением.
Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. Однако степень снижения АД различается, по данным разных авторов.
В таблице 1 представлено влияние амлодипина на уровень систолического и диастолического АД, ЧСС и возникновение побочных реакций при применении препарата.
В других исследованиях также показано, что по антигипертензивной эффективности амлодипин сравним с диуретиками (гидрохлоротиазид, хлорталидон), b–адреноблокаторами (атенолол), ингибиторами АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл) и другими АК (верапамил, лацидипин, нитрендипин, нифедипин–ретард) или даже превосходит их [13–15].
Таким образом, по фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам амлодипин (Тенокс, «КРКА») – это «идеальный» лекарственный препарат для монотерапии артериальной гипертонии у пациентов с ишемической болезнью сердца [16].
Однако еще 10 лет назад Всемирной Организацией Здравоохранения было показано, что на монотерапию отвечают только 40–50% больных, в то время как на комбинированную терапию более 80% процентов пациентов [WHO, 1999].
Перечень проведенных международных и отечественных клинических исследований (НОТ, UKPDS, ABCD, LIFE, ALLHAT, INVEST, STRATHE, ПОЛОНЕЗ, РОСА, КЛИП–АККОРД, ЭТАЛОН) доказал, что для достижения целевого уровня АД, как правило, необходим одновременный прием нескольких препаратов, причем вопрос их числа до сих пор остается открытым (рис. 8).
Не следует забывать, что неопровержимым остается факт наличия у комбинированной терапии ряда преимуществ перед лечением лишь одним антигипертензивным средством. К таковым преимуществам антагонистов кальция относится возможность их комбинирования с любым классом антигипертензивных препаратов. Антагонисты кальция являются единственным классом гипотензивных препаратов, обладающих возможностью комбинирования с b–адреноблокаторами. Наиболее рациональные сочетания антигипертензивных препаратов представлены в таблице 2.
Выбор комбинаций, возможно, даже в большей степени, чем выбор первого препарата для лечения при проведении монотерапии, существенно зависит от состояния больного, наличия сопутствующей патологии.
У больных ИБС рекомендуют использовать комбинацию антагонистов кальция с b–адреноблокаторами (метопролол, бисопролол, бетаксолол) и с возможным добавлением иАПФ. Диуретики в этом случае желательно использовать в минимальных дозах (не превышающих 12,5 мг для гидрохлоротиазида), чтобы не вызвать гипокалиемию и не спровоцировать нарушения ритма сердца.
У больных с высоким метаболическим риском целесообразно использовать для комбинации метаболически инертные препараты – антагонисты кальция, иАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, а из группы диуретиков – индапамид, из группы b–блокаторов – карведилол, бисопролол, бетаксолол, невибилол, в случае же неэффективности добавлять к терапии моксонидин, a–адреноблокаторы. Обычно эти препараты хорошо сочетаются между собой и с препаратами всех других групп лекарственных средств [17].
В настоящий момент на российском фармацевтическом рынке существует большой выбор амлодипинов. Особое место на нем занимает Тенокс – амлодипин словенской фармацевтической компании «КРКА», который доказал клиническую эквивалентность оригинальному препарату в сравнительном исследовании, проводимом под аудитом FDA и EMEA, по показаниям артериальная гипертензия и стабильная стенокардия. Тенокс изучался в ряде международных клинических исследований. Например ATRACTIV доказал эффективность Тенокса, а в российских ЭТНА и ЭТНА Плюс он проявил себя, как идеальный препарат для моно– и комбинированной терапии.
Таким образом, амлодипин (Тенокс, «КРКА»), обладающий достоверным гипотензивным, антиангинальным и органопротективным эффектами, может быть рекомендован в качестве препарата выбора для моно– или комбинированной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и при ее сочетании с ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом на коморбидном фоне.
Литература
1. Mancia G., Sega R., Milesi C. et al. «Blood–pressure control in the hypertensive population» // Lancet 1997; 349: 454–7.
2. Зайратьянц О.В., Ковальский Г.Б., Рыбакова М.Г. «Медико–демографические показатели» // Москва, 2006
3. Остроумова О.Д., Рыкова А.М., Гусева Т.Ф.,. Жижина С.А, Поликарпов В.А. «Выбор антигипертензивных препаратов у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца» // Consilium–Medicum № 5, 2007
4. Mancia G. «Prevention and treatment of stroke in patients with hypertension» // Clinical Therapeutics 2004; 26: 631–48.
5. You R.X., McNeil J.J., O’Malley H.M., Davis S.M., Thrift A.G., Donnan G.A. «Risk factors for stroke due to cerebral infarction in young adults» // Stroke, 1997 Oct; 28 (10):1913–8.
6. D’Agostinio RB, Wolf PA, Belanger AJ, Kannel WB. «Stroke risk profile: adjustment for antihypertansive medication: the Framingham Study» // Stroke 1994; 25: 40–3.
7. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers S.G. et al. «Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial» // Lancet 1998; 351: 1755–62.
8. Ольбинская Л.И., Вартанова О.А. «Значение антагонистов кальция» // Москва, 1985; с. 30–2.
9. Вышинская И.Д., Патарая С.А., Преображенский Д.В., Скорик А.В. Антагонист кальция 3 поколения амлодипин: особенности клинической фармакологии и терапевтическое применение // РМЖ, том 16, № 11, 2008
10. Neaton J.D., Grimm R.H., Prineas R.J et al. Treatment of Mild Hypertension Study: final results // JAMA, 1993; 270: 713—724.
11. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97
12. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363 (9426): 2022–3.
13. Сидоренко Б.А, Преображенский Д.В. «Антагонисты кальция» // Москва, 1997
14. Nayler W.G. «Amlodipine» // Berlin, 1995, pp. 1–273.13.
15. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения // Кардиология, 1998; №2, стр. 66–73.
16. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА) // Системные гипертензии Том 07, № 1, 2005
17. Глезер М.Г. Комбинированная терапия – современная стратегия лечения пациентов с артериальной гипертонией // РМЖ, том 16, № 11, 2008
