string(5) "22772"

В настоящее время сердечно–сосудистые заболевания, и прежде всего ИБС, играют решающую роль в эволюции общей высокой смертности в Российской Федерации. В странах Западной Европы, США, Канаде, Австралии в течение последних десятилетий наметилась устойчивая тенденция к снижению показателя смертности от ИБС, в отличие от ситуации в России – у нас, напротив, наблюдается рост этого показателя [10,12,33,34].
Несмотря на постоянное совершенствование методов обследования и лечения, уровень смертности от ИБС остается достаточно высоким, что обусловливает поиск новых подходов к ведению таких больных. В настоящее время лечение ИБС, и в частности стабильной стенокардии, базируется на использовании препаратов, обеспечивающих улучшение прогноза, предупреждение развития инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти и сердечной недостаточности. Основным методом лечения в подобных случаях остается лекарственная терапия, однако ее эффективность явно недостаточна. Это относится к гиполипидемическим и антиагрегантным средствам, к лекарствам, традиционно применяемым с целью улучшения мозгового и периферического артериального кровотока. Антиангинальные препараты гемодинамического действия (β–адреноблокаторы, нитраты, антагонисты медленных кальциевых каналов) тоже не вполне действенны. Даже если в дополнение к ним применяются методы реваскуляризации, у значительной части больных стенокардией результат остается неудовлетворительным [5,6,9].
Несмотря на совершенствование медицинской помощи больным ИБС в Российской Федерации (увеличение частоты применения операций коронарного шунтирования, чрескожных коронарных вмешательств, препаратов с доказанным положительным влиянием на прогноз), в целом у пациентов сохраняются высокая частота приступов стенокардии, госпитализаций, снижение трудоспособности, инвалидизация и низкое качество жизни. Как правило, в реальной клинической практике применяется комбинация двух или трех антиангинальных препаратов. Согласно результатам российской части крупного многоцентрового исследования Angina Treatment Pattern (ATP), в котором участвовали 167 врачей из 17 регионов России, наблюдавших 1653 пациента, частота назначения комбинированной терапии достигала 76% [18]. Однако результаты сравнительных исследований свидетельствуют об отсутствии явных преимуществ комбинаций перед монотерапией и об увеличении частоты побочных эффектов при использовании двух и более препаратов гемодинамического действия [26,35,41,44]. В то же время, несмотря на активное применение комбинации антиангинальных средств, контроль над симптомами стенокардии оставляет желать лучшего. По данным российского исследования ПЕРСПЕКТИВА, у пациентов со стабильной ИБС в среднем в течение недели развивается 5 и более приступов стенокардии [4]. Лечение ИБС длительное время рассматривалось только с точки зрения улучшения гемодинамики. Действие традиционных лекарственных средств направлено в основном на снижение потребности миокарда в кислороде или на увеличение его поступления. Традиционная медикаментозная терапия ИБС обычно не ставит перед собой задачу непосредственного вмешательства в энергетические процессы в сердечной мышце, несмотря на тот факт, что нарушение энергетического метаболизма лежит в основе ишемического повреждения миокарда. Выходом из сложившейся ситуации может стать использование препаратов, оказывающих метаболическую защиту миокарда, – миокардиальных цитопротекторов.
История применения миокардиальных цитопротекторов достаточно интересна и насчитывает не один десяток лет. Однако интерес к концепции метаболической защиты миокарда (так называемой «кардиоцитопротекции») не ослабевает и по сей день. В настоящее время внимание к этому виду терапии обусловлено получением на протяжении последних нескольких лет новых данных о влиянии миокардиальных цитопротекторов на течение стабильной стенокардии и качество жизни пациентов с этой сердечно–сосудистой патологией. Традиционная медикаментозная терапия ИБС обычно не ставит перед собой задачу непосредственного вмешательства в энергетические процессы в сердечной мышце, несмотря на тот факт, что нарушение энергетического метаболизма лежит в основе ишемического повреждения миокарда. Идея фармакологической коррекции нарушений энергетического обмена миокарда с помощью средств, непосредственно влияющих на клеточный метаболизм кардиомиоцитов, высказывалась отечественными учеными еще в 60–е годы прошлого столетия, однако в то время данный подход не получил должного развития. На современном этапе в качестве одного из перспективных направлений терапии ИБС рассматривается повышение эффективности утилизации кислорода клетками миокарда.
Единственным миокардиальным цитопротектором, имеющим доказательную базу и рекомендованным в России для использования в качестве антиангинального средства, является триметазидин. История триметазидина интересна тем, что он был разработан для лечения пациентов с головокружением. Но к середине 1980–х гг. были накоплены данные о том, что при применении триметазидина снижаются частота и выраженность приступов стенокардии, не вызывая каких–либо гемодинамических эффектов. Существует две лекарственные формы триметазидина: нас интересует новая лекарственная форма с модифицированным высвобождением действующего вещества, которое равномерно распределено в объеме гидрофильного матрикса, что обеспечивает его замедленное контролируемое высвобождение. Это позволяет увеличить плато концентрации триметазидина в крови в течение суток и дает возможность поддерживать его постоянную антиангинальную эффективность в течение 24 ч. Поскольку новая форма позволяет повысить значение минимальной концентрации на 31% при сохранении максимальной, триметазидин МВ обеспечивает лучшую защиту миокарда в ранние утренние часы. Триметазидин МВ принимается 2 раза/сут., что обеспечивает более удобный режим дозирования и повышает приверженность больных к лечению.
Согласно российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии, триметазидин показан к назначению на любом этапе терапии стабильной ИБС для усиления антиангинальной эффективности гемодинамически активных препаратов (БАБ, антагонистов кальция или нитратов), а также в качестве альтернативы им при их непереносимости или противопоказаниях к применению [8]. Как свидетельствуют результаты исследования ПЕРСПЕКТИВА, у каждого третьего пациента со стабильной стенокардией в составе комбинированной антиангинальной терапии применяется триметазидин.
Метаболическая терапия нацелена на увеличение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. По определению, метаболические препараты (в чистом виде) не влияют на показатели гемодинамики, основной мишенью является кардиомиоцит (КМЦ) [2,14]. Современный терапевтический подход, направленный на оптимизацию энергетического метаболизма миокарда, основан на увеличении окисления глюкозы в КМЦ путем ингибирования окисления свободных жирных кислот (СЖК). Таким действием обладают миокардиальные цитопротекторы, антиангинальный эффект которых связан не с гемодинамическим действием, а с непосредственным влиянием на КМЦ, что способствует их выживаемости в условиях ишемии.
Ишемия миокарда (ИМ) представляет собой метаболическое повреждение, характеризующееся нарушением ионного гомеостаза, прогрессирующим снижением содержания высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсических продуктов метаболизма, таких как лактат, ионы Н+, свободные кислородные радикалы, а также ионов натрия и кальция, что приводит к морфологическому повреждению и в конечном итоге – к гибели клетки.
Снижение коронарного кровотока нарушает процесс образования энергии в миокарде, и ее запасы уменьшаются. Аэробный метаболизм прекращается при падении коронарного кровотока ниже 0,56 мл/мин/кг. При усугублении ишемии миокарда основным механизмом синтеза АТФ становится анаэробный гликолиз с образованием АТФ и лактата. Формирующийся тканевый лактатацидоз вызывает разобщение окислительного фосфорилирования и перегрузку КМЦ ионами кальция, активирует фосфолипазу А2 с последующим инициированием процессов перекисного окисления липидов и повреждением мембранных структур. При отсутствии ранней реперфузии вначале обратимые нарушения метаболизма неизбежно приобретают необратимый характер и приводят к гибели клеток [23].
Для адекватного поддержания сократительной функции миокард нуждается в постоянном надежном и достаточном снабжении энергией. В основе энергообеспечения миокарда лежит окислительное фосфорилирование двух основных субстратов: СЖК и глюкозы.
Цитопротекторный эффект обусловлен повышением энергетического потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления кислорода (усиление аэробного гликолиза и блокада окисления жирных кислот). Поддерживая сократимость миокарда, цитопротекторы предотвращают снижение внутриклеточного содержания АТФ и фосфокреатинина. В условиях ацидоза нормализуют функционирование ионных каналов, препятствуют накоплению кальция и натрия в КМЦ, нормализуют внутриклеточное содержание ионов калия. Уменьшают внутриклеточный ацидоз и концентрацию фосфатов, которые обусловлены ишемией миокарда и реперфузией. Препятствуют повреждающему действию свободных радикалов, сохраняют целостность клеточных мембран, предотвращают активацию нейтрофилов в зоне ишемии, увеличивают продолжительность электрического потенциала, уменьшают выход КФК из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда. Изменения метаболизма миокарда во время ишемии и реперфузии открывают широкую возможность для медикаментозного воздействия. Триметазидин способен устранять (уменьшать) ишемию миокарда на ранних этапах ее развития (на уровне метаболических нарушений) и тем самым предотвращать возникновение ее более поздних проявлений – ангинозной боли, нарушений ритма сердца, снижения сократительной способности миокарда. В основе антиишемического действия триметазидина лежит его способность повышать синтез аденозинтрифосфорной кислоты в КМЦ при недостаточном поступлении кислорода за счет частичного переключения метаболизма миокарда с окисления жирных кислот на менее кислородозатратный путь – окисление глюкозы. Интерес к препаратам, которые относят к корректорам метаболизма, или цитопротекторам, в частности к лекарственному средству триметазидин (производное пиперазина – 1–(2,3,4–триметоксибензил) пиперазина дигидрохлорида) с антигипоксантной и антиоксидантной фармакологической эффективностью, возник в 90–х гг. XX века. Триметазидин легко проникает через клеточные мембраны, т.к. находится в неионизированном состоянии при физиологических значениях рН. Биодоступность триметазидина – 90%, т.к. после приема внутрь он практически полностью абсорбируется из желудочно–кишечного тракта, легко проникает через гистогематические барьеры, связь с белками плазмы крови – 16%, выводится почками (около 60% – в неизмененном виде). Препарат нормализует энергетический метаболизм в КМЦ, что и определяет его значение в лечении больных ИБС, и реализует свое действие на клеточном уровне, воздействуя непосредственно на ишемизированные КМЦ [29,37]. Высокая эффективность триметазидина в лечении ИБС объясняется его прямым цитопротекторным антиишемическим действием.
Многочисленные исследования показали, что препарат как при монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами оказывает антиишемическое действие, уменьшая количество приступов стенокардии и увеличивая время нагрузки.
Триметазидин не менее эффективен в лечении стабильной стенокардии, чем БАБ или АК [31,33,40]. В клинической практике прямое цитопротекторное действие, которое оказывает триметазидин, позволяет широко назначать его практически всем больным стенокардией напряжения. Триметазидин блокирует окисление СЖК, подавляя активность 3–кетоацил–КоА–тиолазы (3–КАТ), тем самым уменьшает образование ацетил–КоА и НАД•Н, способствует разблокированию пируватдегидрогеназы и переключению энергетического метаболизма миокарда на утилизацию глюкозы путем более «рентабельного» получения энергии – гликолиза (анаэробное расщепление глюкозы до лактата) и окислительного декарбоксилирования (аэробное окисление в цикле Кребса) [37].
Путем стимуляции обмена фосфолипидной мембраны во время ишемии и реперфузии триметазидин переориентирует СЖК в сторону фосфолипидов, увеличивая толерантность клеток к ишемическому и реперфузионному повреждению. Антиишемические свойства триметазидина не зависят от изменений гемодинамики и ассоциированы с большим восстановлением механической функции после ишемии [38,45,46]. Триметазидин непосредственно влияет не только на КМЦ, но и на нейроны головного мозга, оптимизирует их метаболизм и функцию. Многочисленные исследования эффективности медицинской реабилитации пациентов с ИБС указывают, что комбинация триметазидина с дозированными физическими нагрузками способствует более эффективному восстановлению насосной деятельности сердца, улучшению качества и прогноза жизни [6,13]. Триметазидин рекомендован Европейским обществом кардиологов (ЕОК) в 1997 г. в качестве препарата для метаболической терапии при стабильной стенокардии напряжения, эти рекомендации ЕОК подтверждены в 2006 г. Процессы лечения ИБС включают модификацию образа жизни с использованием комплекса лекарственных препаратов с антиангинальной эффективностью, которые дополняются препаратами с метаболической направленностью (триметазидин).
В целом ряде контролируемых исследований показано, что триметазидин как в монотерапии, так и в комбинации с любым классом антиангинальных средств не только уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает продолжительность физической нагрузки на тредмиле и велоэргометре, время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ.
В настоящее время для клиницистов при лечении ИБС на различных этапах ее обострения актуально использование препаратов, способных адаптировать метаболизм миокарда к более экономичному потреблению кислорода для синтеза АТФ – антигипоксантов.
Клиническая эффективность триметазидина при стабильной стенокардии подтверждена исследованиями в России и Европе. В настоящее время установлено, что триметазидин весьма эффективен в тех случаях, когда ИБС сочетается с другими патологическими состояниями (сахарный диабет, артериальная гипертензия, терминальная хроническая почечная недостаточность) [1,18,45]. На фоне лечения препаратом у больных ИБС происходит существенное уменьшение суточной потребности в нитратах. Препарат не влияет на способность к вождению автотранспорта и выполнению работ, требующих высокой скорости психомоторных реакций. Его принимают внутрь во время еды. При этом одним из наиболее качественных дженериков триметазидина является отечественный препарат Тримектал® МВ.
Показаниями к применению препарата Тримектал® МВ являются: ИБС – профилактика приступов стенокардии (в комплексной терапии); кроме того, вестибулярные нарушения ишемической природы (головокружение, шум в ушах, нарушение слуха). Тримектал® МВ может быть назначен на любом этапе лечения стенокардии в составе комбинированной антиангинальной терапии для усиления эффективности β–адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов. Тримектал® МВ – пиперазиновое производное, оказывающее кардиопротективный эффект при ишемии миокарда благодаря прямому влиянию на КМЦ; препарат уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и защищает внутриклеточный гомеостаз от воздействия перегрузки кальцием и натрием, а также от действия свободных кислородных радикалов (уменьшение окислительного стресса), что определяет необходимость его использования для улучшения метаболических процессов в ишемизированном миокарде. Целесообразно и оправданно более широкое использование отечественного препарата триметазидина – миокардиального цитопротектора. Применение препарата достоверно приводило к снижению частоты приступов стенокардии, увеличению времени нагрузки до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм, общего времени работы, продолжительности пиковой нагрузки, как при монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными средствами [3,6,7,13,27,34].
В ряде работ доказано, что препарат улучшает сократимость миокарда, находящегося в стадии гибернации или оглушения, за счет улучшения диастолы, а физические тренировки обладают доказанной способностью улучшать эндотелиальную дилатационную реакцию коронарных артерий и вызывать рост малых сосудов (формирование коллатералей), способствуют увеличению коллатерального кровотока по коронарным артериям, что суммарно клинически проявляется в виде уменьшения приступов стенокардии [3,6,27,43]. Антиоксидантное действие триметазидина было проверено в исследовании EMIP–FR в ранние сроки ОИМ с проведением и без артифициального тромболизиса с целью выявления профилактического действия на синдром реперфузии. При анализе полученных данных по подгруппам выявлено достоверное благоприятное действие препарата в профилактике синдрома реперфузии (уменьшение распространения зоны инфаркта, снижение частоты фатальных аритмий, купирование сердечной недостаточности) [2,28].
В клинических исследованиях также представлены данные о том, что у пациентов с ишемической кардиомиопатией триметазидин улучшает функциональный потенциал сердца как насоса за счет увеличения сократительной способности миокарда. Одновременно показано, что применение триметазидина в течение суток на фоне стандартной медикаментозной терапии в течение 2 мес. улучшало пиковое ПМО2 на 18% и, соответственно, ФВ левого желудочка – на 16% [2,3,6,28]. Было также проведено множество исследований, которые показали увеличение пикового потребления VO2 на 12–31%, что сопровождалось более низкой частотой повторных госпитализаций и кардиогенной смертности [3,27,42].
Важным следствием действия триметазидина является устранение ацидоза и высокой концентрации внутриклеточного кальция, характерных для ишемии, гипоксии и перерастяжения КМЦ, наблюдающихся при стенокардии и сердечной недостаточности (СН). Протективное действие триметазидина в отношении КМЦ и эндотелиальных клеток проявляется в снижении механической и эндотелиальной дисфункции, характерной для ишемии и СН, что обеспечивает защиту миокарда от некроза и апоптоза [6,9,13]. Исследованием TEMS (Trimetazidine European Multicenter Trial) было установлено, что триметазидин и пропранолол в одинаковой степени уменьшают количество приступов стенокардии за неделю (средняя разница между препаратами: 2 приступа; 95% ДИ: – 4,4; 0,5), а также увеличивают продолжительность нагрузочной пробы (средняя разница между препаратами: 0 с; 95% ДИ: –33, 34) и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм (средняя разница между препаратами: 13 с; 95% ДИ: –24, 51) [31].
Оценке антиангинальной эффективности [16] было посвящено большое количество исследований, проведенных с использованием двойного слепого метода с плацебо–контролем. Так, P. Sellier отметил, что на фоне приема препарата у 32 пациентов с ИБС достоверно увеличивалась толерантность к физической нагрузке и повышался порог ишемии по данным нагрузочных тестов: объем выполненной работы (+25%, р=0,012), продолжительность нагрузки (+114 с, р=0,016) и время до появления депрессии сегмента (ДС) ST на 1 мм ниже изолинии (+90, р=0,034) [16]. J. Passeron у 54 больных со стабильной стенокардией напряжения, получавших на первом этапе традиционную терапию, а затем добавив триметазидин МВ [16], продемонстрировал достоверное увеличение объема выполненной работы (+62%) и значительное уменьшение количества ангинозных приступов в неделю (–64%) при отсутствии каких–либо изменений параметров гемодинамики или развития выраженных побочных эффектов [3,27,28].
В сравнительных исследованиях продемонстрирована подобная антиангинальная эффективность триметазидина МВ, антагонистов кальция и β–адреноблокаторов. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании ТEMS 149 пациентам со стабильной стенокардией напряжения назначался в течение 3 мес. в режиме монотерапии триметазидин (60 мг/сут.) или пропранолол (120 мг/сут.). Обе схемы лечения были одинаково эффективны по влиянию на клинические показатели и толерантность к физической нагрузке. Так, в группе триметазидина отмечено увеличение времени нагрузки на 33 с (р<0,01), времени нагрузки до появления ДС ST на 1 мм от изолинии – на 51 с (р<0,001), времени нагрузки до развития болевого приступа – на 67 с (р<0,001) и общей выполненной работы – на 330 кГм (р<0,001), при этом параметры нагрузочных тестов статистически не отличались [3,27,28,34,42,43].
Д.М. Аронов и соавт. продемонстрировали, что триметазидин по своим клиническим эффектам (показатели физической работоспособности больных, частота и продолжительность ишемии миокарда, полученные при повторных нагрузочных пробах и суточном мониторировании ЭКГ) сопоставим с эффектами длительных физических тренировок по программе реабилитации больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Поэтому триметазидин МВ может служить альтернативой физическим тренировкам у больных, перенесших острый инфаркт миокарда и не имеющих возможности проходить реабилитацию в соответствующих центрах. При сочетанном проведении тренировок и назначении препарата триметазидин МВ потенцирует эффект тренировок.
В российских исследованиях ПРЕМЬЕРА и ТРИУМФ [9,15], включавших 846 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, недостаточно контролируемой антиангинальными препаратами гемодинамического действия, 3–месячная терапия триметазидином МВ 70 мг/сут. в дополнение к комбинированной традиционной антиангинальной терапии наряду со снижением количества приступов стенокардии и потребления короткодействующих нитратов в неделю (более чем в 3 раза) достоверно улучшала оценку пациентами качества жизни. Эти данные подтверждают, что триметазидин МВ может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности β–адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов [3,6,17, 39].
Триметазидин используется в клинической практике на протяжении нескольких лет. Согласно рекомендациям ЕОК [3], препараты метаболического действия (триметазидин) могут быть использованы в качестве дополнения к стандартным средствам (β–адреноблокаторы, антагонисты кальция и др.) или в качестве альтернативы им при плохой переносимости (класс доказательств IIВ, уровень доказательности В). В настоящее время доказана антиишемическая и антиангинальная эффективность триметазидина [41]. Кокрановский метаанализ, включающий 23 клинических исследования и 1378 пациентов с ИБС, принимавших триметазидин МВ, показал значительное снижение еженедельных эпизодов стенокардии, улучшение времени физической нагрузки до появления на ЭКГ депрессии сегмента ST на 1 мм и более по сравнению с плацебо [37].
 Противопоказанием для препарата является индивидуальная непереносимость; из–за отсутствия клинических данных не следует принимать его во время беременности. Триметазидин может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности.
Целесообразно и оправданно более широкое использование отечественного препарата триметазидина – миокардиального цитопротектора препарата Тримектал® МВ (фармацевтическая компания «Вертекс») в кардиологической и терапевтической практике, что определяется как его высокой эффективностью как препарата, оказывающего выраженный кардиоцитопротективный эффект, так и фармакоэкономической составляющей (оптимальное соотношение «стоимость–эффективность»). Тримектал® МВ выгодно отличается ценовой доступностью, что позволяет врачу быть уверенным в выполнении его рекомендаций, а также увеличит число пациентов, длительно принимающих метаболическую терапию.

Литература
1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардіол. журн. – 2000. – № 4. – С. 86–92
2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. – 2–е изд., перераб. – М.: ТРИАДА–Х, 2009.
3. Белардинелли Р. Благоприятные эффекты метаболического подхода в реабилитации пациентов с заболеваниями сердца // Сердце и метаболизм. Эффективность сердечной деятельности в норме и при заболеваниях. – 2009. – № 23. – С. 21–24.
4. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. и др. (от имени исследователей). Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной практике. Российское исследование «ПЕРСПЕКТИВА» (часть I) // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2010. – № 9 (6). – С. 11–21.
5. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г., от имени исследователей – Рудоманов О.Г., Путылина А.С. Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной клинической практике. Российское исследование «ПЕРСПЕКТИВА» (ч. I) // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2010. – № 6. – С. 47–56.
6. Васюк Ю.А., Куликов К.Г., Кудряков О.Н., Крикунова О.В. Митохондриальная дисфункция в патогенезе острого инфаркта миокарда: принципы диагностики и терапии миокардиальными цитопротекторами // Рос. мед. вести. – 2008. – № 2, Т. XIII. – С. 36– 41.
7. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л. Cтарые принципы – новые горизонты в лечении ишемической болезни сердца // Кардиоваск. терапия и профилактика.– 2007. – № 1. – С. 24–29.
8. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваск. терапия и профилактика (Приложение 4). – 2008. – № 7 (6). – С. 40 .
9. Карпов Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. Результаты клинического этапа национальной программы ПРЕМЬЕРА // Прогресс в кардиологии. – 2006. – № 2.– С. 12–16.
10. Косарев В.В., Бабанов С.А., Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия / Под ред. В.К. Лепахина.– М.: Эксмо, 2009.– 458 с.
11. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно–сосудистых заболеваниях.– Самара: Офорт, 2010. – 140 с.
12. Крюков Н.Н., Качковский М.А. Справочник терапевта. – Ростов–на–Дону: Феникс, 2011.– 446 с.
13. Кухарчук В.И., Сергиенко И.И., Гобрусенко С.А. и др. Влияние метаболической терапии на параметры центральной гемодинамики у больных с недостаточностью кровообращения // Врач. – 2007. – № 10. – С. 56–62.
14. Лупанов В.П. Триметазидин МВ у больных с ишемической болезнью сердца (обзор) // Consilium Medicum. – 2010. – Т.12, № 1.
15. Маколкин В.И., Осадчий К.К. Эффективность и переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (российское исследование ТРИУМФ) // Кардиология. – 2003. – № 43(6). – С. 18–22.
16. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. – 2002. – С. 171–176.
17. Морозова Т.Е. Метаболические лекарственные вещества в кардиологической практике // Лечащий врач. – 2008. – № 6. – С. 48–51.
18. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP «Angina Treatment Pattern») // Кардиология. –2003. – № 5. – С. 9–15.
19. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. Часопис.– 2001.– № 3(23).– С. 5–11.
20. Рациональная фармакотерапия больных сердечно–сосудистыми заболеваниями. Российские рекомендации // Кардиоваск. терапия и профилактика (Приложение 4). – 2009. – № 8 (6). – С. 56.
21. Сизова Ж.М., Фарафонова Т.Н., Медведев О.С. и др. Возможности применения различных доз коэнзима Q10 у больных хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. – 2010. – Т. 11, № 4 (60). – С. 218– 222.
22. Скибицкий В.В., Фендрикова А.В. Триметазидин в миокардиальной цитопротекции: оригинал или генерики? // Consilium Medicum. – 2011.– Т. 13, № 10.
23. Шахнович Р.М. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца // РМЖ. – 2001. – № 15. – 622–628.
24. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача–кардиолога // Кардиоваск. тер. и профил. – 2006.– № 1.– С. 73–80.
25. Щукин Ю.В., Рябов А.Е. Хроническая ишемическая болезнь сердца в пожилом и старческом возрасте. Пособие для врачей. – Самара: Волга–Бизнес, 2008. – 44 с.
26. Andersson K.–E., Hoglund P. Combination of nitrates with other antianginal drugs // Drugs. 1987. Vol. 33 (Suppl. 4). P. 43–48.
27. Belardinelli R., Pucaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low–dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy // Eur. Heart. J. 2001. Vol. 22. P. 2164–2170.
28. Belardinelli R., Solenghi M., Volpe L., Pucaro A. Trimetazidine improves endothelial dysfunction in chronic heart failure: on antioxidant effects // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 1102–1108.
29. Cargnoni A., Pasini E., Ceconi C. et al. Insight into cytoprotection with metabolic agents // Eur. Heart J. (Suppl.) 1999. Vol. 1. P. 40–48.
30. Chazov E.I., Lepakchin V.K., Zharova E.A. et al. Trimetazidine in Angina Combination Therapy–the TACT study: trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebo–controlled, multicenter study // Am. J. Ther. 2005. Vol. 12(1). P. 35–42.
31. Dalla–Volta S., Maraglino G., Della–Valentina P. et al. Comparison of Trimetezidine with nifedipine in effort angina: double–blind, crossover study // Cardiovasc. Drugs and Therapy. 1990. Vol. 4. P. 853–860.
32. Detry L., Leclerc P. On behalf of the Trimetazidine European Multicenter Study Group. Trimetazidine European multicenter study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring // Am. J. Cardiol. 1995. Vol. 76. P. 813–11B.
33. Detry J., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina // Br. J. Clin. Pharmac. 1994. Vol. 37. P. 279–288.
34. Fragasso G., Platty P.M., Monti L. et al. Short and long–term benecial effects of trimetazidine in patients diabetes and ischemic cardiomyopathy // Am. Heart J. 2003. Vol. 146. P. 18–22.
35. Fox K.M., Mulcahy D., Findlay I. et al. On behalf of the TIBET Study Group. The Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise test and total ischaemic burden in 608 patients with stable angina // Eur. Heart J. 1996. Vol. 17. P. 96–103.
36. Gupta R., Sawhney J.P., Narain V.S. Treatment of stable angina pectoris with trimetazidine modified release in Indian primary–care practice // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2005. Vol. 5 (5). P. 325–329.
37. Kantor P., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long–chain 3–ketoacyl coenzyme A thiolase // Circulation Res. 2000. Vol. 17. P. 580–588.
38. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? // Coron. Artery Dis. 2001. Vol. 12 (Suppl. 1). P. 8–11.
39. Lopatin Y, Dronova E. Beneficial effects of long–term trimetazidine modified–release therapy in patients having undergone percutaneous coronary intervention // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32 (Abstract Suppl.). P. 569.
40. Michaelides A., Spiropoulos K., Dimopoulus K.et al. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine–propranolol compered with isosorbide dinitrate–propranolol in patients with stable angina // Clin. Drug Invest. 1997. Vol. 13. P. 116–122.
41. Parker J.D., Parker J.O. Drug Therapy: nitrate therapy for stable angina pectoris // N. Eng. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 520–531.
42. Pinal L., Apstein C.A., Balady G.J. and all. Exercise and heart failure. A statement from American Heart Association Committee on Exercise, Rehabilitation and Prevention // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 1210–1225.
43. Rosano G.M.C., Vitale C., Sposato B. et al. Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease: a double–blind placebo–controlled study // Cardiovasc. Diabetol. 2003. Vol. 2. P. 16–24.
44. Savonitto S., Ardissiono D., Egstrup K. et al. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. Results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol. 27. P. 311–316.
45. Stanley W.C. et al. Metabolic therapy in the treatment of ischemic heart disease: the pharmacology of trimetazidine // Fundam. Clin. Pharmacol. 2003. Vol. 17. P.133–145.
46. Wierzbicki P., Cwetsch A., Fijakowski P. et al. Influence of trimetazidine on echocardiography parameters and free radical stress index in coronary artery disease and end–stage renal failure patients treated by hemodialysis: preliminary communication // Pol. Arch. Med. Wewn. 1999. Vol. 102. P. 589–594.