Роль нитратов в современной кардиологии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 10.05.2007 стр. 773
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Марцевич С.Ю., Шилова Е.В., Толпыгина С.Н. Роль нитратов в современной кардиологии // РМЖ. 2007. №9. С. 773

Нитраты, или точнее нитровазодилататоры (НВД), являются одними из самых старых (дольше используются лишь сердечные гликозиды) классов лекарственных препаратов в кардиологии. Эту группу препаратов с различной химической структурой объединяет общий механизм действия. В результате сложных химических превращений все НВД метаболизируются в оксид азота (NO) – вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора, который вызывает расслабление мускулатуры сосудистой стенки, а также желудочно–кишечного тракта, желчевыводящей и мочеполовой систем [1].

По современным представлениям, к НВД относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинике используются три препарата: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид–5–мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата. Из сиднониминов в клинике используется молсидомин (в данном обзоре не рассматривается) [2,3].
НВД легко проникают через слизистую оболочку и кожу, поэтому они выпускаются в разных лекарственных формах: всасывающиеся через слизистую оболочку ротовой полости (таблетки НГ для сублингвального приема, буккальные и аэрозольные формы НГ), для приема внутрь (таблетки и капсулы НГ, изосорбида ди– и мононитрата), для накожного применения (мази и пластыри с НГ) и для внутривенного введения (ампулы с раствором НГ и изосорбида динитрата) [4].
Подразделяются НВД и по продолжительности действия: короткого действия (менее 1 часа) – таблетки НГ для сублингвального приема, спрей НГ и изосорбида динитрата; препараты умеренно пролонгированного действия (1–6 часов) – таблетки НГ с замедленным высвобождением, буккальные формы, обычные таблетки изосорбида ди– и мононитрата; препараты значительного пролонгированного действия (15–24 часа) – специальные таблетки или капсулы изосорбида ди– и мононитрата, пластыри с НГ [5].
Как отмечалось выше, при применении всех НВД в организме образуется оксид азота, который, в конечном счете, и определяет фармакологическую активность этих препаратов. Казалось бы, механизм действия всех НВД одинаков, и нет никаких оснований думать, что у больного может быть эффективен один препарат из группы НВД и неэффективен другой. Однако клинические исследования показывают, что между различными препаратами из группы НВД могут наблюдаться весьма значительные различия в эффективности. Это является следствием ряда причин.
Во–первых, биодоступность (т.е. полнота попадания препарата в организм) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно отличается. Биодоступность нитроглицерина после приема внутрь колеблется в значительных пределах у разных больных. Так, U. Thadani приводит цифру биодоступности нитроглицерина для приема внутрь в 38±26%. Такие значительные колебания биодоступности нитроглицерина после приема внутрь объясняются в первую очередь индивидуальными особенностями метаболизма нитроглицерина в печени после всасывания его из желудочно–кишечного тракта. Они также зависят от особенностей конкретного препарата нитроглицерина, в частности, от способа приготовления таблеток. Известно, что некоторые препараты нитроглицерина для приема внутрь обладают лучшей биодоступностью за счет более полного всасывания препарата из желудочно–кишечного тракта [1,2]. Системная биодоступность ИД после приема внутрь составляет 20–30%. После приема внутрь обычной таблетки ИД последний практически полностью всасывается в желудке. Попадая в печень, препарат интенсивно метаболизируется. Примерно 25% ИД попадает в системный кровоток в неизмененном виде, остальная часть препарата превращается в изосорбид–5–мононитрат (фармакологически активный) и изосорбид–2–мононитрат (фармакологически неактивный) [2,6]. ИМН – естественный метаболит изосорбида динитрата. Этот препарат не подвергается метаболизму в печени и поэтому обладает почти 100%–ной биодоступностью при приеме внутрь. Ранее считалось, что это свойство ИМН позволит избежать значительной индивидуальной вариабельности эффекта, свойственной препаратам ИД (поскольку полагали, что значительная индивидуальная вариабельность эффективности ИД объясняется вариабельностью его концентрации в крови из–за различий в степени метаболизма препарата в печени), однако вскоре стало очевидно, что это не так. Причины вариабельности эффекта нитратов у разных больных – не в различии концентраций препарата в крови, а в различии чувствительности к ним [7,8].
Во–вторых, эффект НВД зависит не только (и, может быть, не столько) от величины концентрации препарата в крови, сколько от скорости ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем концентрации препарата в крови (например, таблетки нитроглицерина для приема под язык, таблетки и пластинки буккального нитроглицерина), по выраженности эффекта существенно превосходят лекарственные формы, дающие постепенный подъем концентрации препарата в крови [6,8].
В–третьих, механизм образования оксида азота при применении разных НВД различается между собой. Так, для образования оксида азота при использовании изосорбида динитрата, изосорбид–5–мононитрата и нитроглицерина требуется наличие так называемых сульфгидрильных групп (SH–групп). При регулярном приеме нитратов запасы SH–групп истощаются, вследствие чего их фармакологическое действие может ослабевать. Это является одним из механизмов (но далеко не единственным) развития толерантности к нитратам [9,10,11].
Механизм действия НВД заключается в вызываемой ими вазодилатации (в первую очередь сосудов венозного русла). Это приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце, что ведет к снижению конечно–диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим и объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца. Определенную роль в этом действии играет и прямое вазодилатирующее действие НВД на коронарные артерии, как пораженные атеросклерозом, так и интактные. В наибольшей степени этот эффект проявляется в эпикардиальных коронарных артериях. В последнее время в ряде исследований было доказано, что НВД обладают антитромбоцитарным и антитромботическим эффектами, проявляющимися уменьшением агрегации и адгезии тромбоцитов и улучшением реологических свойств крови [12].
Нитраты являются антиангинальными (или, точнее, антиишемическими препаратами), т.е. обладают способностью препятствовать появлению ишемии миокарда или уменьшать ее выраженность [1,5]. За счет этого нитраты могут купировать (при использовании быстродействующих лекарственных форм) или предупреждать появление приступов стенокардии. Поэтому НВД являются единственными препаратами для немедленного купирования приступов стенокардии. В таких случаях рекомендуется использовать сублингвальные лекарственные формы НГ или ИД или более современные лекарственные формы в виде спрея. Кроме того, сублингвальные лекарственные формы нитратов и спреи можно использовать для профилактики приступов стенокардии, если они используются за несколько минут до запланированной нагрузки. Это их действие легко объективизировать с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой, при этом выявляется увеличение ее продолжительности и интенсивности, а также уменьшение выраженности ишемии миокарда. В целом антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения сопоставима с эффективностью других групп антиангинальных препаратов (антагонистов кальция, b–адреноблокаторов) [13,14,15]. Антиангинальное действие нитраты оказывают также при вазоспастической стенокардии и при нестабильной стенокардии и могут использоваться в качестве дополнительной терапии при этих состояниях [1].
В современных международных рекомендациях нитраты рекомендуется использовать в комбинации с b–адреноблокаторами или урежающими ЧСС антагонистами кальция в том случае, если монотерапия одним из этих препаратов не приносит желаемого эффекта. Результаты проведенных исследований показали, что такая комбинация препаратов оказывает больший антиангинальный и антиишемический эффект, чем терапия каждым из них в отдельности [14,16].
Ранее нитраты широко использовали для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако после внедрения в клиническую практику ингибиторов АПФ их роль при лечении этого заболевания значительно уменьшилась. Тем не менее, они могут использоваться в комплексной терапии этого заболевания, так как назначение ингибиторов АПФ может повысить чувствительность больного к нитратам. Этот принцип может использоваться для усиления клинического действия нитратов, например, в тех случаях, когда они оказывают недостаточное действие, например, когда к ним развивается толерантность [17].
Нитраты до сих пор применяют при лечении острого инфаркта миокарда (в основном в виде внутривенных лекарственных форм), однако никаких доказательств того, что они способны повлиять на частоту его осложнений или уменьшить его размеры, не существует. Поэтому в современных рекомендациях по лечению острого инфаркта миокарда рекомендуется отказаться от рутинного использования нитратов [18,19,20].
Нитраты назначают в первую очередь больным ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения. Однако следует отметить, что клиническая эффективность НВД при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения.
Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут вызвать увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка и выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же действие нитраты могут оказать у больного с выраженным аортальным стенозом. Нитраты с осторожностью назначают при артериальной гипотонии, однако четких границ АД, не позволяющих назначить нитраты, не существует. Не рекомендуется назначать нитраты при повышенном внутричерепном давлении. Существовавшее ранее мнение (оно было основано на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале ХХ века) о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения. Поэтому глаукома (любая ее форма) не значится среди противопоказаний к назначению нитратов [14,16].
Основная проблема, часто возникающая при регулярной терапии нитратами, – постепенное ослабление их действия. Это явление называется привыканием, или толерантностью. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. Поэтому попытки назначать нитраты таким образом, чтобы поддерживать их постоянный эффект в течение всех суток, нередко заканчиваются развитием привыкания к этим препаратам. В среднем степень привыкания к нитратам тем больше, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови. На учете этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов. Показано, что если в течение суток в течение 6–8 ч. нитрат отсутствует в организме или присутствует в очень незначительной концентрации, (этот период получил название «периода, свободного от действия нитрата»), то риск развития привыкания относительно невелик [2,3,13,21,22].
Для нитратов характерен также синдром отмены. Частным случаем этого синдрома является так называемый феномен отрицательного последействия, возникающий в ответ на быстрое исчезновение препарата из крови. Этот феномен может возникать в том числе на фоне прерывистого назначения нитратов. Сообщалось о возможности возникновения этого феномена после снятия с кожи трансдермального НГ, а также после окончания действия таблеток НГ и таблеток ИД короткого действия, принимаемых внутрь. После применения препаратов ИМН, а также таблеток ИД продленного действия, возникновения феномена отрицательного последействия не описано. Нитраты не являются токсичными препаратами, однако они нередко дают побочные эффекты, главным из которых является появление головной боли. Отмечалось, что частота головной боли не зависит от того, какой именно нитрат используется, она появляется более чем у половины больных после первого приема препарата. При продолжении терапии выраженность головной боли, как правило, уменьшается, нередко головная боль полностью исчезает. Однако у некоторых больных головная боль при продолжении терапии нитратами не уменьшается и заставляет прекратить лечение [23,24].
Главный принцип терапии нитратами – обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Привыкание к нитратам – явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. На этой закономерности основан главный способ предотвращения развития привыкания к нитратам – их прерывистое применение. Реализовать в клинике названный выше принцип терапии нитратами можно только одним способом – дифференцированным их назначением, в зависимости от особенностей течения болезни у каждого конкретного больного, тяжести стенокардии, стабильности ее течения, особенностей образа жизни [5,25,26]. Наличие многочисленных лекарственных форм нитратов позволяет справиться с этой задачей.
При стенокардии напряжения 1–го функционального класса, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы НГ и ИД, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.
При стенокардии напряжения 2–го и 3–го функционального класса, когда приступы стенокардии возникают значительно чаще, прием нитратов должен быть более регулярным. Однако и в этом случае необходимо в течение суток обеспечить период, свободный от действия нитрата. Поэтому таким больным стараются поддерживать действие нитратов в дневное время, в период физической активности больного, а период, свободный от действия нитрата, создавать в ночное время, когда в действии препарата нет необходимости.
При более тяжелом течении стенокардии (при наличии ночных приступов) нитраты назначают таким образом, чтобы пытаться создать эффект в течение всех суток. Для этого препараты значительно пролонгированного действия назначают 2 раза в день (утром и на ночь), а препараты умеренно пролонгированного действия – 3–4 раза в день. Следует помнить, однако, что такой способ назначения нитратов рано или поздно вызовет развитие привыкания к ним, задачей практического врача является своевременное обнаружение этого явления.
Убедившись в необходимости назначения НВД, выбрав оптимальную схему назначения, исходя из тяжести течения стенокардии, любой практикующий врач встает перед выбором, в какой лекарственной форме он будет назначать нитраты (короткодействующие или длительнодействующие) и если длительнодействующие, то изосорбида динитрат или изосорбида мононитрат, а также определить дозу препарата.
Величина эффективной дозы НВД у разных больных может отличаться в несколько раз. Заранее предсказать величину эффективной дозы невозможно. Врачу следует начинать лечение с обычно рекомендуемых разовых доз препарата и попытаться оценить их эффект. Хотя самым надежным индикатором выраженности антиангинального эффекта препарата у больных стабильной стенокардией напряжения является тест с дозированной физической нагрузкой, врач может и по косвенным признакам оценить выраженность этого эффекта, не прибегая к проведению этого не всегда доступного в практической медицине теста. Показано, что существует достаточно надежная связь между выраженностью гемодинамического эффекта нитратов и выраженностью их антиангинального эффекта. Поэтому врач, оценив реакцию на действие нитрата такого доступного показателя как систолическое артериальное давление, может примерно судить о том, какова будет выраженность антиангинального эффекта. Для этого необходимо измерить исходное артериальное давление (до приема препарата), а затем измерить этот же показатель на пике действия препарата. Установлено, что под действием эффективных доз систолическое артериальное давление в состоянии покоя снижается обычно на 15–20 мм рт.ст. [5,21].
Одним из представителей НВД является Моночинкве (изосорбид–5–мононитрат), выпускаемый фармацевтической компанией «Берлин Хеми» как в виде таблеток умеренно пролонгированного действия (40 мг), так и в виде капсул длительного действия (Моночинкве ретард 50 мг). Таким образом, Моночинкве можно назначать как при стенокардии напряжения 2–3 ФК, так и при тяжелом течении стенокардии (4 ФК). Это позволяет более тщательно подобрать дозу и кратность приема препарата в каждом индивидуальном случае и снизить риск развития толерантности к нему. В настоящее время в нашем центре проводится исследование эффективности и переносимости Моночинкве и Моночинкве ретард по сравнению с нитросорбидом у больных стабильной стенокардией.
Заключение
Главный принцип терапии нитратами – назначать их только тем больным, которые реально нуждаются в них, при этом необходимо обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Это достигается при соблюдении условия – назначать их тогда, когда в этом есть клиническая необходимость и не назначать их в остальное время.

Литература
1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Нитраты. Москва, ЗАО «Информатик», 1998; 133 с.
2. Thadani U., Whitsett T., Hamilton S.F. Nitrate therapy for myocardial ischemic syndrome: current perspectives including tolerance. Curr.Probl.Cardiol.1988; 13: 725–784.
3. Parker J.D., Parker J.O. Nitrate therapy for stable angina pectoris. New Engl. J. Med. 1998; 338: 520–531.
4. Подзолков В.И., Булатов В.А. Нитраты в современной кардиологии. Фарматека 2005; 6 (101): 70–74.
5. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002; 1: 76–83.
6. Needleman P. Johnson E.M.J. Mechanism of tolerance development to organic nitrates. J.Pharmacol.Exp.Ther.1973, vol.184, 709–715.
7. Марцевич С.Ю., Метелица В.И., Сластникова И.Д. и др. Новый антиангинальный препарат изосорбид–5–мононитрат. Кардиология, 1990, No 10, 44–46.
8. Nyberg G. Current status of isosorbid–5–mononitrate therapy. In: Rezakovic D.E., Alpert J.S. (eds): Nitrate therapy and nitrate tolerance. Current concepts and controversies. Basel. Karger, 1993, 358–396.
9. Silber S. Rational therapy with nitrates. In: Rezakovic D.E., Alpert J.S. (eds): Nitrate therapy and nitrate tolerance. Current Concepts and controversies. Basel, Karger, 1993, 397–442.
10. Parker J.O. Nitrates and angina pectoris. Am.J.Cardiol., 1993, Vol.72, 3–8.
11. Reid J. Organic nitrate therapy for angina pectoris. Med.J.Austral., 1994, vol.160, p. 129–133.
12. Лупанов В.П., Казачкина С.С., Наумов В.Г. Различные формы мононитратов при лечении больных стенокардией напряжения. Терапевтический архив. 2003; 1; 75: 40–45.
13. Thadani U. Nitrate tolerance, rebound, and their clinical relevance in stable angina pectoris, unstable angina, and heart failure. Cardiovasc Drugs Ther 1996;10:735–742.
14. ACC/AHA/ACP–ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Amer Coll Cardiol 2003;41:159–168.
15. Metelitsa V.I., Kokurina E.V., Martsevich S.Y. Individual choice and long–term administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches. Sov. Med. Rev. A. Cardiology. 1991; 3: 111–134.
16. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 1997;18:394–413.
17. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Козырева М.П. и др. Сочетанное применение нитратов и некоторых ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин, при массовой вторичной профилактике ИБС. Пособие для врачей. Москва, 1998: 8 с.
18. ISIS–4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS–4: A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995;345:669–685.
19. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI–3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6–week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994;343:1115–1122.
20. de Werf F.V., Ardissino D., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST–segment elevation. Eur. Heart J. 2003;24:28–66.
21. Марцевич С.Ю. Рефрактерность к антиангинальным препаратам и развитие толерантности к ним у больных ишемической болезнью сердца. Способы выявления, клиническая значимость, возможность предупреждения. Автореф.дис.докт.мед.наук. М., 1994, 44 с.
22. Van de Voorde J. Mechanisms involved in the development of tolerance to nitrovasodilators. J.Cardiovasc.Pharmacol. 1991; 17, Suppl.3: S304–S308.
23. Martsevich S.Y., Koutishenko N., Metelitsa V.I. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine. Int. J. Cardiol. 1998; 64: 137 – 144.
24. Martsevich S.Yu., Koutishenko N.P., Metelitsa V.I. Abrupt cessation of short–term continuous treatment with isosorbide dinitrate may cause a rebound increase in silent myocardial ischaemia in patients with stable angina pectoris. Heart 1996; 75: 447 – 450.
25. Лупанов В.П. Тактика лечения и ведения больных стабильной стенокардией. 2005; репринт: 7 с.
26. Марцевич С.Ю., Егоров В.А.. Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм – обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбид–5–мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003; 2: 53–57.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak