Роль розувастатина в терапии пациентов с высоким кардиоваскулярным риском

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №31 от 22.12.2011 стр. 1996
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Вёрткин А.Л., Кульниченко Т.В., Скотников А.С. Роль розувастатина в терапии пациентов с высоким кардиоваскулярным риском // РМЖ. 2011. №31. С. 1996

Ежегодно в мире от болезней сердца и сосудов умирает более 16 млн человек, из которых около 1 млн приходится на нашу страну. Среди всех сердечно–сосудистых заболеваний ведущее место занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая, как и всякое хроническое заболевание, протекает с периодами обострений и стабильного течения. Период обострения ИБС обозначают как острый коронарный синдром (ОКС). Под этим термином понимают любую группу клинических признаков, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию (НС), поскольку в первые часы, а иногда и сутки от начала заболевания бывает сложно дифференцировать два этих обострения ИБС [1].

НС и ИМ являются разными клиническими проявлениями единого патофизиологического процесса, а именно тромбоза различной степени выраженности над надрывом атеросклеротической бляшки или эрозией эндотелия коронарной артерии, и последующих дистальных тромбоэмболий. Определяющее влияние нарушений липидного обмена на прогрессирование и развитие осложнений коронарного атеросклероза доказано в многочисленных эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследованиях [2,3]. Показано, что 80–90% ИМ обусловлено разрывом атеросклеротической бляшки, суживающей просвет коронарной артерии менее чем на 70% [4]. Посмертное исследование коронарных сосудов, прижизненная ангиография через разные промежутки времени после возникновения острого состояния, изучение биоптатов, полученных при направленной атеректомии, и данные ангиоскопии показали, что при ОКС без подъема сегмента ST (ОКСБПST) практически всегда имеется тромбоз коронарной артерии. Этот факт наряду с результатами противотромботической терапии позволяет считать, что тромбоз – это основной фактор, ведущий к развитию ОКС.
Тромб коронарной артерии, как правило, располагается над разрывом (трещиной, дефектом) атеросклеротической бляшки [5]. Поверхность непрочного тромбоцитарного тромба является источником микроэмболий в мелкие сосуды мышцы сердца, и в соответствующих участках сердечной мышцы образуются очаги некроза. Это сопровождается повышением в крови уровней его чувствительных биомаркеров. Надрывы, дефекты поверхности бляшек – это почти обязательное условие развития тромбоза, вызывающего симптомы острой коронарной недостаточности.
Атеросклеротические бляшки, по своим свойствам более предрасположенные к разрыву, принято называть «ранимыми». Они отличаются относительно большим липидным ядром и тонкой покрышкой. Основными причинами «ранимости» бляшек являются снижение синтеза коллагена и повышение его разрушения в их наружной покрышке [6].
Наряду с преобладанием липидного ядра, истончением капсулы и изменением в ней количества коллагена фактором, способствующим разрыву, является механическая «усталость» ее фиброзной оболочки – результат длительного циклического напряжения, которое возникает под влиянием огромного числа периодов растяжения и сжатия, а также сгибания и разгибания у мест разветвлений или изгибов сосуда. В результате структуры бляшки ослабевают и могут разорваться в любой момент даже без какого–либо стимула–триггера [7].
Еще одним фактором, ослабляющим капсулу, является воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами. Воспалительная реакция – это один из наиболее вероятных механизмов, способствующих ослаблению капсулы бляшки и последующему ее разрыву. Инфильтрация воспалительными клетками (макрофагами, Т–лимфоцитами) является отличительной чертой атеросклеротических бляшек, находящихся в стенозированных коронарных артериях больных ОКС [8].
Стимулом к активации макрофагов и Т–лимфоцитов в атеросклеротической бляшке являются измененные и окисленные формы холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [9]. Активированные Т–клетки, находящиеся внутри атеросклеротической бляшки, продуцируют цитокины, в частности гамма–интерферон. Этот воспалительный цитокин уменьшает способность гладкомышечных клеток к экспрессии гена коллагена. Таким образом, через гамма–интерферон воспалительные клетки способны угнетать синтез коллагена в фиброзной покрышке–капсуле бляшки. Кроме торможения экспрессии гена коллагена гамма–интерферон подавляет также пролиферацию гладкомышечных клеток. Ингибирование пролиферации гладких мышц сосудов у больных может оказывать действие, дестабилизирующее потенциально ранимые области атеросклеротических бляшек [10].
Кроме нарушенного синтеза коллагена к ослаблению фиброзной капсулы ведет повышенное разрушение коллагена и других компонентов матрикса (соединительной ткани) металлопротеиназами (коллагеназа, желатиназы, стромелизин). Эти ферменты предназначены для катаболизма – растворения, разрушения соединительной ткани. Считается, что они способствуют миграции клеток через имеющийся везде матрикс, что важно для нормального заживления ран. Воспалительные цитокины (интерлейкин–1, фактор некроза опухоли) индуцируют выработку гладкомышечными клетками интерстициальной коллагеназы (желатиназы В) и стромелизина. В областях бляшки, подверженных разрыву, гладкомышечных клеток обычно мало, но много макрофагов и Т–лимфоцитов. В бляшках эти клетки способны выделять (экспрессировать) ферменты, разрушающие соединительную ткань. Источником ферментов, разрушающих элементы капсулы атеросклеротической бляшки, являются макрофаги. Самого по себе разрыва бляшки недостаточно для возникновения ОКС. Напротив, большинство разрывов бессимптомно, и при обследовании погибших от некардиальных причин обычно обнаруживается много бляшек с нарушенной капсулой–покрышкой. Образуется ли тромб, существенно ограничивающий кровоток по артерии и обусловливающий клинику ОКС, зависит от многих факторов – скорости кровотока по сосуду, соотношения в момент разрыва между активностью систем свертывания и фибринолиза, состояния тромбоцитов [11].
После нарушения целостности эндотелия и разрыва оболочки бляшки происходит контакт субэндотелиальных структур (в частности, коллагена) и содержимого бляшки с протекающей кровью. Наиболее вероятным компонентом, ответственным за высокую тромбогенность содержимого бляшки, является тканевой фактор. Тканевой фактор синтезируется нагруженными липидами пенистыми макрофагами и освобождается после их разрушения. К области надрыва бляшки тотчас же прилипают тромбоциты. Это происходит благодаря взаимодействию гликопротеинов мембраны тромбоцитов с адгезивными белками, имеющимися в субэндотелиальных структурах. После адгезии к стенке сосуда тромбоцит активируется и освобождает содержимое своих гранул, в частности аденозиндифосфат. Кроме того, тромбоциты образуют тромбоксан А2 и способствуют образованию тромбина [12].
Чтобы в момент разрыва бляшки образовался тромб, существенно нарушающий кровоток, требуется второе условие – состояние гиперкоагуляции – повышение свертывающего потенциала крови наряду с активацией тромбоцитов. Косвенные признаки повышения активности системы свертывания крови, обнаруживаемые у больных ОКС, – увеличение содержания в крови фибринопептида А, комплексов тромбин–антитромбин и продуктов распада фибрина. Повреждение поверхности атеросклеротической бляшки, как и нормальной стенки сосуда, приводит к обнажению адгезивных белков – гликопротеидов, таких как фактор фон Виллебранда, коллаген, фибронектин и ламинин [13]. Для образования тромбоцитарного тромба необходимо присутствие одного или нескольких агентов, активирующих тромбоциты. Большинство этих агентов синтезируется или выделяется только в местах повреждения сосудистой стенки. Активированные же тромбоциты сами синтезируют или освобождают активаторы – тромбоксан А2, АДФ и серотонин. Кроме того, они способствуют образованию тромбина.
Передача сигналов с мембраны тромбоцита осуществляется несколькими механизмами, включающими обмен арахидоновой кислоты (объект действия ацетилсалициловая кислота). Дисфункция эндотелия сопровождает атеросклероз, возможно, являясь одним из первичных звеньев его развития. Безусловно, важную роль играет она и в происхождении ОКС, способствуя возникновению спазма коронарного сосуда. В литературе имеются данные, подтверждающие, что именно больным ОКС присуща повышенная констрикторная активность в области стеноза. Это продемонстрировано с помощью количественной ангиографии при изучении реакции стенозов коронарных артерий на холодовой тест [14].
Возможно, спазм в области «ранимой» бляшки способен быть триггером ее разрыва. Однако не исключено, что разрыв бляшки и связанное с ним выделение вазоактивных агентов провоцируют констрикцию артерии. У больных ОКС, в частности НС, в системном кровотоке обнаружено повышение уровней маркеров воспаления острой фазы – С–реактивного белка (С–РБ), амилоида А, фибриногена [15]. Причем повышение уровня С–РБ не может быть объяснено наличием некроза миокарда, так как наблюдалось у больных с нормальным содержанием в крови креатинкиназы и тропонина Т. Кроме того, у больных с ОКС обнаружены признаки системной активации лимфоцитов и моноцитов, отсутствующие у больных стабильной стенокардией. Выявлена прямая корреляция между активацией лимфоцитов и моноцитов и активацией свертывающей системы крови по данным определения фибринопептида А (маркера тромбинемии). Считается, что повышенное образование тромбина при ОКС обусловлено экспрессией тканевого фактора моноцитами [16].
Механизмы запуска (триггеры) системной воспалительной реакции при ОКС не известны. Не ясно, действует ли стимул к активации лимфоцитов в системном кровотоке или только на лимфоциты в бляшке. В самой бляшке провоспалительным действием обладают, как это уже было отмечено, окисленные ЛПНП. Предполагается, что инициаторами воспалительной реакции могут быть вирусная или бактериальная инфекция или аутоиммунный процесс. Очаг хронической инфекции может быть расположен как в коронарных артериях, так и вне сосудов (легкие, полость рта, простата). Не исключено, однако, что воспаление является только следствием тромбоза и атеросклероза [17].
Все статины являются ингибиторами ГМГ–КоА редуктазы (3–гидрокси–3–метил–глутарил–КоА–редуктазы), основного фермента ранней стадии синтеза холестерина. В результате развивающегося дефицита внутриклеточного холестерина печеночная клетка увеличивает количество специфических рецепторов на своей мембране, которые связывают холестерин ЛПНП и таким образом снижают его концентрацию в крови [18].
Кардиопротективное действие статинов нельзя объяснить только их воздействием на липидный профиль крови. В этой связи среди специалистов не прекращаются дебаты о плейотропном действии статинов, которые, по последним данным, оказываются клинически значимыми [19]. Доказано, что статины обладают противовоспалительным эффектом, о чем свидетельствует их способность снижать накопление противовоспалительных соединений в атеросклеротической бляшке. Эти препараты ингибируют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) – один из ключевых процессов атерогенеза, угнетают агрегацию тромбоцитов, снижая тем самым тромбогенный потенциал сосудистой стенки [20].
Имеются данные о том, что статины нивелируют оксидативный стресс, улучшают функциональную активность эндотелия, способствуют увеличению биодоступности оксида азота (NO). В литературе имеются данные, что статины оказывают положительное влияние на иммунную систему, центральную нервную систему (ЦНС), костную систему, почки, инсулинчувствительные ткани [21]. Одним из доказанных плейотропных влияний статинов является их антивоспалительная активность: способность снижать уровень провоспалительных агентов в крови и уменьшать воспаление в очаге атеросклеротического поражения [22].
В то же время следует отметить, что противовоспалительная активность хотя считается класс–эффектом для статинов, отдельное сравнение противовоспалительной активности дает основание предполагать и определенные различия между препаратами. Мощный противовоспалительный потенциал розувастатина можно объяснить его способностью попадать в системный кровоток в очень высоких концентрациях, тогда как другие статины «работают» только в печени. У клинически здоровых лиц с нормальным уровнем ЛПНП и повышенным С–РБ прием розувастатина ассоциируется с уменьшением частоты сердечно–сосудистых событий. Его химические и фармакокинетические свойства (низкая липофильность и низкая способность ингибировать цитохромы семейства Р450) обусловливают крайне ограниченное проникновение во внепеченочные ткани, меньший риск миотоксичности и лекарственных взаимодействий. Обсуждается ряд возможных механизмов, объясняющих антиоксидантное действие статинов, как то снижение количества частиц ЛПНП – субстрата для окисления, сохранение активности антиоксидантных систем организма, снижение количества свободных радикалов [23].
Результаты проведенных исследований показали, что статины мало влияют на уровень фибриногена и даже могут повышать его уровень в крови, но усиление продукции NO не только в сосудистых эндотелиальных клетках, но и в тромбоцитах, под действием статинов, сопровождается торможением их адгезии и агрегации, и, соответственно, уменьшением вероятности тромбообразования [24].
Обсуждая статины как общепризнанные холестерин–снижающие препараты первого выбора, необходимо помнить некоторые моменты. Несмотря на доказанную безопасность и хорошую переносимость, у незначительного числа пациентов все же возникают серьезные побочные эффекты. Не у всех пациентов удается достичь целевого уровня для холестерина на практике даже при увеличении дозы статина или его комбинации с другими гиполипидемическими препаратами. Имеется предположение, что эффективность гиполипидемической терапии во многом зависит от полиморфизма генов, участвующих в регуляции гомеостаза холестерина, в первую очередь ГМГ–КоА–редуктазы, а также генов, контролирующих метаболизм самих статинов (цитохром Р450).
Таким образом, вероятно, пациенты–носители того или иного вариантов генов могут оказаться устойчивыми к холестерин–снижающей терапии. Имеются работы, в которых проанализировано более 30 генов–кандидатов, которые могут быть связаны с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики статинов, в том числе розувастатина. Проспективные плацебо–контролируемые исследования, включавшие тысячи участников, проводившиеся на протяжении нескольких лет, убедительно доказали, что терапия статинами не только значительно снижает уровень атерогенных фракций липидов крови (ХС ЛПНП на 25–35%), но и достоверно уменьшает частоту коронарной смерти, ИМ, инсультов. При этом общая смертность в группе вмешательства не меняется или даже снижается. Все эти эффекты наблюдались не только у пациентов с выраженной дислипидемией, но и с невысоким уровнем ХС ЛПНП [25,26].
Результаты этих исследований кардинально изменили тактику ведения больных с атеросклерозом и пациентов с факторами риска развития кардиоваскулярных заболеваний. Сегодня назначение статинов этим пациентам считается не столько желательным, сколько обязательным [27]. В некоторых исследованиях (WOSCOPS, LIPID) эффект статинов в отношении предупреждения фатальных и нефатальных ИМ был выявлен уже в первые 6–7 мес. лечения, что нельзя объяснить только положительным действием на липидный спектр крови. Столь благоприятное влияние статинов на течение ИБС послужило основанием для дальнейших исследований, изучавших их влияние на клинические исходы обострения коронарной болезни, т.е. при ОКС. Целый ряд фармакологических эффектов, свойственных данным препаратам, позволил обосновать их применение у этой категории пациентов.
Лечение статинами с первых дней поступления больного в стационар оказывает ранний положительный эффект, что выражается в достоверном улучшении выживаемости больных уже через 2 мес. К концу четырехлетнего периода наблюдения эта разница становится еще более значительной. Наибольшие различия выявляются у больных, у которых при остром ИМ уровень C–РБ выше [28].
Недавно были опубликованы результаты мета–анализа рандомизированных контролируемых испытаний статинов с целью определения их краткосрочного влияния на значимые сердечно–сосудистые события и смертность при назначении в первые 14 сут. от начала ОКС. В анализ были включены исследования, в которых проводилось сравнение статинов с плацебо или обычной терапией при ОКС. Tерапия статином начиналась в течение 14 дней от появления ОКС; длительность наблюдения составила не менее 30 сут. Исключались испытания, сравнивающие два различных препарата, а также исследование церивастатина, снятого с производства в 2001 г. Первичной конечной точкой анализа была комбинация нефатального ИМ, нефатального инсульта и общей смертности через 1 и 4 мес. наблюдения. Вторичными точками служили общая смертность, все случаи ИМ и инсультoв, сердечно–сосудистая смертность, фатальный и нефатальный ИМ, случаи реваскуляризации миокарда, а также рецидива ишемии миокарда, потребовавшего госпитализации.
В данном мета–анализе при раннем назначении статинов после ОКС не отмечено достоверного снижения «твердых» клинических конечных точек (общей смертности, ИМ и инсульта) на протяжении 1– и 4–месячного наблюдения. Из вторичных конечных точек выявлена только редукция риска рецидивов ишемии миокарда через 4 мес. терапии. Во всей когорте участников отмечено 9 случаев (0,1%) миопатии (повышение креатинкиназы, превышающее в 10 и более раз верхнюю границу нормы) в группах статинов и 4 таких случая (0,06%) в группах контроля. Из них только у 3 пациентов (0,05%) развился рабдомиолиз (уровень креатинкиназы более 10 000 Е/л). Все случаи миопатии были выявлены в течение первого месяца терапии и только у больных, принимавших высокие дозы статина. Ни один из них не закончился летально.
Исследователи считают, что, учитывая данные о снижении риска повторных эпизодов ишемии миокарда уже через 4 мес., более высокую приверженность пациентов к долгосрочной терапии статинами при их раннем назначении, следует рекомендовать терапию статинами до выписки больных из стационара. Согласно современным данным, подтвержденным в мета–анализе, такое лечение достаточно безопасно и должно снижать ХС ЛПНП до уровня менее 100 мг/дл, желательно менее 70 мг/дл [29].
В последние годы проведено несколько исследований, в которых оценивали влияние ранней терапии статинами на течение и прогноз при ОКС, однако полученные результаты противоречивы и не позволяют однозначно оценить влияние раннего назначения статинов у пациентов с ОКС. В журнале Американской медицинской ассоциации опубликованы данные мета–анализа плацебо–контролированных испытаний статинов, в которых их применение начиналось в первые дни после развития ОКС.
В последние годы дискутируются возможность и целесообразность снижения целевого значения ХС ЛПНП под влиянием высоких доз статинов, однако требуются дополнительные исследования, в том числе оценивающие эффективность и безопасность комбинаций гиполипидемических препаратов. Следует заключить, что имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о безопасности раннего начала терапии статинами при ОКС (еще в период госпитализации) и о способности статинов благоприятно влиять на прогноз непосредственно после развития ОКС. Это позволяет считать, что больным с ОКС, перенесшим хирургическое инвазивное или неинвазивное вмешательство на коронарных артериях, требуется назначение статинов с первых дней поступления в стационар, независимо от уровня холестеринемии.
В новом пересмотре Рекомендаций ВНОК по ведению пациентов с ОКСБПSТ рекомендуется начинать терапию статинами в период стационарной реабилитации. С учетом того, что субъектами многоцентровых клинических исследований, посвященных эффектам гиполипидемической терапии, являются больные с ОКС с подъемом сегмента ST, представляет особый интерес изучение влияния различных режимов гиполипидемической терапии на течение и прогноз у пациентов с отсутствием подъема сегмента ST.
В настоящее время в России зарегистрированы различные препараты из группы статинов, такие как ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, аторвастатин и розувастатин. Эти средства имеют разную гиполипидемическую активность – от умеренно выраженной (флувастатин, правастатин) до очень высокой (аторвастатин, розувастатин). Все они хорошо охарактеризованы в эксперименте. Однако изученность их клинической эффективности и убедительность сведений о безопасности у человека не одинаковы.
Аторвастатин к настоящему времени является наиболее распространенным и изученным средством группы статинов. Он обладает высокой гипохолестеринемической активностью. Кроме того, аторвастатин существенно снижает уровень триглицеридов. По действию на ХС ЛПНП аторвастатин превосходит другие разрешенные к применению статины, кроме розувастатина. В крупных испытаниях изучена эффективность и, соответственно, оценена безопасность разных доз препарата (и максимальной дозы 80 мг), в том числе на значительном числе больных.
Правастатин является умеренно активным гипохолестеринемическим средством, действие которого очень хорошо изучено в рандомизированных испытаниях с клиническими конечными точками. В крупных испытаниях (CARE, LIPID) у больных ИБС показано, что его применение в дозе 40 мг/сут. при незначительно повышенном исходном ХС ЛПНП приводит к уменьшению частоты развивающихся ИМ и случаев смерти от атеросклеротических заболеваний. Хорошо документирована и безопасность правастатина. Однако гиполипидемическая активность правастатина явно недостаточна, чтобы в большом проценте случаев обеспечивать достижение современных целевых уровней ХС ЛПНП.
Флувастатин – малоактивное гипохолестеринемическое средство с ограниченной доказательной базой. Ощутимое снижение уровня ХС ЛПНП можно ожидать от суточной дозы не менее, чем 40–80 мг.
Ловастатин – активный гиполипидемический препарат, используемый в дозах от 20 до 80 мг/сут., первый из статинов, внедренных в широкую практику. За время после разрешения к применению у человека к ловастатину в разных дозах экспонировано огромное число больных с атеросклеротическими заболеваниями, преимущественно с повышенным уровнем ХС ЛПНП. Положительное действие ловастатина на клиническое течение ИБС продемонстрировано на больных, перенесших операции обходного шунтирования коронарных артерий, не меннее чем в исследовании Post CABG.
Симвастатин – очень хорошо охарактеризованное активное гипохолестеринемическое средство. В дополнение к действию на ХС ЛПНП умеренно повышает холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Применяется в дозах от 10 до 40 мг/сут. В скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость больных КБС с гиперхолестеринемией, известном как 4S, показано, что снижение уровня ХС ЛПНП симвастатином приводит к уменьшению числа ИМ и случаев смерти от ИБС.
Что касается розувастатина, то опубликованы результаты испытания CORONA, в котором оценивались эффективность и безопасность применения данного препарата в дозе 10 мг/сут. у пожилых (в возрасте 60 лет и старше) больных ИБС с признаками сердечной недостаточности. Длительное применение розувастатина сопровождалось выраженными стабильными изменениями уровней ХС ЛПНП и С–РБ [30].

Литература
1. Всероссийское научное общество кардиологов. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ, 2006.
2. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А. Дислипидемии: клиника, диагностика, лечение. / М., 2000.
3. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, липопротеидемия и атеросклероз./ М., 1984.
4. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary plaque disruption. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes: Implications for plaque rupture // Circulation. 1995. Vol. 92.Р. 657–671.
5. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes // Circulation. 2001. Vol. 104. Р. 365–372.
6. Simopoulos A.P. Fatty acids in the prevention–management of cardiovascular disease // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1997. Vol. 75. Р. 234–239.
7. Sharma S.K., Siddiqui S., Fyfe B., Bongu R., Duvvuri S., Marmur J.D., Cocke T., Ambrose J.A. Histo–pathologic comparison of culprit vs. non–culprit lesions in the same patient: multivessel atherectomy tissue analysis in acute coronary syndromes // JACC. 1996. Vol. 27. Р. 251–254.
8. Hansson .G.K. Stemme S., Olsson A.G. Inflammation, injury and atherosclerosis – the Russel Ross memorial lecture // Elsevier Science B.V. 2000. Р. 53–66.
9. Neri Serneri G.G., Abbate R., Gori A.M., Attanasio M., Martini F., Giusti B., Dabizzi P., Poggesi L., Modesti P.A., Trotta F., Rostagno C., Boddi M., Gensini G.F. Transient intermittent lymphocyte activation is responsible for the instability of angina // Circulation. 1992. Vol. 86. Р. 790–797.
10. Van der Wal A.C., Becker A.E., van der Loos C.M., Das P.K. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology // Circulation. 1994. Vol. 89. Р. 36–44.
11. Farb A., Burke A.P., Tang A.L., Liang Y., Mannan P., Smialek J., Virmani R. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden death // Circulation. 1996. Vol. 93. Р. 1354–1363.
12. Nyman I., Areskog M., Areskog N.H/, Swahn E., Wallentin L., et al for the RISC Study Group. Very early risk stratification by electrocardiogram at rest in men with suspected unstable coronary heart disease. The RISK Study Group // J Intern Med. 1993, Vol. 234. Р. 293–301.
13. Savonitto S., Ardissino D., Granger C.B., Morando G., Prando M.D., Mafrici A., Cavallini C., Melandri G., Thompson T.D., Vahanian A., Ohman E.M., Califf R.M., Van de Werf F., Topol E.J. Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes // JAMA. 1999. Vol. 281(8). Р. 707–713.
14. Kaul P., Fu Y., Chang W.C., Harrington R.A., Wagner G.S., Goodman S.G., Granger C.B., Moliterno D.J., Van de Werf F., Califf R.M., Topol E.J., Armstrong P.W. Prognostic value of ST segment depression in acute coronary syndromes: insights from PARAGON–A applied to GUSTO–IIb. PARAGON–A and GUSTO IIb Investigators. Platelet IIb/IIIa Antagonism for the Reduction of Acute Global Organization Network // J Am Coll Cardiol. 2001. Vol. 38. Р. 64–71.
15. Титов В.Н., Осипов С.Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот. М., 2003.
16. Coller B.S. Blockade of platelet GPIIb/IIIa receptors as an antithrombotic strategy // Circulation. 1995. Vol. 92. Р. 2373–2380.
17. Bogarty P., Hackett D., Davies G., Maseri A. Vasoreactivity of the culprit lesion in unstable angina // Circulation. 1994. Vol. 90. Р. 5–11.
18. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы. М., 2003.
19. Robinson J.G. Nuclear factor kappa B and the heart // J.Amer.Coll.Cardiol. 2005. Vol. 46. Р. 1855–1861.
20. Keidar S., Aviram M., Maor I. Pravastatin inhibits cellular cholesterol synthesis and increases low density lipoprotein receptor activity in macrophages: in vitro and in vivo studies // Br J Clin Pharmac. 1994. Vol. 39. Р. 513–519.
21. Zhao W., Chen H., Xu H. Braininsulin receptors and spatial memory. Correlated changes in gene expression, tyrosine phosphorylation, and signaling molecules in the hippocampus of water maze trained rats // J Biol Chem. 1999. Vol. 274. Р. 893–902.
22. Ridker P.M., Buring J.E., Shin J. Prospective study of C–reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Circulation. 1998. Vol. 98. Р. 731–733.
23. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid–lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial // JAMA. 2004. Vol. 291. Р. 1071–1080.
24. Emerson M., Momi S., Paul W. Endogenous nitric oxide acts as a natural antithrombotic agent in vivo by inhibiting platelet aggregation in the pulmonary vasculature // Thromb. Haemost. 1991. Vol. 81. Р. 961–966.
25. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. Vol. 344. Р. 1383–1389.
26. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. For the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators // N Engl J Med. 1996. Vol. 335. Р. 1001–1009.
27. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. 2001. Vol. 285. Р. 2486–2497.
28. Horne B.D., Muhlestein J.B., Carlquist J.F., Bair T.L., Madsen T.E., Hart N.I., Ander J.L. Statin therapy, lipid levels, C–reactive protein and the survival of patients with angiographically severe coronary artery disease // J Amer Coll Cardiol. 2000. Vol. 36 (6). Р. 1774–1780.
29. Briel M., Schwartz G.G., Thompso P.L. Effects of early treatment with statins onshort–term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta–analysis of randomized controlled trials // JAMA. 2006. Vol. 295. Р. 2046–2056.
30. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. for the CORONA Group. Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure // N Engl J Med. 2007. Vol. 357. Р. 2248–2261.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak