Несмотря на многолетний опыт использования, схемы назначения антигипоксических и антиоксидантных препаратов остаются эмпирическими, не имеют убедительного объяснения, которое базировалось бы на данных научных исследований. С учетом этого к перспективному направлению фармакотерапии нарушений, развивающихся при перекисном окислении липидов и метаболическом дисбалансе, следует отнести применение веществ, защищающих биологические мембраны от повреждения (препараты с антиоксидантной активностью), и веществ, повышающих энергетический потенциал клеток (антигипоксанты). Важнейшей проблемой современной кардиологии является разработка средств защиты миокарда за счет активации различных метаболических процессов [3–6].
Метаболическая коррекция с целью цитопротекции при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) признана наиболее аргументированным подходом с точки зрения патофизиологии. В международных рекомендациях имеются указания на доказательную базу целесообразности включения ряда метаболических цитопротекторов в программы лечения больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
В статье проанализированы данные литературы об эффективности метаболической терапии ССЗ с использованием таурина и приведены результаты собственных исследований авторов.
Патогенетическое обоснование метаболической терапии с использованием таурина
Таурин представляет собой 2-аминоэтансульфоновую кислоту (H2N-CH2-CH2-SO3H), которая была открыта в 1827 г. Леопольдом Гмелином в качестве основного элемента бычьей желчи. Таурин содержится во всех жизненно важных органах человека (мозг, сердце, печень, почки, поджелудочная железа, сетчатка глаза и др.), входит в состав материнского молока и плазмы крови [7, 8].Вследствие важной роли таурина в физиологических процессах в организме человека дефицит этого вещества ассоциирован с развитием различных патологических процессов [7]. Показано, что длительное недостаточное употребление пищевых продуктов, содержащих таурин, связано с развитием дегенерации сетчатки, задержкой роста и развития организма, с проявлениями ряда ССЗ, аномалий развития центральной нервной системы, ослаблением иммунитета и неспецифической резистентности организма и рядом заболеваний печени. Развитие большинства этих расстройств может эффективно предупреждаться или подвергаться регрессу при приеме таурина [8–10].
Анализ данных литературы свидетельствует о наличии целого ряда эффектов, описанных в фармакологических, физиологических и биохимических исследованиях при изучении таурина. Отсутствие токсичности у этой аминокислоты позволяет считать перспективным использование данного природного соединения при разработке лекарственных средств для лечения тех или иных заболеваний, в т. ч. болезней сердца и сосудов.
К настоящему времени показано участие таурина в ряде физиологических процессов, в частности его влияние на сократительную активность сердечной мышцы [8], обмен липидов в печени [10], импульсную активность нейронов разных зон головного мозга [11], иммунологическую память [12], осмотическое равновесие клеток [13].
По своей химической природе таурин также способен действовать как поглотитель свободных радикалов и антиоксидант [9]. Кроме того, тауриновые хлорамины, которые формируются в ходе химического взаимодействия таурина с высокотоксичной хлорноватистой кислотой, служат в качестве внутриклеточных сигнальных молекул, способных снижать экспрессию провоспалительных цитокинов, повышая при этом экспрессию эндогенной NO-синтазы (eNOS) [14].
Внутриклеточный таурин реализует электростатические взаимодействия с полярными группами фосфолипидов в составе клеточных мембран, влияя тем самым на проницаемость и текучесть мембран, что, в свою очередь, отражается на подверженности структурных и функциональных мембраносвязанных белков различным ковалентным модификациям и модулирующим воздействиям [15, 16].
Активная тауриновая транспортная система является стереоспецифичной и подавляется в присутствии прочих β-аминокислот и некоторых других веществ, например β-аланина, гуанидинэтансульфоната и гамма-аминомасляной кислоты. Сделано предположение, что этот транспортер помогает поддерживать определенную внутриклеточную концентрацию таурина. Распределение таурина может значительно различаться в зависимости от типа клеток и тканей, при этом высокие уровни данной аминокислоты выявляются в желчи, тканях кишечника, сердца и почек, в сетчатке и лейкоцитах [15, 17].
Метаболические нарушения при инфаркте миокарда и возможность их коррекции
К настоящему времени описан лечебный эффект таурина при ряде ССЗ.Мы изучили клиническую эффективность и безопасность таурина при лечении больных постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС). В исследование было включено 95 больных с ПИКС и стенокардией напряжения II и III функционального класса (ФК) [18]. Пациенты были распределены случайным образом на 2 группы: основную группу составили 48 пациентов (29 мужчин и 19 женщин, средний возраст 65,8±7,2 года), которым к стандартной терапии добавлен в дозе 750 мг/сут таурин (Дибикор, компания ПИК-ФАРМА Россия); в группу сравнения вошли 47 пациентов (30 мужчин и 17 женщин, средний возраст 63,6±6,9 года), которые получали стандартную терапию и плацебо. Продолжительность лечения составила 3 мес.
Для оценки стойкости терапевтического эффекта лечения измеряли показатели спустя 3 мес. после окончания лечения.
Было установлено, что клиническая эффективность таурина у больных ПИКС при ежедневном приеме 750 мг в течение 3-х месяцев подтверждается более значимыми изменениями показателей субъективного статуса по сравнению с таковым у больных принимавших плацебо, что выражалось в снижении утомляемости (в 2 раза), уменьшении жалоб на сердцебиение (на 72,3%), одышки (на 30%) и болей в области сердца (на 50%) по сравнению с исходным уровнем [18].
У больных, в лечении которых использован таурин, отмечены повышение толерантности к физической нагрузке, нормализация ритма сердца (уменьшение количества желудочковых экстрасистол на 45%, уменьшение частоты наджелудочковых нарушений ритма сердца на 57%) и статистически значимое увеличение фракции выброса, по данным эхокардиографии.
У пациентов с признаками ПИКС прием таурина в течение 3-х месяцев способствует повышению качества жизни, что проявляется значимым повышением показателей большинства шкал Сиэтлского опросника.
Следует отметить, что выявленные изменения клинических и инструментальных показателей у больных ПИКС сохраняются в течение 3-х месяцев после окончания приема таурина [18].
A. Venturini et al. полагают, что кардиопротекторная роль таурина связана с его способностью влиять на ток Ca2+. При ишемии анаэробный метаболизм приводит к увеличению продукции лактата и снижению внутриклеточного рН. В свою очередь, уменьшение рН инициирует обмен Na+/H+, повышая внутриклеточную концентрацию Na+. Реперфузия, следующая за продолжительной ишемией, может привести к необратимым изменениям, вызванным накоплением Ca2+ за счет обмена Na+/Ca2+ и образования активных форм кислорода. При этом, предотвращая избыточное накопление Ca2+ вследствие ингибиции обмена Na+/Ca2+, таурин защищает миокард от повреждений [19]. В постинфарктном периоде таурин помогает стабилизировать электрическую возбудимость мембран, модулируя концентрацию Ca2+ и одновременно снижая агрегационную способность тромбоцитов. По данным J. Das et al., кардиопротекторная роль таурина реализуется благодаря его антиоксидантным эффектам [20].
Метаболические нарушения при атеросклерозе
В настоящее время исследователи полагают, что в профилактике и лечении ССЗ большое значение имеет действие препарата на липидный обмен. Так, T. Yanagita et al. приводят данные о его гипохолестеринемических свойствах. Показано, что таурин усиливает биотрансформацию холестерина в желчные кислоты, в свою очередь, увеличенное количество желчных кислот способно усилить выведение холестерина из организма [21].Влияние таурина на уровень холестерина в сыворотке крови ассоциировано с изменением активности 7-α-гидроксилазы и 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы в печени. В экспериментах установлено, что таурин тормозит секрецию одного из основных индивидуальных факторов риска атеросклероза и ишемической болезни сердца – аполипопротеина В, незаменимого структурного компонента липопротеинов низкой плотности и липопротеинов очень низкой плотности и необходимого для внутриклеточной сборки и секреции этих липопротеинов.
M.J. Choi et al. представили убедительные данные, подтверждающие антиатерогенное действие таурина, которое проявляется, помимо конъюгации с желчными кислотами, способностью стимулировать синтез оксида азота (NO), а также улучшать регуляцию соотношения липидов крови и состояния эндотелия сосудов посредством влияния на метаболизм и активность макрофагов [10].
По мнению T. Ito, J. Azuma, прием таурина, улучшающего функцию моноцитов, предотвращает возникновение дисфункции эндотелия – начального события в формировании атеросклеротического поражения [22]. G. Ulrich Merzenich et al. указывают, что развитие дисфункции эндотелия, вызванной высоким уровнем глюкозы и окисленными липопротеидами низкой плотности, предотвращается при приеме таурина (за счет регуляции апоптоза и уменьшения количества молекул адгезии на поверхности клеток апоптоза и молекул адгезии) [23].
Метаболические нарушения при ХСН и их коррекция применением таурина
Показана эффективность применения таурина у больных с ХСН. В исследовании M. Sinha et al. показано, что благодаря воздействию на продолжительность потенциала действия посредством модуляции внутриклеточного содержания калия таурин проявляет инотропное действие на миокард. Авторы полагают, что эффект таурина при ХСН обусловлен следующими механизмами: усиление выведения натрия; секреция натрийуретического фактора и вазопрессина; повышение активности кальциевых потоков; усиление инотропной и адренергической активности за счет влияния на уровень цАМФ [24].В исследовании И.Г. Гордеева и соавт. установлено, что применение таурина у пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA на фоне ПИКС приводит к достоверному уменьшению дисперсии интервала QT по сравнению с таковым у пациентов контрольной группы и оказывает положительное воздействие на динамику данного показателя у пациентов с ХСН III ФК по классификации NYHA, при стандартной терапии [25].
В работе М.Е. Стаценко и соавт. обследовано 60 больных мужчин и женщин в раннем постинфарктном периоде с ХСН II–III ФК по классификации NYHA и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа (СД-2). Пациенты были рандомизированы в 2 группы по 30 человек: 1-я группа получала базисную терапию сердечной недостаточности и базисную антидиабетическую терапию; 2-я группа дополнительно к базисному лечению получала таурин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Была проведена оценка влияния 16–недельной терапии таурином на ФК сердечной недостаточности, на структурно-функциональные параметры сердца, углеводный и липидный обмен, показатели вариабельности ритма сердца и микроциркуляции, эластические свойства магистральных сосудов у больных с ХСН и сопутствующим СД-2 [26]. Авторами показано, что включение таурина в состав базисной терапии ХСН и СД-2 статистически значимо увеличивает фракцию выброса ЛЖ, снижает уровни глюкозы и гликированного гемоглобина (HbAlc). Отмечено снижение инсулинорезистентности наряду со снижением концентраций липопротеидов низкой плотности и триглицеридов. Установлено, что выявленные изменения способствуют нормализации деятельности вегетативной нервной системы, при этом уменьшается доля больных с гиперсимпатикотонией, что способствует клинически значимому снижению жесткости стенки магистральных артерий, достоверно улучшая функцию ее эндотелия. Авторы делают заключение о целесообразности включения таурина в состав базисной терапии ХСН и СД-2 в раннем постинфарктном периоде [26].
Метаболические нарушения при СД-2, их влияние на сердечно-сосудистую систему и регулирующая роль таурина
В течение последних лет в России проведен ряд исследований, в которых показано, что включение в комплексную терапию больных с СД-2 и метаболическим синдромом препарата Дибикор, содержащего таурин, приводит к достоверному снижению уровней базальной гликемии, HbAlc и индекса инсулинорезистентности НОМА. У ряда больных применение Дибикора позволяет снизить дозу пероральных сахароснижающих препаратов [27, 28].В открытом сравнительном исследовании, проведенном Т.И. Севериной и соавт., оценивалась эффективность применения таурина при лечении больных СД-2 на фоне базисной терапии. Методом рандомизации сформированы контрольная группа (n=20) и группа лечения таурином (n=20). Пациенты обеих групп получали метформин и препараты сульфонилмочевины. Через 3 мес. после начала лечения выявлены статистически значимые позитивные изменения метаболических показателей углеводного, липидного и пуринового обмена в группе, получавшей таурин. Изменения в контрольной группе были статистически незначимыми [29].
С целью изучения влияния таурина на состояние углеводного и липидного обмена, состояние сердечно-сосудистой системы, клинический статус и показатели качества жизни пациентов с СД-2, Г.И. Нечаевой и соавт. обследовано 195 больных. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование отобрано 80 пациентов в возрасте 45–60 лет с установленным диагнозом СД-2 [30]. Авторами показано, что применение Дибикора на фоне приема сахароснижающих, гиполипидемических, гипотензивных препаратов и при соблюдении рекомендаций, касающихся образа жизни (диета, физическая активность), способствует значимому улучшению субъективно оцениваемого клинического статуса пациентов. Достоверно установлено позитивное влияние на показатели качества жизни при хорошей переносимости препарата: снижение индекса массы тела; улучшение показателей углеводного и липидного обмена; умеренное снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений; улучшение процессов реполяризации миокарда и нормализация диастолической функции ЛЖ [30, 31].
В работе Y. Yamori et al. показано, что прием таурина оказывает адреналинсохраняющее действие на надпочечники при стрессе, в среднем на 30% подавляет подъем уровня глюкозы в крови [32].
В работе Т.А. Зыковой и соавт. представлены результаты исследования использования таурина у женщин в группах высокого риска развития гестационного СД при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) и семейном анамнезе СД-2. Препарат таурина (Дибикор в дозе 1 г) использовали у женщин с СПКЯ в связи с его известными модулирующими эффектами на углеводный и липидный метаболизм [33]. Было показано, что у большинства женщин с СПКЯ имеется инсулинорезистентность, лабораторным проявлением которой является гиперинсулинемия разной степени, а в патогенезе заболевания имеют значение нарушения секреции и действия инсулина. Результаты работы подтвердили, что таурин у женщин без избыточной массы тела снижает степень инсулинорезистентности натощак и усиливает функцию β-клеток за счет повышения секреции инсулина.
Авторы показали, что у женщин с избыточной массой тела улучшилась функция β-клеток со снижением абсолютной гиперинсулинемии на фоне повышения чувствительности к инсулину и его метаболического клиренса. Исследователи делают вывод о том, что таурин уменьшает метаболические нарушения у пациенток с СПКЯ, уменьшая степень гиперинсулинемии, а его применение в течение 3-х месяцев сопровождается улучшением функции β-клеток за счет коррекции I фазы секреции инсулина. Перечисленные сдвиги, в свою очередь, обусловливают ассоциированное с ними улучшение функции яичников у пациенток с ановуляторной дисфункцией [30].
О.Н. Овсянниковой и Л.А. Звенигородской проведено сравнительное клиническое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором продемонстрирована клиническая эффективность таурина у больных с неалкогольной жировой болезнью печени и СД-2 по сравнению с плацебо [34].
Заключение
Анализ данных литературы свидетельствует, что таурин (Дибикор) обладает выраженными сосудорасширяющим, антиагрегантным, гипогликемическим, антитоксическим свойствами, регулирует активность ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем. Установлено, что препарат влияет на сосудистое русло путем воздействия на различные мишени.Показано, что таурин может выступать в качестве антипролиферативного и антиоксидантного агента в гладких мышечных клетках сосудов. В клетках эндотелия таурин способен подавлять апоптоз и воспалительные процессы, а также снижать окислительный стресс путем повышения образования NO. Прием таурина облегчает симптомы артериальной гипертензии и останавливает процессы развития ригидности артериальной стенки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Статья впервые опубликована в журнале «Кардиология». 2016. № 5. C. 76–80.
