Сердечно–сосудистые заболевания, микроальбуминурия и статины: ожидается ли новый прорыв?

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 12.10.2010 стр. 1327
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Сорокин Е.В. Сердечно–сосудистые заболевания, микроальбуминурия и статины: ожидается ли новый прорыв? // РМЖ. 2010. №22. С. 1327

Микроальбуминурия (МАУ) является не только важнейшим ранним признаком поражения почек, но и отражает начальные стадии патологии сосудов (эндотелиальной дисфункции и атеросклероза) и является самостоятельным неблагоприятным предиктором сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности [1,5,6]. Убедительно доказано, что уже самые небольшие уровни повышения экскреции альбумина с мочой достоверно указывают на существенное возрастание риска сердечно–сосудистых осложнений, в т.ч. фатальных, а переход МАУ в протеинурию однозначно указывает на ухудшение состояния сосудов и, соответственно, на еще большее увеличение этого риска [5,6]. В этой связи МАУ признана независимым фактором сердечно–сосудистого риска и наиболее ранним (доклиническим) признаком поражения такого уязвимого органа–мишени, как почки.

Под МАУ в настоящее время понимается уровень экскреции альбумина с мочой в диапазоне 30–300 мг/сут. (или 20–200 мкг/мин; табл. 1). В европейских странах для определения потерь белка с мочой также нередко используют величину отношения «альбумин мочи/креатинин мочи». На МАУ указывают значения этого показателя 2,5–30 мг/ммоль у мужчин и 3,5–30 мг/ммоль у женщин [1,5].
Экскреция белка с мочой – весьма вариабельный показатель, зависящий от множества сопутствующих факторов. Известно, что альбуминурия возрастает при повышенном потреблении белковой пищи, после тяжелой физической нагрузки, зависит от пола, расы и ряда сопутствующих заболеваний [6,7]. Поэтому диагностическое значение имеет не однократное определение МАУ, а воспроизводимость этой находки не менее чем в двух из трех последовательных анализов мочи, выполненных в течение 3–6 мес. Важно, что тест на МАУ не должен проводиться на фоне инфекции, лихорадки, воспаления неинфекционного генеза, после интенсивной физической нагрузки, продолжительного пребывания в вертикальном положении.
Микроальбуминурия – следствие повышенной потери альбумина из плазмы крови через эндотелий почечных сосудов и потому определяется как четкий маркер развития системной эндотелиальной дисфункции. Выявление МАУ, как правило, коррелирует с признаками эндотелиальной дисфункции при проведении теста эндотелий–зависимой дилатации плечевой артерии [5,8]. В то же время общепризнанно, что эндотелиальная дисфункция сама по себе характерна для ранних стадий развития атеросклероза и является достоверным маркером высокого сердечно–сосудистого риска [5–8].
Многочисленные экспериментальные, клинические и эпидемиологические исследования указывают на то, что МАУ является одним из важнейших независимых факторов риска сердечно–сосудистых и цереброваскулярных осложнений, в том числе фатальных. В 10–летнем проспективном исследовании J.S. Jensen et al. (2000) наличие МАУ у лиц с артериальной гипертонией (АГ) было достоверным предиктором развития ИБС. Недавно установлена связь микроальбуминурии с выраженным коронарным атеросклерозом по данным ангиографии [15]. В одном из субисследований LIFE [8] было показано, что повышенная экскреция белка с мочой четко ассоциирована с левожелудочковой гипертрофией, причем независимо от возраста, пола, расы, уровня артериального давления (АД), наличия сахарного диабета (СД), курения, уровня креатинина в крови. Подобные данные были получены и в другом субисследовании LIFE [M.H. Olsen et al., 2004], где гипертрофия миокарда оценивалась с помощью эхокардиографии. По этим данным повышенное соотношение «альбумин мочи/креатинин мочи» было достоверным предиктором развития тяжелых осложнений: нефатальный инсульт, инфаркт миокарда, смерть от сердечно–сосудистых осложнений. Исследование HOPE показало, что повышение соотношения «альбумин мочи/креатинин мочи» на каждые 0,4 мг/ммоль выше нормы увеличивает риск сердечно–сосудистых осложнений на 5,9%. В исследовании DIABHYCAR (2003) достоверно продемонстрировано, что выявление МАУ ассоциировано с высоким риском развития сердечной недостаточности. Интерес-но, что тесную взаимосвязь между МАУ и сердеч-но–сосудистой заболеваемостью удавалось обнаружить даже при очень низких показателях экскреции белка с мочой. Так, в исследовании COPENHAGEN CITY HEART–3 [K. Klausen et al., 2004] риск ИБС и сердечно–сосудистой смерти повышался (причем независимо от наличия АГ, СД и патологии почек) уже при уровне альбуминурии >4,8 мкг/мин – что значительно меньше общепринятого диагностического порога для МАУ (20 мкг/мин).
Распространенность МАУ в общей популяции колеблется от 5 до 15%. Наблюдается тесная связь между частотой выявления МАУ и курением, ожирением (особенно по центральному типу), синдромом инсулинорезистентности, гиперхолестеринемией, гипертрофией и дисфункцией миокарда левого желудочка, повышенным уровнем С–реактивного протеина, дислипидемией [1]. Из немодифицируемых факторов, часто сопутствующих МАУ, следует назвать мужской пол и пожилой возраст.
Особенно часто выявляется МАУ при СД и АГ. По разным данным МАУ встречается у 10–40% больных СД 1–го типа и у 15–40% больных СД 2–го типа [1,5,6]. Так, например, в исследовании EUCLID МАУ определялась примерно у 15% из 530 больных СД 1–го типа. Частота обнаружения МАУ возрастает с увеличением длительности заболевания при СД обеих типов. В крупном британском исследовании UKPDS МАУ выявлялась у 12% больных с впервые выявленным СД 2–го типа и почти у 30% больных с длительностью заболевания более 12 лет. Согласно Н. Parving et al., выявляемость новых случаев МАУ у больных СД колеблется от 1 до 3% в год.
Данные литературы о частоте обнаружения МАУ среди больных АГ без СД немногочисленны и противоречивы. Распространенность МАУ у таких больных варьирует в довольно широких пределах: 3–72%, в зависимости от степени повышения АД и наличия сопутствующих заболеваний [1,6].
По наблюдениям большинства исследователей, среди нелеченных больных с мягкой и умеренной АГ распространенность МАУ вариьирует от 15 до 40%, составляя в среднем около 25%. Частота обнаружения МАУ выше у больных с впервые выявленной АГ и при неадекватной гипотензивной терапии. В недавно завершенном крупномасштабном исследовании iSEARCH (2007) с участием около 22 тыс. больных из 1750 центров МАУ встречалась у большинства пациентов с АГ: в 53–71% случаев, при этом самые высокие уровни экскреции белка с мочой регистрировались при неконтролируемой АГ. Интересно, что частота обнаружения МАУ у нелеченных больных с АГ существенно зависит от их массы тела. Например, A. Mimran и J. Ribstein обнаружили МАУ у 35% нелеченых больных с АГ и ожирением, но лишь у 26% лиц с АГ без ожирения.
Основной механизм, определяющий повреждение почек при АГ, – это перегрузка давлением, от величины которого зависит почечная микроциркуляция. В норме, при неповрежденных ауторегуляторных механизмах, величина почечного кровотока изменяется незначительно при весьма выраженных колебаниях среднего АД (от 80 до 160 мм рт.ст.). Увеличение АД в пределах этого интервала приводит к вазоконстрикции афферентных клубочковых артериол, поддерживая постоянство почечного кровотока и клубочкового капиллярного давления. Когда среднее АД превышает 160 мм рт.ст. или когда ауторегуляторные механизмы повреждены, соотношение между уровнем АД и капиллярным давлением в клубочках приобретает линейный характер. Это означает, что при любом повышении АД выше оптимального происходит увеличение клубочкового капиллярного давления. Повышение нагрузки давлением на сосуды почек приводит к механическому повреждению клубочковых капилляров и мезангиальных клеток, что активирует восстановительные реакции, опосредованные ангиотензином II и цитокинами. Повторные повреждения и восстановления со временем приводят к гломерулосклерозу.
Лечение и профилактика
альбуминурии и протеинурии
Оптимальный контроль АД – первая и важнейшая важная задача для уменьшения МАУ и протеинурии, а следовательно для предотвращения развития и прогрессирования хронических почечных заболеваний. Необходимо помнить, что, согласно американским и европейским рекомендациям, наличие МАУ автоматически уменьшает целевой уровень АД до <130/80 мм рт.ст. [2,3], а британское общество по лечению АГ в своем руководстве по лечению АГ (2004) при протеинурии 1 г/сут. рекомендует ориентироваться на еще более низкий целевой уровень АД: <125/75 мм рт.ст. [9]. Однако следует избегать и чрезмерного гипотензивного эффекта лечения. Наименьший риск прогрессирования почечной дисфункции достигается при уровне систолического АД (САД) 110–129 мм рт.ст. Более высокий уровень САД значительно повышает риск развития почечной недостаточности. С другой стороны, у больных с протеинурией >1 г/сут. снижение САД до уровня <110 мм рт.ст. также усиливает почечную дисфункцию из–за ухудшения перфузии. В исследовании IDNT у больных с СД 2–го типа оптимальный ренопротективный эффект достигался при САД 120–130 мм рт.ст., тогда как при САД менее 120 мм рт.ст. дальнейшее улучшение функции почек отсутствовало. В целом, данные проспективных исследований показали, что САД в диапазоне 120–125 мм рт.ст. или среднее АД в пределах 90–96 мм рт.ст. являются оптимальным для достижения максимального ренопротективного эффекта [8].
В эксперименте и клинических наблюдениях показано, что для нефропротекции самостоятельное значение имеют значение препараты, ингибирующие ренин–ангиотензин–альдостероновую систему: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II. Применение этих препаратов приводит к существенному улучшению функции почек как на фоне АГ, так и при СД, – в т.ч. на ранних стадиях, когда у пациента имеется только МАУ (без нарушений скорости клубочковой фильтрации и без повышения уровня креатинина в крови). Особое значение этот нефропротективный эффект имеет при диабетической нефропатии (исследования RENAAL, IRMA–2, DETAIL, IDNT, LIFE и др). Если в отношении ингибиторов АПФ не всегда ясно, является ли их ренопротективное действие независимым от антигипертензивного, то исследования с применением блокаторов ангиотензиновых рецепторов демонстрируют более весомые доказательства того, что их использование оказывает нефропротективный эффект вне зависимости от снижения АД. Это четко показано, например, для ирбесартана [L.M. Ruilope, 1997; K.F. Croom et al., 2004; E.J. Lewis, 2002; M. Ravera et al., 2005; исследования IDTN, 2005 и IRMA–2, 2001], телмисартана [P. Aranda et al., 2005; AMADEO, 2007], валсартана [G. Viberti, N.M. Wheeldon, 2002; исследование VALUE, 2004], кандесартана [T. Nakamura et al., 2000; A. Sato et al., 2003], лозартана [Y. Lacourciere et al., 2000; N. Perico et al., 2004].
Однако в последнее время действенность исключительно блокады различных звеньев ренин–ангиотензиновой системы для профилактики нередко сопутствующих АГ альбуминурии и протеинурии ставится под сомнение. Мета–анализ 20 рандомизированных исследований, в которых участвовало более 50 тыс. больных, показал, что ренопротективный эффект гипотензивной терапии определяется прежде всего адекватным снижением АД, независимо от класса применяемых для этого препаратов [7]. Кроме того, недавно были обнародованы результаты крупного исследования ONTARGET, в котором было показано снижение функции почек при назначении комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. В июле 2010 г. на конгрессе Европейского общества по изучению АГ в Осло испанские исследователи [L.M. Ruilope и соавт., 2010] сообщили о трехлетнем наблюдении за 1433 пациентами, длительное время принимающими по поводу АГ ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Оказалось, что МАУ и протеинурия на этом фоне не только не замедляются, но и с течением времени прогрессируют (табл. 2). При сопутствующем СД эта негативная динамика была даже более выраженной.
Авторы считают, что для профилактики почечной дисфункции при АГ необходимо искать другие пути, помимо «традиционных» препаратов, действующих на ренин–ангиотензиновую систему, – например, комбинировать ингибиторы АПФ со спиронолактоном, добавлять к лечению прямые ингибиторы ренина, диуретики, симпатолитики и т.д.
Учитывая вышеприведенные данные, реальными кандидатами на место превентивных препаратов выбора при микроальбуминурии/протеинурии представляются статины. Несмотря на отсутствие у них гипотензивного эффекта, способность статинов восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию давно доказана в клинических исследованиях причем эта способность не зависит от их основного гиполипидемического действия, а также от наличия АГ, СД, ожирения и других факторов [12]. Установлено и несомненное нефропротективное действие статинов – как самостоятельное, так и в сочетании с блокаторами ангиотензиновых рецепторов [10,12,13].
Однако в этой области вопросов пока больше, чем ответов. Далеко не всегда обнадеживающие экспериментальные данные получали подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях. Характер-ным примером могут служить результаты недавно завершенного «двойного» проспективного испытания PLANET I–II [4].
Летом 2010 г. были обнародованы результаты двух рандомизированных наблюдений, в которых сравнивалось нефропротективное действие аторвастатина и розувастатина у пациентов с исходной умеренной протеинурией и гиперхолестеринемией. Схема исследований была одинаковой, за исключением того что в PLANET I включали лиц с СД 1–го и 2–го типа (всего было включено 325 пациентов), а в PLANET II – лиц без сопутствующего СД (всего включено 220 пациентов). Все больные исходно получали терапию блокаторами ангиотензиновых рецепторов либо ингибиторами АПФ на протяжении как минимум 3 мес. до включения в исследование. Уровень холестерина ЛНП у всех участников исходно превышал 90 мг/дл (>2,35 ммоль/л). Критерием протеинурии было отношение «белок мочи/креатинин мочи» 500–5000 мг/г. Актив­ные заболевания печени, тяжелое нарушение экскреторной функции почек (индекс клубочковой фильтрации <40 мл/мин/1,73 м2) и высокий уровень гликозилированного гемоглобина в исследовании PLANET I (HbA1c>11%) – считали противопоказаниями для включения.
После 8–недельного вводного периода пациенты в каждом исследовании были рандомизированы на группы лечения аторвастатином и розувастатином. Целевой дозой аторвастатина считали 80 мг/сут., целевой дозой розувастатина – 40 мг/сут. В течение первых 4 нед. активного лечения пациентам в группах назначали половину целевой дозы каждого препарата, затем переходили к лечению целевыми дозами. Продолжитель-ность наблюдения составила 52 нед. Эффективность лечения оценивали по динамике отношения «белок мочи/креатинин мочи».
У лиц с СД (исследование PLANET I) аторвастатин достоверно уменьшил протеинурию (в среднем на 15%), а розувастатин не оказал на нее существенного влияния. Полезное действие аторвастатина на почечную функцию стало заметным уже на 26–й нед. и сохранялось до конца исследования, тогда как действие розувастатина на этот показатель оставалось нейтральным все время наблюдения. У лиц без сопутствующего СД (исследование PLANET II) действие статинов на почечную функцию было аналогичным: аторвастатин уменьшал протеинурию и альбуминурию в среднем более чем на 20%, начиная с 26–й нед. лечения, а влияние розувастатина, вопреки ожиданиям, оказалось недостоверным.
Весьма важным представляется выявленное различие между статинами по действию на клубочковую фильтрацию. Среди лиц, получавших аторвастатин, отмечено недостоверное изменение индекса клубочковой фильтрации (–2 мл/мин/1,73 м2), тогда как прием розувастатина в дозе 10 мг/сут. сопровождался снижением этого показателя на 4 мл/мин/1,73 м2, а доза розувастатина 40 мг/сут. снизила индекс клубочковой фильтрации почти на 8 мл/мин/1,73 м2, причем среди лиц без СД это ухудшение клубочковой фильтрации было статистически достоверным (p<0,05). Выявленное различное действие статинов на почечную функцию не зависело от их гиполипидемического действия, которое было одинаковым. Заслуживает внимания и тот факт, что среди лиц с диабетом, несмотря на хорошую переносимость лечения в целом, частота осложнений со стороны почек была выше именно среди получавших розувастатин (табл. 3).
Очевидным недостатком испытаний PLANET I и PLANET II было отсутствие группы плацебо–контроля – однако это было сделано по этическим соображениям.
Выводы этих исследований представляются весьма важными для практического врача.
• Длительное лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут. достоверно уменьшает исходную протеинурию на 20%.
• Длительное лечение розувастатином в дозе 10 и 40 мг/сут. не оказывает влияния на исходную протеинурию.
• Лечение розувастатином в дозе 40 мг/сут. сопровождается достоверным снижением индекса клубочковой фильтрации на 8 мл/мин/1,73 м2 в год.
• Аторвастатин в дозе 80 мг/сут. не изменяет индекс клубочковой фильтрации.
• Нефропротективное действие аторвастатина (в дозе 80 мг/сут.) достоверно выше, чем действие розувастатина (в дозе 40 мг/сут.).
Результаты этих исследований ставят под вопрос идентичность нефропротективного действия статинов. Можно полагать, что действие различных препаратов одного класса на почечную функцию и протеинурию может существенно различаться: от полезного до нейтрального и даже потенциально вредного. Комментируя практическую значимость полученных результатов, один из исследователей, профессор Dick de Zeeuw (Нидерланды) заметил: «Если пациента с почечной дисфункцией необходимо лечить статинами – не назначайте ему розувастатин».
В исследованиях PLANET I и PLANET II не изучались такие важные прогностические свойства статинов, как влияние на потребность в экстракорпоральном лечении, на сердечно–сосудистые осложнения, на выживаемость и т.д. В настоящее время ожидается завершение крупного рандомизированного проспективного плацебо–контролируемого исследования SHARP (Study of Heart and Renal Protection) с использованием симвастатина и эзетимиба [11]. Ожидается, что в ходе сравнения будут получены важные данные по влиянию простой и комбинированной липидснижающей терапии на риск сердечно–сосудистых осложнений и потребность в экстракорпоральном лечении у пациентов с исходными заболеваниями почек. Выбор симвастатина в качестве препарата для активного лечения представляется оптимальным по многим параметрам. Симвастатин является одним из «пионеров» гиполипидемической терапии, он зарегистрирован еще в 1988 г. Доказательная база по этому препарату огромна. Пожалуй, наиболее полный список исследований по безопасности и эффективности среди всех гиполипидемических средств принадлежит именно симвастатину. Среди них такие «краеугольные камни» современной фармакотерапии, как HPS (Heart Protection Study), CARE (Cholesterol and Recurrent Events trial), 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), PLAC–I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) и др. Фактически именно исследования с участием симвастатина одними из первых доказали не только мощное и устойчивое гиполипидемическое действие статинов, но и достоверное влияние этих препаратов на важнейшие клинические и прогностические характеристики: риск тяжелых осложнений и смертность у пациентов с различными сердечно–сосудистыми заболеваниями. Имеются данные и о нефропротективных свойствах этого препарата [14]. Несмот­ря на появление препаратов с более выраженным гиполипидемическим действием, симвастатин во многом остается «эталоном» лечения в современной кардиологии. Хорошо изучена эффективность симвастатина в разных дозах, препарат хорошо переносится и доступен большинству больных.
Заключение
Альбуминурия и протеинурия являются самостоятельными маркерами неблагоприятных исходов не только у больных с болезнями почек, но и у существенной части кардиологических больных, а также на доклинической стадии атеросклероза. Больше всего неблагоприятное значение прогностическое значение альбуминурии и протеинурии изучено у лиц с АГ и нередко сопутствующими ей СД и ожирением. При выборе лечения крайне важно учитывать нефропротективное действие лекарственных средств – это весьма часто позволяет улучшить прогноз заболевания.
В реальной клинической практике нефропротективная эффективность средств, влияющих на ренин–ангиотензиновую систему, в последние годы подвергается сомнению. Необходимо изучение длительного действия других лекарственных средств на функцию почек и альбуминурию как маркер эндотелиальной дисфункции у самых разных категорий больных.
Доказанное благоприятное действие статинов на функцию эндотелия и на почечную функцию считается плейотропным свойством данного класса препаратов. Однако в случае подтверждения клинической и прогностической пользы этого эффекта его смело можно будет считать не второстепенным, а одним из основных – и таким образом, область применения статинов может существенно расшириться. По–видимому, выраженность нефропротективных свойств у разных статинов неодинакова, что требует дополнительного изучения.

Таблица 1. Определения микроальбуминурии
Таблица 2. Показатели альбуминурии у лиц, длительно получающих ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов [Luis M Ruilope и соавт., Осло, Норвегия, 2010]
Таблица 3. Побочные эффекты со стороны почек в исследовании PLANET I

Литература
1. Volpe M. Microalbuminuria screening in patients with hypertension: Recommendations for clinical practice. Int J Clin Pract 2008, 62 (1): 97–108.
2. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High lood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension, 2003; 42: 1206–1252.
3. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens, 2007; 25: 1105–87.
4. Zeeuw D. de Different renal protective effects of atorvastatin and rosuvastatin in diabetic and non–diabetic renal patients with proteinuria. Results of the PLANET trials». 2010 European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association Congress; June 27, 2010; Munich, Germany.
5. Karalliedde J., Viberti G. Microalbuminuria and cardiovascular risk. Am J Hypertens, 2004; 17: 986–93.
6. Pedrinelli R., Dell’Omo G., Di Bello V. et al. Microalbuminuria, an integrated marker of cardiovascular risk in essential hypertension. J Hum Hypertens, 2002; 16: 79–89.
7. Gerstein H.C., Mann J.F., Yi Q. et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA, 2001; 286: 421–6.
8. Wachtell K., Ibsen H., Olsen M.H. et al. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Ann Intern Med, 2003; 139: 901–6.
9. British Hypertension Society guidelines (BHS–IV). J Fam Pract, 2004; 53: 528–50
10. Kramer S., Kron S., Wang–Rosenke Y., et al. Rosuvastatin is additive to high–dose candesartan in slowing progression of experimental mesangioproliferative nephrosclerosis. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294: F801–811.
11. Baugent C., Landry M. Study of Heart and Renal Protection (SHARP). Kidney Int Suppl 2003; S207–S210.
12. Agarwal R., Curley T.M. Role of statins in chronic kidney disease. Am J Med Sci, 2005; 330: 69–81.
13. Mason J.C. The statins–therapeutic diversity in renal disease? Curr Opin Nephrol Hypertens, 2005; 14: 17–24,
14. Yoshimura A., Inui K., Nemoto T., et al. Simvastatin suppresses glomerular cell proliferation and macrophage infiltration in rats with mesangial proliferative nephritis. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 2027–2039.
15. Rein P., Boehnel C., Vonbank A. et al. Albuminuria is associated with angiographically determined coronary atherosclerosis both in patients with type 2 diabetes and in non–diabetic individuals. European Heart Journal, 2010; Vol. 31 (Abstract Supplement) :802.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak