Роль снижения уровня холестерина у больных, перенесших ОИМ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 02.08.1999 стр. 745
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Мареев В.Ю. Роль снижения уровня холестерина у больных, перенесших ОИМ // РМЖ. 1999. №15. С. 745

Институт кардиологии им А. Л. Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва




Для каждого врача-кардиолога и даже практически для каждого обывателя связь развития атеросклероза с повышенным уровнем холестерина кажется совершенно очевидной. Приоритет в создании холестериновой гипотезы развития атеросклероза принадлежит русским ученым Н.Н. Аничкову и С.С.Халатову. Однако до 50-х годов серьезных специальных клинических и эпидемиологических исследований по развитию атеросклероза у людей не проводилось. Первые исследования конца 50-х – начала 60-х годов, самым известным из которых является MRFIT, доказали, что уровень холестерина является предиктором заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты наблюдений более 3 500 000 человек показали, что при превышении уровня общего холестерина (ОХ) 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) риск сердечно-сосудистой смерти резко возрастает. При уровне холестерина 250 мг/дл (6,5 ммоль/л) этот риск удваивается, а при достижении уровня 300 мг/дл (7,8 ммоль/л) повышается в 4 раза. Но еще более интересно, что у лиц, с уровнем холестерина менее 200 мг/дл, а именно 167 мг/дл, риск сердечно-сосудистой смерти составил лишь 70%. Было выяснено, что наиболее неблагоприятным является уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) выше 135 мг/дл (3,5 ммоль/л). Другими опасными признаками являлись уровень холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ниже 39 мг/дл (1 ммоль/л) и повышение соотношения ОХ/ЛПВП и особенно ЛПНП/ ЛПВП выше 5,5. Контроль за этими параметрами является основным для определения риска развития заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС).

Естественным выглядело желание проверить, как повлияет снижение уровня холестерина на прогноз больных с ИБС, особенно при высоком уровне холестерина? Возможно ли улучшить прогноз таких пациентов с помощью диеты, изменения образа жизни, отказа от курения и, наконец, при применении холестеринснижающих средств? Наиболее известно исследование с препаратом клофибрат, в которое было включено более 10 000 мужчин с признаками атеросклероза и повышенным уровнем холестерина. Это двойное слепое рандомизированное исследование, проводившееся под эгидой ВОЗ, продолжавшееся более 10 лет и законченное в конце 70-х годов оказалось во многом переломным. С одной стороны, достигнутое снижение исходного уровня холестерина порядка 10% сопровождалось достоверным снижением риска развития инфаркта миокарда (ИМ) на 25,2% и суммы смертей от ИБС+ИМ на 20,2%, что казалось, подтверждало холестериновую гипотезу. С другой стороны, общая смертность увеличилась, в том числе за счет роста новообразований желудочно-кишечного тракта, травм и суицидальных попыток. Этим негативным явлениям было дано два возможных объяснения – токсическое действие клофибрата или опасность значительного снижения уровня холестерина. Ни одно из этих предположений доказано не было, и в течение последующих 10 лет крупных исследований с холестеринснижающими препаратами не проводили. В рекомендациях больным с ИБС и повышенным уровнем холестерина оставались советы по соблюдению диеты, содержащей малое количество холестерина и жиров животного происхождения. Однако даже самая строгая диета не снижает уровень холестерина более чем на 8–10%, так как его содержание в большей степени регулируется эндогенным синтезом в клетках печени.

Очередной всплеск интереса к этой проблеме возник в связи с появлением нового класса лекарственных средств, блокирующих активность фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы играющей важную роль в эндогенном синтезе холестерина в печени. Препараты этой группы, прежде всего ловастатин, симвастатин и правастатин, давшие название всему классу, стали применять в клинической практике на рубеже 80-х и 90-х годов. Но с точки зрения “медицины доказательств” их эффективность и безопасность долго не была подтверждена. Способность статинов снижать уровень ОХ более чем на 20% от исходного, а уровень холестерина атерогенных ЛПНП более чем на 30%, казалось, открывала новые возможности в гипохолестеринемической терапии. Однако целесообразность такого лечения подвергалась серьезному сомнению до середины 90-х годов.

Особенно важным представлялся поиск патогенетически обоснованной терапии для пациентов с ИБС высокого риска. К ним прежде всего относились пациенты уже перенесшие ИМ. Конечно, тромболизис в остром периоде, применение b-адреноблокаторов и блокаторов ангиотензинпревращающего фермента изменило прогноз больных с ИБС к лучшему, но все эти виды терапии не влияли на саму суть атеросклероза коронарных артерий, который являлся важной составляющей в патогенезе развития инфаркта. Трудности на пути назначения статинов этой группе больных заключались и в том, что исследования, которые были способны доказать их эффективность и безопасность, должны были продолжаться годы и включать тысячи больных для получения достоверных результатов.

Первым исследованием такого рода стало исследование 4S с симвастатином, проводившееся в Скандинавии. В него было включено 4444 больных, из которых 79% перенесли ИМ, а остальные имели достоверную стенокардию. Исследование продолжалось более пяти лет и было завершено в 1994 г. (табл.1). По протоколу, пациенты, включенные в исследование, имели повышенный уровень холестерина от 5,5 до 8 ммоль/л (рис.1). Они рандомизированно, двойным слепым методом получали лечение симвастатином (20–40 мг/сут) или плацебо. При этом оценивался дополнительный эффект лечения плюс к общепринятой терапии больных, перенесших ИМ. В качестве первичной конечной точки была выбрана оценка общей смертности больных. Исследование 4S завершилось успехом и показало, что в обследованной группе больных риск смерти при применении симвастатина снизился достоверно на 30%. Эти данные по сути превратили холестериновую гипотезу развития и прогрессирования атеросклероза в научный факт.

Еще два крупных исследования по лечению больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) были проведены с другим холестеринснижающим препаратом правастатином и подтвердили выводы протокола 4S.

К концу 90-х годов стало ясно, что применение статинов во вторичной профилактике у больных, перенесших ИМ, эффективно и позволяет существенно снижать частоту поражения сердечно-сосудистой системы и смертность. Однако результаты этих трех исследований, включавших суммарно более 17 500 больных, из которых более 135 000 пациентов перенесли ИМ, имеют свои особенности, что позволяет ответить на широкий круг вопросов, которые могут возникнуть у практических врачей (табл. 1).

Исследование CARE, длившееся 5 лет и законченное в 1996 г., включало 4159 больных, перенесших ИМ. В отличие от исследования со симвастатином, эти больные имели практически нормальный или незначительно повышенный уровень ОХ – ниже 240 мг/дл=6,2 ммоль/л (рис.1). Средний уровень ОХ в этом исследовании составил 209 мг/дл, а холестерина ЛПНП – 139 мг/дл, что близко к нормальным (по крайней мере для середины 90-х годов) величинам этих показателей. Первичной целью исследования была оценка влияния терапии на частоту смертей от ИБС + ИМ. Как и в исследовании 4S, первичная цель была достигнута. Снижение риска коронарной смерти или ИМ оказалось достоверным и составило 24%.

Третье исследование LIPID было самым крупным, включало 9014 больных, лечившихся правастатином или плацебо в течение 6 лет и закончилось в 1998 г. (см. табл. 1). В это исследование были включены больные с “нормальным” распределением по уровню холестерина от 155 до 271 мг/дл, т.е. с таким, который присущ большинству больных с ИБС (см. рис.1). Первичной точкой исследования была оценка частоты коронарной смерти при лечении. Эта цель была достигнута – правастатин достоверно снижал риск коронарной смерти у больных, перенесших ИМ, на 24%.

На рис. 1 показано, что три протокола охватили широкий спектр больных с ИБС по уровню холестерина. Пациентов из исследования 4S можно отнести к группе наибольшего риска, больных из исследования LIPID к средней и пациентов из протокола CARE к наименее рискованной группе в плане осложнений ИБС. Как видно из табл.1, больные, включавшиеся в исследование 4S, также достоверно меньше подвергались хирургическому лечению ИБС, существенно реже принимали ацетилсалициловую кислоту и не получали иАПФ. Это позволяет отнести больных из исследования 4S к группе, где положительный эффект от лечения симвастатином был весьма ожидаем. В исследование LIPID c пациентами среднего риска, положительный эффект правастатина также кажется вероятным. Наиболее интригующими и неясными выглядели результаты у больных с нормальным уровнем холестерина в протоколе CARE. Попробуем сравнить эти три исследования.

На рис. 2 показано влияние статинов на уровень липидов плазмы крови. Как видно, профиль действия был одинаковым во всех трех протоколах: ОХ снижался на 18–25%, холестерин ЛПНП – на 25–35%, холестерин ЛПВП незначительно повышался на 5–8% и уровень триглицеридов снижался на 10–14%. По снижению холестерина ЛПНП симвастатин несколько превосходил правастатин, однако следует помнить, что и исходный уровень холестерина в исследуемой группе был выше. В итоге холестерин ЛПНП после лечения составлял около 122 мг/дл в исследовании 4S, около 112 мг/дл в исследовании LIPID и 97–98 мг/дл в исследовании CARE. Иными словами, с современных позиций, уровень холестерина ЛПНП в исследовании 4S не достигал рекомендуемых величин (115 мг/дл = 3 ммоль/л).

На рис. 3 показано влияние статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Стрелками отмечены показатели, являвшиеся главными конечными точками каждого из исследований.

Как видно, снижение риска общей смерти было максимальным среди пациентов высокого риска (4S) и составляло 30%. Важно, что как среди пациентов умеренного риска, так и на оптимальной терапии снижение опасности смерти также достигало достоверных различий по сравнению с плацебо. Правастатин в исследовании LIPID снизил риск общей смерти на 22%. В группе пациентов с нормальным холестерином после ИМ, снижение риска общей смерти не было достоверным и составляло 9%.

Аналогичные закономерности наблюдаются и при анализе смертности от коронарной болезни сердца. Максимальное и достоверное снижение риска у пациентов с очень высокими цифрами липидов (42%), меньшее по величине, но достоверное снижение (на 25%) среди больных с умеренно повышенным уровнем липидов и недостоверное (на 20%) у больных, перенесших ИМ и имевших практически нормальный липидный спектр.

Во всех трех исследованиях достоверно снижался риск комбинированной конечной точки (смерть от ИБС+ИМ). Снижение риска составило 34% при лечении симвастатином и 24% в обоих исследованиях с правастатином.

Важно, что во всех исследованиях статины снижали потребность в специальных процедурах, таких как чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) и аорто-коронарное шунтирование (АКШ). Цифры снижения риска трудно сравнивать, поскольку исходная частота этих процедур в разных исследованиях резко отличалась, о чем говорилось ранее.

Наконец, очень важным явился тот факт, что терапия статинами, вне зависимости от исходного уровня липидов, позволяет достоверно снижать число мозговых инсультов. Вначале это было доказано для правастатина, а затем – и для симвастатина на гораздо меньшем числе наблюдений.

Приведенные сведения показывают, что эффект статинов у больных, перенесших ИМ проявляется при разных (в том числе практически нормальных) показателях липидного спектра. Это, с одной стороны, может свидетельствовать о том, что понятие “нормы” весьма условно, а с другой – о том, что для больных, уже перенесших ИМ, и невысокие цифры ОХ и холестерина ЛПНП могут быть опасными и увеличивать риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Для практических врачей снижение риска смерти – показатель довольно далекий, отражающий лишь эффективность того или иного препарата или класса лекарств в общей популяции. Более понятно использование не относительных, а абсолютных показателей, таких как количество предотвращенных эпизодов при лечении 1000 больных или число пациентов, которых необходимо пролечить тем или иным препаратом, чтобы спасти одну жизнь. Эти данные для статинов представлены в табл. 2.

Как видно, цена спасения жизни зависит от того, в какой группе риска находится пациент. Для предотвращения одной смерти от любой причины необходимо лечение статинами в течение 5 лет 31 пациента с высоким уровнем липидов, 33 с умеренно повышенным и 84 с нормальным. Для предотвращения одной коронарной смерти нужно будет применить статины 29 больным высокого риска, 36 среднего и 91 невысокого. Для предотвращения одного случая повторного ИМ, потребуется назначить статины 22 больным с постинфарктным кардиосклерозом и выраженной гиперлипидемией, 33 с умеренной гиперлипидемией и 40 с нормальным уровнем липидов. Иными словами, в группе высокого риска успех достигается быстрее и затраты на спасение одной жизни меньше.

Таким образом, приоритет в лечении статинами больных, перенесших ИМ, необходимо отдавать пациентам с гиперлипидемией, и чем выраженее нарушения, тем больше больной нуждается в специфической терапии.

Ряд специальных вопросов требует уточнения, в частности об особенностях действия статинов в разных подгруппах больных, прежде всего у женщин. До середины 90-х годов считалось, что подобное лечение у женщин, страдающих ИБС, неэффективно и необоснованно. В исследовании 4S, симвастатин недостоверно снижал число коронарных эпизодов у женщин, что можно было объяснить недостаточным числом наблюдений. В исследовании CARE снижение риска коронарных эпизодов при лечении правастатином оказалось даже большим (на 46%), чем у мужчин (на 20%). Однако и в исследовании LIPID снижение риска коронарной смерти у женщин не достигло статистически значимой разницы в сравнении с плацебо. Если суммировать все три исследования, то число обследованных женщин с тяжелой стенокардией и перенесших ИМ составило 1449 в группе лечения статинами и 1470 в группе плацебо. На таком обширном материале можно делать определенные выводы. Число коронарных эпизодов (смерти плюс повторные ИМ) в группе лечения статинами составило 163 (11,2%), а в группе плацебо – 209 (14,2%). Различия достоверны и эти цифры свидетельствуют, что при лечении в течение 5 лет статинами 1000 женщин, перенесших ИМ, удается предотвратить 30 коронарных эпизодов, в том числе смертей. Это заставило изменить взгляд на принципы терапии коронарной болезни сердца у женщин в конце 90-х годов и рекомендовать им лечение статинами.

Эффективность статинов у больных с постинфарктным кардиосклерозом не зависит от возраста. Аналогично достоверное положительное влияние статинов на частоту коронарной заболеваемости и смертности проявляется как у нормо- так и гипертоников, у больных с и без диабета, курящих и некурящих, с нормальной и сниженной фракцией выброса левого желудочка, подвергавшихся и не подвергавшихся коронарной хирургии или ангиопластике. Это позволяет рекомендовать статины как компонент комплексной терапии большинству пациентов, перенесших ИМ.

Одним из очень важных фактов, доказанных в рассматриваемых исследованиях на огромном числе больных (более 175 000), оказалась высокая безопасность проводимого лечения. Частота злокачественных новообразований составила 7,66% в группе плацебо и 7,54% в группе лечения, смертность от рака – 2,51 и 2,38%, соответственно. Ни по одной из локализаций злокачественных новообразований, ни в одном из трех исследований со статинами значимой разницы между активной терапией и плацебо выявлено не было.

Частота смерти от травм и самоубийств не превышала 0,25% в каждой из подгрупп, общее число не сердечно-сосудистых смертей также достоверно не отличалось (3,56% в группе плацебо и 3,19% при лечении статинами). Повышение уровня ферментов плазмы крови – креатинфосфокиназы (КФК) и трансаминаз часто описывается как специфическое побочное явление терапии статинами. Действительно, повышение КФК в 10 раз по сравнению с нормой чаще встречалось в группе лечения – 28 (0,32%) случаев на 8814 больных, леченных в течение 5 лет, против 16 (0,18%) случаев на 8803 пациентов , получавших плацебо. Повышение уровня трансаминаз в 3 раза по сравнению с нормой регистрировалось у 2,61% больных, леченных статинами, против 2,44% в группе плацебо, и эта разница оказалась недостоверной. В единичных случаях (3 наблюдения из 8814 больных) при приеме статинов развился рабдомиолиз, проходивший после окончания терапии. Таким образом, можно констатировать не только высокую эффективность, но и безопасность терапии статинами.

И все же ряд вопросов требует более подробного рассмотрения. Например, интересен ответ на вопрос: зависит ли эффект статинов от исходного уровня холестерина? В исследовании CARE был проведен анализ снижения риска коронарной заболеваемости и смертности в зависимости от исходного уровня ЛПНП. В группе больных с практически нормальными цифрами (менее 125 мг/дл) снижение риска практически не происходило (+3%). При величинах ЛПНП 125–150 мг/дл риск коронарных осложнений и смерти достоверно снижался на 26%. У больных с ЛПНП более 150 мг/дл риск снижался еще более существенно – на 35%. Связь между исходным уровнем липидов и эффективностью правастатина оказалась достоверной (р=0,03).

В исследовании LIPID при уровне ЛПНП менее 135 мг/дл, снижение риска коронарной смерти составило 16% и было недостоверным. При уровне ЛПНП от 135 до 173 мг/дл снижение риска смерти от ИБС было уже достоверным (26%), а при уровне выше 173 мг/дл достигало 30%. Таким образом, хотя положительный эффект статинов на заболеваемость и смертность у больных, перенесших ИМ, отмечается при разных исходных уровнях липидов, все же он тем сильнее, чем выше исходные значения холестерина.

Второй вопрос: что больше влияет на эффективность статинов – исходная величина холестерина или степень его снижения при терапии? С одной стороны, для правастатина в исследовании по первичной профилактике ИБС (WOSCOPS) при снижении уровня холестерина в пределах от 22 до 41% риск коронарных осложнений не менялся. Еще более интересный анализ был проведен у больных, имевших уровень ЛПНП от 150 до 170 мг/дл, как в группе плацебо, так и в группе правастатина. При одинаковом уровне липидов число коронарных осложнений оказалось на 47% меньше в группе лечения правастатином. Таким образом, не только, а может быть и не столько, достигнутый уровень липидов объясняет влияние статинов на частоту коронарных осложнений.

 

В ряде исследований было доказано наличие у статинов так называемых нелипидзависимых эффектов:

• стабилизация атеросклеротической бляшки (не только из-за уменьшения липидного ядра, но и в связи с уменьшением числа макрофагов и неоваскуляризации и усиления пролиферации гладкомышечных клеток);

 

• восстановление эндотелиальной функции;

 

• снижение наклонности к тромбообразованию.

 

Эти дополнительные свойства могут обеспечивать особую эффективность статинов.

Однако вопрос об агрессивной холестеринснижающей терапии продолжает активно обсуждаться. В поддержку целесообразности сильного снижения уровня липидов при лечении больных с ИБС могут свидетельствовать результаты исследования AVERT, законченного в конце 1998 г. В нем впервые напрямую сравнивался эффект терапевтического и эндоваскулярного методов лечения ИБС. В группе терапии был применен относительно новый препарат из группы статинов аторвастатин. В другой группе больным проводили ЧТКА и дилатацию коронарных артерий баллончиком. Аторвастатин в дозе 80 мг/сут снижал уровень ЛПНП на 46% до величины 77 мг/дл =2 ммоль/л (!). При этом частота коронарных осложнений и смерти составила в группе терапии 13% против 21% в группе ангиопластики. Снижение риска составило 36%. Серьезных осложнений при таком агрессивном снижении уровня холестерина не наблюдалось, частота повышения трансаминаз была в пределах 2,5%. Результаты этого исследования открывают новые перспективы в холестеринснижающей терапии больных с ИБС. Может быть недалек тот день, когда сбудется предсказание Нобелевских лауреатов Brown и Goldstein: “коронарные приступы уходят вместе с веком”.

 

 

 

Симвастатин:

 

Зокор

 

(MSD)



Приложения к статье

При превышении уровня общего холестерина 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) риск сердечно-сосудистой смерти резко возрастает




Рис. 1. Исходные уровни общего холестерина в основных исследованиях со статинами у больных после ОИМ



Рис. 2. Изменение уровня липидов при применении статинов у больных, перенесших ОИМ



Рис. 3. Изменение заболеваемости и смертности при применении статинов у больных, перенесших ОИМ






Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak