Симпозиум «Тиотриазолин: кардиопротекция с позиции доказательной медицины» в рамках Российского национального конгресса кардиологов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 17.12.2015 стр. 1638-1643
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Симпозиум «Тиотриазолин: кардиопротекция с позиции доказательной медицины» в рамках Российского национального конгресса кардиологов // РМЖ. 2015. №27. С. 1638-1643

В сообщении приведены данные симпозиума «Тиотриазолин: кардиопротекция с позиции доказательной медицины», прошедшего в рамкахРоссийского национального конгресса кардиологов

Для цитирования. Тиотриазолин: кардиопротекция с позиции доказательной медицины // РМЖ. 2015. No 27. С. 1638–1643. 

22–25 сентября 2015 г. в Москве прошел Российский национальный конгресс кардиологов, в рамках которого обсуждались наиболее актуальные проблемы современной кардиологии. Симпозиум корпорации «Артериум» был посвящен оптимизации ведения пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)
с применением цитопротекторов и накопленной доказательной базе
по препарату Тиотриазолин. 

     Председателем выступил Александр Евгеньевич Филиппов, д.м.н., профессор Санкт-Петербургского государственного университета, член правления Национального общества по изучению атеросклероза (НОА), заместитель председателя правления Санкт-Петербургского отделения НОА, руководитель Центра атеросклероза и нарушений липидного обмена ММЦ «СОГАЗ».

     Профессор А.Е. Филиппов начал заседание с обсуждения основ – патогенеза ИБС.      ИБС – обусловленное расстройством коронарного кровообращения поражение миокарда, возникающее в результате нарушения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы.  Таким образом, как видите, уже само определение заболевания содержит упоминание об одном из ключевых звеньев патогенеза ИБС – метаболических расстройствах, происходящих в сердечной мышце из-за недостатка кислорода.

     Основным патоморфологическим субстратом ИБС является прогрессирующий атеросклероз коронарных артерий, приводящий к  субокклюзии, что обусловливает приоритетность мероприятий, направленных на прерывание атеросклеротического континуума (или улучшение прогноза).
     В то же время, когда речь идет о манифестации коронарной болезни сердца, кроме собственно сосудистых факторов, определяющих прогноз пациента (локализация стеноза, степень его сужения, многососудистое поражение и т. д.), начинает работать целый ряд других факторов, связанных с ишемическим страданием миокарда (выраженность стенокардии, толерантность к физической нагрузке, нарушения диастолической и систолической функции левого желудочка, стресс-индуцированные нарушения сердечного ритма и проводимости и т. д.).  Это тоже большая группа факторов, которые не только ухудшают качество жизни пациентов, но и влияют на прогноз, поскольку отражают состояние коронарного, миокардиального  резерва и проаритмогенную  готовность миокарда.
     Традиционно решение основного патогенетического конфликта достигается назначением бета-блокаторов как препаратов первой линии, или, при их непереносимости и/или недостаточной эффективности, – сочетанием с антагонистами кальция, пролонгированными нитратами, открывателями калиевых каналов или  ивабрадином, алгоритм назначения которых хорошо нам известен.
     В целом все перечисленные препараты решают проблему несоответствия доставки кислорода и потребности в нем через гемодинамические эффекты: бета-блокаторы  – посредством отрицательного хроно- и инотропного действия, нитраты – главным образом посредством снижения преднагрузки, антагонисты кальция – посредством системного действия на артериальное звено и снижения общего периферического сопротивления.
     Следует особо подчеркнуть, что ишемический каскад (рис. 1) – тоже континуум, начинающийся задолго до клинических проявлений с этапа клеточных повреждений вследствие гипоксии с последующим разобщением процессов биологического окисления, фосфорилирования и работы электронных транспортных цепей, запасающих энергию для сокращения сердца в виде макроэргических соединений (АТФ). Функциональная дисфункция миокарда и собственно синдром стенокардии – вершина айсберга. Все это развивается позже. Поэтому целесообразность использования препаратов, которые (в рамках ишемического каскада) непосредственно бы работали на этапе клеточных повреждений, а не на следствиях клеточной гипоксии, вполне очевидна.

1638-1.gif

     Данные факты обусловливают актуальность рассмотрения группы кардиопротекторов, которые не обладают гемодинамическими эффектами. Группа метаболических препаратов или кардиометаболиков, как иногда их еще называют, большая, разнородная, по каждому средству накоплена совершенно разная доказательная база (а для некоторых ее и нет), поэтому говорить на сегодня о класс-специфичном эффекте сложно. И именно поэтому в данной области кардиологии крайне актуальна проблема выбора препарата.
     Для рассмотрения механизма действия кардиопротекторов и основных исследований Тиотриазолина в Республике Беларусь слово было передано Марине Александровне Савченко, к.м.н., доценту 2-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета.
     Когда мы говорим о кардиопротекции в целом, то следует иметь в виду, что это не изолированное понятие, а все подходы, которые позволяют увеличить продолжительность жизни кардиомиоцита. На ишемический каскад можно посмотреть с другой стороны (рис. 2): на вершине стоят клинические проявления, чуть раньше они отмечаются только на ЭКГ без ярких клинических проявлений либо Эхо-КГ, еще раньше у малосимптомных пациентов с помощью радионуклидных методов исследования можно увидеть нарушения на уровне клеток. Но в действительности перфузионные нарушения, которые лежат в основе, сразу сопровождаются развитием метаболических нарушений, т. е. применение метаболической терапии у пациентов актуально гораздо раньше развития ярких клинических проявлений.

1638-2.gif

     Вопросу, почему необходима кардиопротекция, посвящено множество работ. Исследование, опубликованное в европейском журнале «Сердце» в 2004 г., показало, что, несмотря на инвазивное и медикаментозное лечение, 62% пациентов с ИБС оценивают качество своей жизни как неудовлетворительное или плохое, только 17% не испытывают приступов стенокардии, у 50% на протяжении недели дважды или чаще возникают приступы в состоянии покоя. Таким образом, применение метаболической терапии способствует улучшению качества жизни пациента, и ее задача – быть «помощником» больших гемодинамических подходов, которые главенствуют сегодня. Главная же задача кардиопротекторов – повысить эффективность утилизации кислорода тканями в условиях ишемии.
     При изучении механизма действия кардиопротекторов возникла гипотеза об эффективности метаболической терапии. Она основывается на существовании в клетке 2 основных источников энергии: глюкозы и свободных жирных кислот (СЖК). 
     Как известно, глюкоза – самый «быстрый» источник энергии, причем наиболее эффективным путем ее утилизации является аэробный гликолиз (утилизация 1 молекулы глюкозы в этой фазе гликолиза сопровождается продукцией 36 молекул АТФ). Однако в условиях недостатка кислорода (ишемии) происходит переключение метаболизма на путь анаэробного гликолиза, менее эффективного (из 1 молекулы глюкозы – 2 молекулы АТФ), не позволяющего клетке активно выполнять функции в полном объеме, но поддерживающего метаболизм глюкозы (рис. 3а). 
     Для того, чтобы глюкоза вступила в цикл Кребса и образовалась АТФ, необходимо наличие молекулы пирувата. Антагонистом пирувата в клетке является лактат (если мало пирувата – много лактата, и наоборот). Существует единственный препарат, активирующий превращение лактата в пируват – это Тиотриазолин. Тиотриазолин стимулирует лактатдегидрогеназу в направлении образования пирувата из лактата, что, во-первых, устраняет лактат-ацидоз и нормализует внутриклеточный рН, во-вторых, стимулирует работу цикла Кребса за счет увеличения количества пирувата. Кроме этого, Тиотриазолин стимулирует глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу и ряд других ключевых ферментов гликолиза, что позволяет называть его прямым активатором гликолиза.
     
1638-3.gif

     Остальные метаболические препараты, представленные на рынке, влияют на другую часть метаболических каскадов, в которых задействованы СЖК (рис. 3б). 
     Для поступления СЖК в цикл Кребса и образования АТФ нужен кислород, поскольку    расщепление СЖК – это процесс бета-окисления, именно после этого СЖК становятся энергетически активным субстратом. При недостатке кислорода (ишемии) процесс бета-окисления тормозится, происходит накопление недоокисленных продуктов, которые являются агрессивным субстратом. Имея нестойкую химическую структуру, недоокисленные продукты пытаются присоединить электроны, встроиться в состав митохондрий, цитоплазматического ретикулума и других структур, запуская механизм гибели клетки.
     На сегодняшний день большое количество препаратов оказывают энергетическую поддержку именно в этом сегменте – при метаболизме СЖК. 
     Специалисты в области спортивной медицины знают, что в спортивном питании часто применяется карнитин, который максимально открывает возможности поступления СЖК в клетку, что приводит к улучшению метаболизма в присутствии кислорода. Однако при ишемии в результате увеличения поступления СЖК в клетку повышается и количество недоокисленных продуктов, и клетка подвергается агрессивному воздействию продуктов бета-окисления.
     Точка приложения другого препарата, мельдония, – также транспорт СЖК внутрь клетки, т. е. попытка улучшения метаболических процессов в ней. Наиболее широко использующийся на сегодня триметазидин блокирует фермент, катализирующий процесс бета-окисления, в результате чего окисление идет медленнее, поэтому в условиях дефицита кислорода в клетке накапливается меньше продуктов бета-окисления. 
     Тиотриазолин действует и с этой стороны каскада, однако механизм отличается. В структуре препарата содержится тиольная группа – акцептор электронов, что важно при наличии недоокисленных продуктов, которые пытаются «стабилизировать» свою структуру. Таким образом, снижаются негативное влияние свободных радикалов, а также интенсивность процессов свободнорадикального окисления. Это свойство классического антиоксиданта. 
     В одной работе проводилось сравнение антиоксидантных свойств Тиотриазолина и эталонного антиоксиданта – витамина Е. По результатам антиоксидантный эффект       Тиотриазолина превышал таковой витамина Е в 1000 раз, что заслуживает нашего внимания при назначении препарата пациенту.
     Тиотриазолин начал применяться в клинической практике как гепатопротектор, но на сегодня накоплена значительная доказательная база именно для кардиологических больных. 
     В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в НМУ им. А.А. Богомольца (Киев) проводилась оценка клинической эффективности Тиотриазолина в сравнении с плацебо у 292 пациентов со стабильной стенокардией ФК II–III (2011 г.). В сравнении с плацебо в группе Тиотриазолина среднее количество приступов стенокардии в неделю уменьшилось на 46,32%, в контрольной группе – на 33,24% (различие достоверно, р=0,028), количество принятых таблеток нитроглицерина – на 57,94 и 47,75% соответственно (р=0,031). Среднее количество эпизодов ишемии за сутки уменьшилось с 6,58 в исходном состоянии до 4,85 на заключительном визите в основной группе и с 4,74 до 3,9 – в контрольной, относительное уменьшение составило 26,36% в основной группе и 17,32% в контрольной (р=0,008). Доля пациентов с достаточной эффективностью в основной группе составила 42% (95% ДИ: 34,65—51,05%), в то время как в контрольной группе — 25% (95% ДИ: 18,62—33,12%) (р=0,003).
     Имеются сравнительные исследования Тиотриазолина с мельдонием и триметазидином, со временем будут накапливаться новые данные.
     Хочу остановиться на исследованиях в Республике Беларусь, где Тиотриазолин применяется давно и успешно. 
     Исследования при остром коронарном синдроме (ОКС) показали, что Тиотриазолин в парентеральной форме может назначаться с первого дня заболевания. Происходило достоверное снижение смертности, связанное с уменьшением количества желудочковых аритмий, более быстрое восстановление сократительной функции миокарда. По итогам работы препарат включен в рекомендации МЗ Республики Беларусь по лечению пациентов с ОКС. 
     Особого внимания заслуживает крупная работа с участием 8298 пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в том числе 5700 пациентов с различными вариантами ИБС. Целью работы стала оценка не только влияния эффективности Тиотриазолина в амбулаторных условиях, но и изменения качества жизни. 
     Доказанные эффекты Тиотриазолина – это достоверное уменьшение числа желудочковых аритмий и коррекция нарушений ритма (экстрасистолия, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, синдром слабости синусового узла). Препарат имеет точку приложения и при миокардиодистрофиях, т. к. работает как в условиях недостатка, так и достаточного количества О2. Кроме того, он улучшает метаболизм не только кардиомиоцита, но и клеток ЦНС, печени и т. д.
     Важно, что Тиотриазолин благоприятно влиял на качество жизни, оцененное по классической методике с помощью Миннесотского опросника и Ноттингемского профиля здоровья: улучшение интегральных показателей качества жизни, увеличение показателей физической активности и повышение эмоционального фона (рис. 4–7, *-достоверное отличие).

1638-4.gif1638-5.gif

     Таким образом, хотя метаболическая терапия не увеличивает продолжительность жизни, она достоверно повышает ее качество. 
     При назначении Тиотриазолина важно соблюдение эффективной терапевтической дозы – 600 мг/сут. Путь введения остается на усмотрение врача. Больным с хронической ишемией рекомендуются 2 варианта терапии: курсовая (30–40 дней 2–3 р./год) и непрерывная (эффективная терапевтическая доза постоянно). 
     Симпозиум продолжил профессор А.Е. Филиппов. 
     Цель моего сообщения – доложить результаты последнего исследования по Тиотриазолину, которое проходило в 5 клинических центрах, в том числе в центрах РФ. Это основные результаты международного клинического исследования по оценке эффективности и переносимости лекарственных средств Тиотриазолин (таблетки) и триметазидин-ратиофарм (таблетки) пациентами с ИБС, стабильной стенокардией напряжения ІІ–ІІІ ФК. Исследование выполнено корректно по всем критериям GCP. На рисунке 8 представлена общая схема исследования: всего 110 человек, разделенных случайным образом на 2 группы по 55 человек каждая. 
     Главный критерий оценки эффективности – увеличение продолжительности выполняемой физической нагрузки при проведении нагрузочного теста (ВЭМ) по протоколу R. Bruce к окончанию курса лечения у пациентов основной и контрольной групп. Это стандартная, по сути, унифицированная конечная точка исследования, когда речь идет об эффективности антиангинальной терапии. 
     Второстепенные точки – это увеличение продолжительности физической нагрузки при проведении ВЭМ к окончанию курса лечения на 1 мин и более (1), уменьшение количества приступов стенокардии (2) и количества потребляемых таблеток нитроглицерина (3).
В таблице 1 приведена категориальная шкала по оценке общей переносимости, которая оценивалась в баллах по 3 категориям: хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная.

1638-7.gif

Результаты исследования
     По возрасту, полу, «большим» сосудистым факторам риска, продолжительности выполняемой физической нагрузки на момент включения в исследование и на момент начала терапии, количеству приступов стенокардии и принятых таблеток нитроглицерина значимых (р>0,05) различий между группами не получено. 
     Первый важный результат был получен по главному критерию – продолжительности выполняемой ФН. При ВЭМ на визите 5 она была статистически значимо выше, чем при рандомизации в обеих группах (рис. 9). Поскольку триметазидин можно рассматривать как определенный «стандарт» цитопротективной терапии (препарат на рынке лекарственных средств более 30 лет), его использование в качестве препарата сравнения представляется вполне логичным. В обеих группах продолжительность выполняемой физической нагрузки на конечном этапе исследования возросла. В основной группе результаты оказались даже несколько выше.
     При анализе вторичных точек доказано, что по эффективности препарат Тиотриазолин не уступает препарату триметазидин – по критерию «увеличение продолжительности выполняемой физической нагрузки на 1 мин и более» (рис.10).
     Выявлено достоверное снижение количества приступов стенокардии и количества принятых таблеток нитроглицерина за неделю (количество приступов, как следует из представленных графиков, в обеих группах было изначально достаточно большим – в среднем по 7 в обеих группах). В обеих группах  значимые  различия были получены с 7-й недели от начала терапии (рис. 11). В целом снижение составило около 40%, что позволяет считать данный результат вполне удовлетворительным.

1638-6.gif1638-8.gif1638-9.gif1638-10.gif 

     Обязательный компонент любого исследования – анализ переносимости терапии. Процент побочных эффектов был невысок – около 3%, и они не носили характер серьезных и не были связаны с приемом препарата (табл. 2).
     Полученные данные позволили сделать следующие выводы:
1. Доказана эффективность ЛС Тиотриазолин, не уступающая таковой препарата триметазидин в составе комплексной терапии пациентов со стабильной стенокардией напряжения II–III ФК по главному критерию – увеличению продолжительности выполняемой физической нагрузки при проведении нагрузочного теста (ВЭМ) по протоколу R. Bruce.
2. Доказана эффективность ЛС Тиотриазолин, не уступающая таковой препарата триметазидин в составе комплексной терапии пациентов со стабильной стенокардией напряжения II–III ФК по второстепенным критериям: увеличению продолжительности выполняемой физической нагрузки при проведении ВЭМ к окончанию курса лечения на 1 мин и более; уменьшению количества приступов стенокардии за 12-ю нед. в сравнении с 4-й нед.; уменьшению количества потребляемых таблеток нитроглицерина для купирования приступов стенокардии за 1 нед. к окончанию курса лечения.
3. Показаны хорошая переносимость и безопасность курсового применения (8 нед.) ЛС Тиотриазолин в суточной дозе 600 мг для лечения ИБС, стабильной стенокардии напряжения II–III ФК.
     Приступая к обсуждению полученных результатов, я хотел бы вернуться на десятилетие назад и остановиться на определении успешного (оптимального) антиангинального лечения больных стабильной стенокардией – это полное или почти полное устранение приступов стенокардии и возвращение к нормальной активности (стенокардия I ФК – болевые приступы только при значительных нагрузках). Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной ИБС 2006 г.,  в качестве терапии первой линии следует использовать бета-блокатор, который титруется до эффективной дозы. Если симптомы сохраняются, то присоединяется антагонист кальция (АКК) или пролонгированные нитраты, если симптомы сохраняются после оптимизации доз, предлагается рассмотреть проведение коронарографии и реваскуляризации миокарда. Кардиометаболикам отведена более скромная роль, они рассматриваются как препараты третьей линии, или, если буквально – «препараты метаболического действия могут быть использованы в дополнение к стандартным средствам или в качестве альтернативы при плохой переносимости» (класс IIb, уровень доказательности B). Таким образом, рекомендации-2006 нацелены на использование препаратов базисной терапии с  гемодинамическим эффектом.
     Хотелось бы вернуться еще на 1 год назад, в 2005 г., когда были опубликованы результаты большого фармакоэпидемиологического исследования ATP SURVEY. Это исследование значимо еще тем, что среди более чем 7 тыс. пациентов 1500 – из 17 регионов РФ. Я ограничусь одним вопросом, на который отвечало данное исследование: какова терапия стабильной стенокардии в реальной клинической практике? Как видно по представленным данным, антиангинальная терапия ИБС назначалась почти всем (98% больных). При этом только 22% из них получали монотерапию ББ или АК, остальные – комбинированную терапию в различных хорошо известных нам сочетаниях.
     Как свидетельствуют результаты исследований (TIBET, IMAGE, CESAR и др.), при использовании жестких критериев эффективности комбинированная терапия препаратами со сходным механизмом действия во многих случаях не дает заметного прироста эффективности по сравнению с монотерапией. Это первый аспект.
     Другой аспект – как отмеченная терапия влияла на частоту приступов. Показано, что у 63% больных стенокардией отмечается более 5 приступов стенокардии в неделю. Между тем хорошо известно, что наличие приступов стенокардии является основным фактором, снижающим качество жизни таких больных.
     Кроме того, результаты исследования TIBBS показывают, что при такой частоте приступов стенокардии риск развития инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти в 2 раза выше, чем в группе пациентов, у которых их менее 5 в неделю.
     Наконец, третий аспект – профиль безопасности.  Не секрет, что добавление второго и, особенно, третьего препарата гемодинамического действия нередко сопровождается усилением нежелательных эффектов, например, чрезмерным снижением АД, выраженной брадикардией или нарушением атриовентрикулярного проведения.
     За прошедшее десятилетие взгляд на антиангинальную терапию стабильной ИБС претерпел определенную эволюцию, что связано, в первую очередь, с ростом доказательной базы триметазидина и ранолазина, не обладающих системными гемодинамическими эффектами. Хотелось бы особо обратить внимание на 2 позиции. Во-первых, рекомендации 2013 г. рассматривают использование отмеченной группы препаратов в качестве второй линии терапии. Во-вторых, «с учетом сопутствующей патологии/переносимости возможно применение препаратов второй линии в качестве лекарств первой линии у отдельных пациентов» (класс I, уровень доказательности С). Двумя годами ранее в рекомендациях NICE-2011 также появилась важная строчка: «Использование в качестве цели лечения уменьшения симптомов стенокардии более приемлемо, чем достижение определенной ЧСС». А это значит, что научные исследования в этой области имеют большую актуальность.
     Я хочу сослаться на исследования, о которых говорила Марина Александровна. Доказательная база по Тиотриазолину впечатляет. Но мне еще импонирует наличие доклинических исследований. На экспериментальной питуитрин-изадриновой модели инфаркта миокарда было показано, что Тиотриазолин повышает уровень эндогенного гликогена и уменьшает содержание СЖК – а это переключение метаболизма с СЖК на глюкозу; уменьшает концентрацию лактата и увеличивает концентрацию пирувата – это доказательство компенсаторной активации анаэробного гликолиза; увеличивает концентрацию цитохром-с-оксидазы (антиоксидантный эффект). Примечательно, что у животных, получавших рибоксин, отмеченные эффекты отсутствовали.
     Если говорить о клинических испытаниях Тиотриазолина, я бы выделил исследование 1989 г., проходившее в Военно-медицинской академии, когда проводилась клиническая апробация препарата как антигипоксанта и цитопротектора.
     Таким образом, результаты исследований, выполненных ранее, а также данные, полученные в последних работах, позволяют сделать заключение о целесообразности более активного использования Тиотриазолина в комплексной терапии пациентов с клиникой стенокардии.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak