Роль статинов в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 25.09.2008 стр. 1449
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Булдакова Н.Г. Роль статинов в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ. 2008. №21. С. 1449

От сердечно–сосудистой патологии ежегодно в России умирает более миллиона человек (700 случаев на 100 тыс. населения), что превышает аналогичные показатели стран Западной Европы и Северной Америки. Среди сердечно–сосудистых заболеваний ведущее место занимают коронарная болезнь сердца (51%) и инфаркт мозга (27%), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий [1]. В связи с этим современная стратегия первичной и вторичной профилактики ИБС основана на коррекции факторов риска [2,3], в т. ч. гиперлипидемии и дислипидемии, как ведущих предикторов неблагоприятных исходов болезни. В настоящее время целесообразность назначения статинов, особенно в качестве средств вторичной профилактики сердечно–сосу­ди­стых катастроф, очевидна [4].

Основная ниша применения статинов на сегодняшний день – это снижение смертности и улучшение прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца или другими проявлениями атеросклероза, а также для ле­че­ния нарушений липидного обмена у больных с на­след­ственными и вторичными дислипидемиями [5].
Как уже хорошо известно, имеется прямая зависимость между уровнем холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в сыворотке крови и смертностью от ИБС. Поэтому основной целью гиполипидемической терапии является снижение именно ХС ЛПНП. В настоящее время для достижения этой цели наиболее эффективными препаратами яв­ляются ингибиторы 3–гидрокси–3–ме­тилглута­рил–ко­эн­зим А–редуктазы (ГМГ–КоА–ре­дук­тазы) – статины, ко­то­рые не только эффективно снижают уровень общего ХС и ХС ЛПНП, но и повышают уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и обладают выраженным антиатеросклеротическим действием.
Механизм действия статинов: ГМГ–КоА–ре­дукта­за – это фермент, катализирующий синтез эндогенного хо­ле­стерина в печени и дистальных отделах тонкой кишки. В результате по принципу отрицательной обрат­ной свя­зи снижается концентрация холестерина в гепатоцитах, что повышает экспрессию рецепторов к ЛПНП в пе­че­ни, которые удаляют ЛПНП и его предшественники из циркулирующей крови и повышается содержание ЛПВП [6].
Также статины обладают рядом плейотропных эффектов: противовоспалительное действие, улучшение функции эндотелия, антиагрегантный эффект, торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, стимуляция фибринолиза и антиоксидантный эффект. Данные эффекты не зависят от гипохолестеринемической активности статинов [7–10]. Ста­тины снижают содержание в плазме С–реактивного белка, ингибируют экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости на макрофагах, эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, стимулированных интерфероном g [10]. Они подавляют также синтез важных провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли–a (ФНО–a), интерлейкина 1 (ИЛ–1), ИЛ–6 и ИЛ–8 [11,12]. Важно отметить, что эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной связи повышенного содержания маркеров воспаления и риска серьезных сердечно–сосудистых осложнений [13,14]. Улучшение местного сосудистого гомеостаза происходит на уровне выработки оксида азота (NO–за­висимая вазодилатация) [15]. Антиоксидантный эффект статинов ассоциируют с редукцией синтеза свободных кислородных радикалов [16]. Это приводит к снижению образования окисленных ЛПНП, а следовательно, за­медляет аккумуляцию холестерина в макрофагах, тормозит образование пенистых клеток, снижает их цитотоксичность, уменьшает уровень активности воспалительных процессов, что также тормозит атерогенез [17].
Исследования in vitro показали, что большинство статинов уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию, которые являются ключевыми про­цессами в атерогенезе, патогенезе рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, окклюзии венозных шунтов после операции коронарного шунтирования и васкулопатии трансплантанта у больных после пересадки сердца [18,19].
Побочные эффекты статинов: препараты хорошо переносятся, среди побочных эффектов могут отмечаться боли в животе, метеоризм, запоры. Асимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы на фоне терапии статинами встречается у 3 больных из 1000. Если уровень хотя бы одного из ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статинов следует прекратить. В случаях умеренного повышения ферментов достаточно снизить дозу препарата. Обычно в течение короткого времени уровни ферментов возвращаются к норме и лечение возобновляют с меньшей дозы либо с назначением другого статина. Печеночная недостаточность на фоне терапии статинами отмечается у 1 пациента из 1 млн.; с такой же частотой печеночная недостаточность встречается у больных, не принимающих статины. Эксперты NLA считают, что нет необходимости мониторировать уровень печеночных трансаминаз у больных, получающих статины [20]. Довольно редко (0,1–0,5%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах и повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 5 раз. Крайне опасным осложнением терапии статинами следует считать рабдомиолиз (распад мышечной ткани). Осложнение сопровождается повышением уровня КК более чем в 10 раз и потемнением цвета мочи из–за миоглобинурии. При появлении симптомов рабдомиолиза прием статинов необходимо срочно прекратить. Для лечения осложнения применя­ют экстракорпоральные методы очистки крови – плазмаферез и гемодиализ. Данное ослож­не­ние чаще на­блю­дается при сочетании статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками – макролидами. При­чи­на более частого развития осложнений при таком со­че­та­нии обусловлена тем, что метаболизм ловастатина, симвастатина, аторвастатина происходит через си­сте­му цитохрома Р–450 и ее изоформы 3А4. Кон­ку­рентное связывание фермента ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и к повышению их токсических свойств. При необходимости сочетанного применения этих препаратов со статинами следует назначать минимальную дозу статинов и контролировать уровни печеночных ферментов и КК не реже 1 раза в месяц.
Более чем 20–летний опыт применения статинов показал, что преобладающим большинством пациентов эти препараты хорошо переносятся. Так, в 2006 году был опубликован отчет NLA (National Lipid Association), в котором рассматривался вопрос безопасности применения статинов. Этот отчет включал в себя результаты нескольких недавно завершившихся клинических ис­следований, информацию из базы данных системы здравоохранения США (более 470 тыс. пациентов), а также сообщения о побочных эффектах статинов в ре­аль­ной клинической практике и медицинские публикации. Данный отчет еще раз подтвердил, что все статины, имеющиеся на фармацевтическом рынке, обладают сходным профилем безопасности с хорошей переносимостью и низкой вероятностью побочных эффектов [20].
Проведено большое количество многоцентровых клинических исследований, в которых участвовало в общей сложности более 100 тыс. пациентов (длительность наблюдения – 5 лет и более).
Одним из первых крупных исследований, направленных на изучение вопроса об увеличении продолжительности жизни кардиологических больных на фоне приема статинов, стало двойное слепое плацебо–контролируемое исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в котором была изучена частота осложнений и смертность у больных ИБС. В исследование было включено 4444 пациентов со стабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда, уровнем холестерина 5,5–8,0 ммоль/л, которых рандомизировали на группы, получающие симвастатин или плацебо. Все больные также получали ли­пид–снижающую диету. Через 5,4 лет оказалось, что в отличие от пациентов группы контроля на фоне приема симвастатина уровень общего холестерина снизился на 25%, ЛПНП – на 35%, а уровень ЛПВП повысился на 8%. Выживаемость пациентов в группе симвастатина оказалась достоверно большей и составила 91,3%, причем особенно высоким данный показатель был в подгруппе больных старше 65 лет. Снижение общей смертности в группе симвастатина составило 42%, риска осложнений ИБС – 34% [21].
Недавно проведенный дополнительный анализ исследования 4S показал, что симвастатин достоверно снижает риск кардиоваскулярных событий у больных с умеренной хронической почечной недостаточностью, в т.ч. инфаркта миокарда и коронарной реваскуляризации, при этом достоверного влияния на вероятность развития инсульта выявлено не было [22]. Несмотря на то, что дислипидемия – потенциально модифицируемый фактор риска у больных с сердечно–сосудистой патологией и сниженной скоростью клубочковой фильтрации, до последнего времени имеется мало исследований, демонстрирующих способность статинов увеличивать продолжительность жизни этой категории больных. Большой интерес представляют данные исследования 4S о влиянии симвастатина на больных с сочетанием ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа (n=202). Положительный эффект лечения симвастатином у этой группы больных был более выраженным, чем у больных с ишемической болезнью сердца без диабета: общая смертность снизилась на 43%, смертность от ишемической болезни сердца на 36%, риск основных коронарных событий на 55% (p=0,002), инсульта на 54%.
Сегодня довольно активно обсуждается вопрос о способности статинов снижать частоту развития инсультов. Согласно данным многих мета–анализов, включавших в общей сложности около 20 тыс. пациентов, частота развития инсульта на фоне приема статинов уменьшается на 2–30%, причем остается неясным, является ли это прямым следствием только гиполипидемических свойств или же дополнительным результатом плейотропных эффектов препаратов. Так, известно, что важная роль при повреждении нервной ткани в условиях гипоксии принадлежит провоспалительным цитокинам, в т.ч. ФНО–a. Сим­вастатин, назначенный в течение 24 часов от начала развития симптоматики инсульта, достоверно снижает концентрацию ФНО [23].
Важной стороной применения статинов является вторичная профилактика сердечно–сосудистых осложнений после интервеционных вмешательств на коро­нар­ных артериях. Так, в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании LIPS (Lescol Inter­ven­tion Prevention Study) было оценено длительное применение флувастатина, назначаемого с профилактической целью после выполнения первичной коронарной ангиопластики со стентированием. Известно, что после чрескожной коронарной ангиопластики удается получить отличное кратковременное улучшение у больных, проявляющееся в снижении ишемических симптомов. Однако только у немногих пациентов в отдаленном периоде не отмечается серьезных нежелательных сердечных осложнений [24]. Целью исследования LIPS было изучить, может ли снижение уровня холестерина при лечении флувастатином в сравнении с плацебо, начатом вскоре после успешной ангиопластики (как со стентированием так и без), увеличивать время до наступления сердечно–сосудистых осложнений. В исследование было включено 1677 пациентов мужского и женского пола в возрасте от 18 до 80 лет, перенесших первую успешную коронарную ангиопластику по поводу одной и более бляшек в коронарных артериях. Для включения в исследование у пациентов уровень общего ХС в крови должен был быть в интервале от 135 до 270 мг/дл (от 3,5 до 7,0 ммоль/л), уровень триглицеридов, определяемый натощак менее чем 400 мг/дл (4,5 ммоль/л) до проведения процедуры. Пациенты были разделены на 2 группы: получения флувастатина 80 мг/сут. и плацебо. Время, свободное от серьезных нежелательных сердечных событий (СНСС) (первичная конеч­ная точка), было значимо больше в группе больных, получавших лечение флувастатином в сравнении с плацебо (p=0,01). 181 (21,4%) из 844 пациентов в группе, леченной флувастатином, и 222 (26,7%) из 833 пациентов, получавших плацебо, перенесли как минимум одно СНСС (относительный риск 0,78; 95% доверительный интервал 0,64–0,95; р=0,01). При этом результат не зависел от исходных уровней холестерина. Наиболее выраженным снижение частоты СНСС было отмечено у больных с исходно более высоким риском осложнений, т.е. при множественном поражении коронарных артерий, при наличии сахарного диабета, нестабильной стенокардии. Так, у больных с сопутствующим сахарным дибетом лечение флувастатином привело к снижению риска СНСС на 47% (р=0,04); у больных с нестабильной стенокардией – на 28% (р=0,03) в сравнении с плацебо.
Другим наиболее важным исследованием явилось крупнейшее плацебо–контролируемое исследование HPS (Heart Protection Study) (n=20536), [25], куда включили пациентов с ИБС и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений (страдающих диабетом, перенесших инфаркт миокарда, инвазивные сердечно–сосудистые вмешательства, инсульт и др.). Уровень общего холестерина исходно должен был быть не ниже 3,5 ммоль/л. В результате было достигнуто достоверное снижение уровня липидов в крови. В течение периода наблюдения среднее различие между группами симвастатина и плацебо в уровне холестерина составило 1,2 ммоль/л, в уровне ЛПНП – 1 ммоль/л. Несмотря на то что в течение первого года не было выявлено отличий между группами рандомизированных больных, в дальнейшем была четко продемонстрирована эффективность симвастатина в дозе 40 мг/сут. как препарата, достоверно снижающего сердечно–сосудистую смертность у больных высокого риска. Исследование подтвердило, что на фоне приема симвастатина снижается смертность от любых причин (12,9% в группе симвастатина против 14,7% в группе плацебо, p=0,0003), коронарной смерти (5,7% против 6,9%, p=0,0005), нефатального инфаркта миокарда (8,7% против 11,8%, p<0,0001), нефатального инсульта (4,3% против 5,7%, p<0,0001). Также уменьшалась потребность в коронарной (р<0,0001) и некоронарной (р=0,006) реваскуляризации. Многолетний прием симвастатина оказался безопасным. Так, риск развития миопатии составил 0,01%. Было подтверждено, что симвастатин не повышает риск развития злокачественных новообразований и госпитализаций по некардиологическим причинам. Иссле­дование HPS имело огромное значение для клинической практики [26]. Основываясь на полученных в ходе него результатах, было предложено использовать дозу симвастатина 40 мг, как стартовую для данного препарата с целью избежать необходимости в постепенном подборе дозы и обеспечения более быстрого и значимого снижения липидных фракций. Проведенный ре­тро­спективный фармакоэкономический анализ ре­зуль­татов HPS продемонстрировал, что прием симвастатина ассоциируется с уменьшением расходов, связанных с госпитализацией по поводу любых сер­деч­но–сосу­дистых осложнений, на 22%. Оказалось, что чем больший высокий коронарный риск имелся у пациента изначально, тем более фармакоэкономически обоснованным было использование симвастатина [27].
Симвастатин остается одним из наиболее изученных препаратов, который активно используется в клинической практике с 1988 г. и имеет довольно внушительную доказательную базу в плане эффективности и хорошей переносимости. Симвастатин оценивался в крупнейших исследованиях, именно этот препарат использовался в качестве гиполипидемического средства и большинство свойств статинов изучены именно на примере симвастатина, как эталонного представителя группы [28]. На российском фармацевтическом рынке с успехом используется генерический аналог оригинального симвастатина – препарат Симвастол (Гедеон Рихтер), что делает применение статинов более до­ступным с экономической точки зрения для широкого круга пациентов.

Литература
1. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», Секция атеросклероза ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 2 (приложение). 36 с.
2. Tonkin A.M. Clinical relevance of statins: their role in secondary prevention. Atheroscler Suppl. 2001 Feb;2(1):21–5.
3. Courville K.A., Lavie C.J., Milani R.V. Lipid–lowering therapy for elderly patients at risk for coronary events and stroke. Am Heart Hosp J. 2005 Fall;3(4):256–62.
4. Law M., Wald N.J. Efficacy and safety of cholesterol–lowering treatment // Lancet 2006 Feb 11;367(9509):469–70.
5. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно–сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004. 972 с.
6. Kleemann R., Kooistra T. HMG–CoA Reductase Inhibitors: Effects on Chronic Subacute Inflammation and Onset of Atherosclerosis Induced by Dietary Cholesterol. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005 Dec;5(6):441–53.
7. Liao J.K. Clinical implications for statin pleiotropy. Curr Opin Lipidol. 2005 Dec;16(6):624–9.
8. Halcox J.P., Deanfield J.E. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleiotropy. Circulation. 2004 Jun 1;109(21 Suppl 1):II42–8.
9. Crisby M. Modulation of the inflammatory process by statins. Timely Top Med Cardiovasc Dis. 2005 Mar 1;9:E3.
10. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid–lowering Effects of Statins. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2005 Dec;7(6):459–66.
11. Callahan A.S. 3rd. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms. Curr Atheroscler Rep. 2003 Jan;5(1):33–7.
12. Leu H.B., Chen J.W., Wu T.C. et al. Effects of fluvastatin, an HMG–CoA reductase inhibitor, on serum levels of interleukin–18 and matrix metalloproteinase–9 in patients with hypercholesterolemia. Clin Cardiol. 2005 Sep;28(9):423–8.
13. Mora S., Ridker P.M. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) – can C–reactive protein be used to target statin therapy in primary prevention? Am J Cardiol. 2006 Jan 16;97(2A):33A–41A.
14. Clearfield M.B. C–reactive protein: a new risk assessment tool for cardiovascular disease. J Am Osteopath Assoc. 2005 Sep;105(9):409–16.
15. Patti G., Melfi R., Di Sciascio G. The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis and in clinical practice of atherosclerosis. Current evidences. Recenti Prog Med. 2005 Oct;96(10):499–507.
16. Ng D.S. The role of statins in oxidative stress and cardiovascular disease. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005 Apr;5(2):165–75.
17. Hassan H.H., Denis M., Krimbou L. Cellular cholesterol homeostasis in vascular endothelial cells. Can J Cardiol. 2006 Feb;22 Suppl B:35B–40B.
18. Conti CR. Updated pathophysiologic concepts in unstable coronary artery disease. Am Heart J 2001; 141 (2 Suppl): S12–4.
19. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins. Atheroscler Suppl 2001; 2:9–14.
20. James McKenney The Report of the National Lipid Association Statin Safety Task Forse Am J Cardiol. 2006: 97:Sup.
21. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet 1994;344:1383–89.
22. Chonchol M., Cook T., Kjekshus J. et al. Simvastatin for secondary prevention of all–cause mortality and major coronary events in patients with mild chronic renal insufficiency // Am J Kidney Dis. 2007 Mar;49(3):373–82.
23. Szczepanska–Szerej A., Kurzepa J., Wojczal J., Stelmasiak Z. Simvastatin–induced prevention of the increase in TNF–alpha level in the acute phase of ischemic stroke // Pharmacol Rep. 2007 Jan–Feb;59(1):94–7.
24. Ruygrok PN, de Jaegere PT, van Domburg RT et al. Clinical outcome 10 years after attempted percutaneous transluminal coronary angioplasty in 856 patients. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1669–1677.
25. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high–risk individuals: a randomised placebo–controlled trial // Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):7–22.
26. Minhas R. Statins in primary care: bridging the treatment gap // Br J Cardiol 2004;11(6):487–91.
27. Heart Protection Study Collaborative Group. Cost effectiveness of simvastatin in people at different levels of vascular disease risk: economic analysis of a randomised trial in 20 536 individuals // Lancet 2005;365: 1779–85.
28. Pedersen T.R., Tobert J.A. Simvastatin: a review // Expert Opin Pharmacother. 2004 Dec;5(12):2583–96.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak