string(5) "21381"

Применение средств, уменьшающих содержание в крови холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), прежде всего препаратов группы статинов, в настоящее время является одним из обязательных компонентов вторичной профилактики атеросклеротических заболеваний сосудов.
По данным эпидемиологических исследований, была уставлена прямая связь между высокими уровнями холестерина (ХС) и повышенным риском развития ИБС. В дальнейшем было показано и обратное – снижение повышенного уровня ХС, в частности, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), уменьшает риск развития ИБС. Наиболее эффективно снижают уровень ХС и уменьшают риск сердечно–сосудистых осложнений ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим–А–редуктазы (статины). Препараты оказались эффективными как при первичной, так и при вторичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний. Антиатеросклеротические эффекты, уникальные и многообразные свойства делают группу статинов особенно ценной ввиду простоты их применения, доказанной безопасности и высокой эффективности.
Преимущества статинов перед другими гиполипидемическими препаратами выражаются: 1) в более высоком проценте снижения риска кардиальной смертности и вероятности развития сердечно–сосудистых событий; 2) в одновременном снижении общей смертности; 3) в наиболее раннем наступлении указанных в предыдущих двух пунктах клинических эффектов; 4) в наибольшем удобстве для больных осуществления мероприятий по профилактике (одно– или двукратный прием таблеток); 5) в наибольшей безопасности и наилучшей переносимости лечения [1–3].
Если первичная профилактика преимущественно строится на изменении образа жизни пациента и устранении факторов риска, то вторичная профилактика осуществляется в основном за счет комплексного, весьма продолжительного лечения; она также снижает смертность, правда, в меньшей степени, чем первичная, но обходится существенно дороже [4].
Длительные медикаментозные вмешательства, направленные на изменение течения ИБС, дороги и практически малодоступны основной массе больных. Тем не менее в последнее время статины все чаще назначаются больным с целью профилактики и лечения связанных с атеросклерозом заболеваний.
Известно, что одним из главных факторов риска развития атеросклероза является гиперхолестеринемия, и, в частности, повышенный уровень ХС ЛПНП. Доказано, что прием гиполипидемических препаратов улучшает отдаленный прогноз жизни больного ИБС. Поэтому эти препараты должны входить в комбинированную терапию больных ИБС, в том числе и у лиц, перенесших инфаркт миокарда.
Статинам нет равных в снижении уровня холестерина ЛПНП. Под их влиянием происходит выраженное уменьшение холестеринемии, способное достичь современных целевых уровней: менее 2,5 ммоль/л при вторичной профилактике ИБС и менее 3,0 ммоль/л для целей первичной профилактики.
В ряде рандомизированных контролируемых исследований и в крупных мета–анализах было убедительно показано, что назначение статинов в качестве вторичной профилактики может значительно улучшить прогноз жизни больного ИБС в самых разных ситуациях (при остром коронарном синдроме, инфаркте миокарда, после перенесенного нарушения мозгового кровообращения). Предпочтение в лечении следует отдавать статинам с убедительно подтвержденной эффективностью и безопасностью как по данным крупных рандомизированных исследований, так и по накопленному опыту длительного и широкого применения в практической медицине.
Симвастатин – гиполипидемическое средство, получаемое синтетическим путем из продукта ферментизации Aspergillus terreus. Симвастатин снижает содержание в плазме крови ЛПНП, ЛПОНП, триглицеридов и общего холестерина (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышение содержания холестерина является фактором риска). В дополнение к действию на ХС ЛПНП, препарат умеренно повышает содержание ХС ЛПВП и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП [5].
До начала лечения симвастатином пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которая должна соблюдаться в течение всего лечения.
При лечении больных ИБС или с высоким риском развития ИБС эффективные дозы симвастатина составляют 20–40 мг/сут., реже 80 мг/сут. При приеме симвастатина в дозе 40 мг/сут. процент снижения уровня ЛПНП достигает 38%, при дозе 80 мг/сут. – 46% [2,6]. Рекомендуемая начальная доза симвастатина у больных ИБС – 20 мг в сутки. Изменение (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 нед, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг/сут. Если содержание ЛПНП менее 75 мг/дл (1,94 ммоль/л), а содержание общего холестерина менее 140 мг/дл (3,6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить. Проявления эффекта симвастатина наступают через 2 недели от начала приема, максимальный терапевтический эффект отмечается через 4–6 недель. Препарат принимают внутрь 1 раз в сутки, вечером, запивая достаточным количеством воды. Время приема препарата не следует связывать с приемом пищи. Действие препарата сохраняется при продолжительном лечении. При прекращении терапии симвастатином содержание холестерина постепенно возвращается к исходному уровню. В случае пропуска текущей дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время приема следующей дозы, ее не следует удваивать.
При лечении статинами в целях диагностики и преду­преждения развития осложнений (миопатии) рекомендуется регулярно проводить измерения величины сывороточной креатинфосфокиназы (КФК). Перед началом терапии и далее необходимо регулярно проводить исследование функции печени, контролировать активность печеночных ферментов (каждые 6 недель в течение первых 3 мес., затем каждые 8 недель в течение оставшегося первого года и затем 1 раз в полгода). У части больных (0,1%) лечение симвастатином может вызвать миопатию, приводящую в редких случаях к рабдомиолизу и почечной недостаточности (повышение уровня креатинина).
Для предупреждения осложнений при назначении статинов необходимо учитывать такие факторы риска, как избыточное потребление алкоголя, гепатит а анамнезе, повышение уровня печеночных ферментов неясной этиологии. О возможности возникновения миопатии при увеличении дозы препарата (болезненность в мышцах, вялость или мышечная слабость, недомогание, лихорадка) пациенты должны быть предупреждены. При лечении симвастатином может возрастать содержание сывороточной КФК. Критерием отмены препарата служит увеличение содержания КФК в сыворотке крови более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы. Диагноз ИБС является показанием для назначения статинов, независимо от уровня холестерина.
Многоцентровые рандомизированные исследования 4S, HPS показали высокую эффективность статинов (в частности, симвастатина) в качестве средства вторичной профилактики атеросклероза и ИБС.
Многоцентровое рандомизированное, двойное слепое, плацебо–контролируемое Скандинавское исследование 4S (Scandinavin Simvastatin Survival Study) [7] было первым длительным (5 лет) исследованием статинов, в которое включено 4444 больных ИБС с исходным уровнем общего ХС 212–309 мг/дл (5,5–8,0 ммоль/л). Оценивалось лечение симвастатином в дозе 20–40 мг в сутки по влиянию на основные конечные точки (смерть от всех причин, коронарная смерть, несмертельный инфаркт миокарда). Уровень ХС ЛПНП снизился в среднем на 36%. Симвастатин уменьшал риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных подтвержденных инфарктов миокарда на 37%. Препарат также снижал риск необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (аорто–коронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения основных коронарных осложнений снижался на 55%. Симвастатин также значительно (на 28%) снижал риск возникновения смертельных и несмертельных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения). Это исследование во многом развеяло сомнения по поводу необходимости гиполипидемической терапии статинами у больных ИБС с целью профилактики ее осложнений и смертельных исходов.
5–летнее многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо–контролируемое Кембридж­ское исследование симвастатина и витаминов–антиоксидантов (Heart Protection Study – HPS) проведено с участием 20536 пациентов с гиперлипидемией или без нее, находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с наличием сахарного диабета, инсульта и других сосудистых заболеваний или с подтвержденной ИБС [8]. Перед началом терапии у 1/3 пациентов уровень ЛПНП был ниже 116 мг/дл (<3 ммоль/л), у 1/4 уровень ЛПНП составлял от 116 до 135 мг/дл (от 3 до 3,5 ммоль/л) и у 42% был выше 135 мг/дл (>3,5 ммоль/л). Применение симвастатина в дозе 40 мг в сутки в сравнении с плацебо снижало общую смертность на 13%, риск смерти, связанной с ИБС, на 18%, риск возникновения основных коронарных осложнений (нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) на 27%, риск необходимости оперативных вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (аорто–коронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику) на 30%, риск необходимости восстановления периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации – на 16%, риск развития инсульта на 25%. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности снизилась на 17%. Препарат снижал частоту всех проявлений ИБС на 24 % вне зависимости от исходного уровня ХС ЛПНП, возраста, пола, наличия или отсутствия артериальной гипертонии или сахарного диабета. Смертность от всех других причин снизилась на 13%. Вместе с тем вита­ми­ны–антиоксиданты (витамины Е, С, бета–каротин) не оказывали никакого влияния на развитие новых эпизодов сердечно–сосудистых заболеваний и показатели смертности от них. Ежедневный прием 40 мг симвастатина в исследовании HPS в течение 5 лет не был связан с серьезными осложнениями со стороны мышечной системы (статистически незначимое увеличение частоты миопатии до 0,01% в год, р=0,2) или иными побочными реакциями.
Лечебное действие статинов заключается в торможении на ранней стадии скорости ключевого звена биосинтеза холестерина в печени и в уменьшении внутриклеточных его запасов. Помимо снижения уровня атерогенных липидов, статины стабилизируют атеросклеротические бляшки, уменьшают риск их разрыва, улучшают эндотелиальную функцию, уменьшают наклонность коронарных артерий к спастическим реакциям, подавляют реакции воспаления, влияют на показатели, определяющие склонность к образованию тромбов (вязкость крови, агрегация тромбоцитов и эритроцитов, концентрация фибриногена) [9]. По данным исследований, проведенных в РФ, показано, что эти параметры недостаточно контролируются в повседневной врачебной практике.
Статины в США принимают приблизительно 10 млн. человек (70% страдающих ИБС), а в России статины принимают лищь 5% больных ИБС, и то непостоянно. Вероятно, отчасти поэтому смертность от сердеч­но–сосудистых заболеваний за последние 10 лет у нас застыла на отметке, превышающей 1 млн. чел, а это более половины всех причин смертности [10].
По данным Шальновой С.А. и соавт. [11], статины в РФ в течение 3 лет принимают менее 6% больных (из числа тех, кому статины назначались). Дозировка статинов в нашей стране явно недостаточна для достижения целевого уровня липидов крови. Как показывают эпидемиологические и иные исследования, подавляющее число больных в РФ получают начальную дозу препарата. В этих условиях надеяться на отсроченный (3–5 лет) эффект препаратов этой группы не приходится. Между тем в крупных международных исследованиях установлено, что только оптимальные дозы статинов дают достаточно хорошие результаты: для симвастатина это 40 мг в сутки [12], для аторвастатина – 20–40 мг в день [13].
Симвастатин при ИБС рекомендуется назначать в начальной дозе 20 мг/сут. с последующим увеличением дозы до 40 мг/сут. Применение симвастатина в дозе 80 мг/сут. возможно лишь у больных с очень высоким риском сердечно–сосудистых осложнений и выраженной ГХС, а также с соблюдением мер предосторожности из–за опасности развития миопатии (желательно под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения высоких доз статинов).
У статинов в последние годы обнаружено множество новых терапевтических плейотропных (т.е. дополнительных) свойств, не связанных с их гиполипидемическим действием: антиишемическое, антитромбоцитарное, противовоспалительное и некоторые другие (улучшение функции сосудистого эндотелия, торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, улучшение фибринолиза), что в сумме обусловливает высокую эффективность этих препаратов в лечении ИБС.
Поскольку плейотропные эффекты проявляют свою эффективность в ближайшие дни и недели от начала болезни, они играют важную роль в стабилизации так называемых нестабильных атероматозных бляшек. При этом статины:
– уменьшают объем большого липидного ядра, состоящего из полужидких эфиров холестерина за счет их резорбции;
– подавляют воспалительный процесс, обязательно сопутствующий нестабильной атероме за счет снижения выделения активированными макрофагами цитокинов, медиаторов воспаления (тканевой фактор некроза), интерлейкина–I и интерлейкина–6 и др.;
– предохраняют фиброзную оболочку бляшки от разрушения металлопротеазами, продуцируемыми активированными макрофагами;
– подавляют наклонность к тромбообразованию на локальном и системном уровнях;
– увеличивают сосудорасширяющий резерв артерий.
Тем самым статины способствуют стабилизации нестабильной атеромы в течение ближайших 6–14 недель, предотвращая драматические события (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт) и трагические клинические исходы (внезапная смерть) [14–17].
Статины, в том числе симвастатин, обладают антиишемическим влиянием на миокард. Этот эффект напрямую связан с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Выражается он в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. Установлено антиишемическое действие симвастатина при его применении у больных КБС.
De Devitiis и соавт. [18] изучали влияние кратковременного лечения симвастатином (12 недель) на транзиторную ишемию миокарда у 22 больных с высоким содержанием ЛПНП (160–220 мг/дл). С помощью рандомизации были сформированы две группы больных ИБС, одна из которых получала симвастатин (по 10 мг 2 раза в сутки), другая – плацебо. Главным методом оценки ишемии была нагрузочная проба на тредмиле. Крите­риями прекращения пробы были развитие приступа стенокардии и ишемическая депрессия сегмента ST на 3 мм и более. С помощью плетизмографии изучалось также кровоснабжение предплечья. У больных основной группы произошло значительное снижение общего ХС (с 267±22 до 210±19 мг/дл; p<0,0001), ЛПНП (с 181±20 до 127±26 мг/дл, р<0,0001); у них же существенно снизилась величина депрессии сегмента ST (в среднем на 0,53 мм, р<0,0001) и увеличилось время до наступления ишемии при нагрузочной пробе (на 102 с, р<0,006). Кроме того, было выявлено значительное снижение периферического сопротивления в артериях предплечья. У больных контрольной группы изучаемые параметры не претерпели изменений. Таким образом, было показано, что даже такой короткий период липидкорригирующей терапии, как 12 недель, может улучшить транзиторную ишемию миокарда при условии реальной нормализации уровня липидов крови. Следует отметить также влияние терапии симвастатином на общую гемодинамику – снижение периферического сопротивления в сосудах предплечья. Это говорит о системном воздействии нормализации липидов крови на кровообращение. Вместе с нормализацией уровня липидов у основной группы пациентов по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ было отмечено уменьшение числа эпизодов ишемии миокарда (до лечения они наблюдались у 13 из 29 больных, после лечения только у 3 больных). В контрольной группе после 3 месяцев лечения ишемия миокарда наблюдалась у 18 из 20 больных. Общее время ишемии миокарда в контрольной группе составило 52 мин., оно не изменилось к концу наблюдения. В основной группе общее время ишемии сократилось с 45 мин. практически до нуля.
В исследовании, проведенном в Институте кардиологии им. А.Л. Мясникова РКПНК [19], симвастатин (Симвастол, Гедеон Рихтер А.О.) в дозе 20 мг/сут. назначался 19 больным с коронарным синдромом Х. Препарат достоверно снижал уровень общего ХС (с 5,6 до 4,3 ммоль/л) и ХС ЛПНП (с 3,4 до 2,3 ммоль/л), т.е. с достижением целевого уровня ХС ЛПНП. Симвастатин снижал индекс атерогенности липидов и достоверно увеличивал толерантность к физическим нагрузкам (продолжительность ВЭМ – пробы до появления ишемии миокарда увеличилась с 8,3 до 9,7 мин.).
Благоприятное влияние симвастатина на функцию эндотелия продемонстрировано и в других работах [20,21]. Применение препарата приводило к значительному улучшению функционального состояния эндотелия сосудов. Причем лучший эффект в этом плане наблюдался у пациентов с исходно более выраженной дисфункцией эндотелия.
В другом исследовании [22] оценивали влияние противовоспалительного действия симвастатина на исходы острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ у 211 пациентов. Применение симвастатина (в дозах 10 и 40 мг) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (325 мг) в течение 30 дней у больных с исходно нормальным уровнем ХС ЛПНП и повышенным содержанием С–реактивного белка приводило к зависимому от дозы эффекту, снижало выраженность воспалительной реакции и улучшало течение болезни.
В исследовании Horne В.D. и соавт. [23] у больных с острым инфарктом миокарда, рандомизированно получавших плацебо или симвастатин, установлено, что лечение статинами с первых дней поступления больного в стационар оказывало ранний благоприятный эффект, выражавшийся в быстром расхождении кривых выживаемости уже через 2 месяца лечения. К концу 4–летнего наблюдения разница в выживаемости достигала высоких степеней и особенно отличалась у тех больных, у которых при остром инфаркте миокарда уровень С–реактивного белка (СРБ) крови был наивысшим (5–я квинтиль распределения). У больных контрольной группы с таким же высоким уровнем СРБ смертность за указанный период наблюдения составила 18,5%, в то время как у больных, получавших симвастатин – всего лишь 4,6%.
В настоящее время на фармацевтическом рынке РФ появились статины–генерики, которые имеют гораздо более низкую стоимость в сравнении с оригинальными препаратами, что открывает возможность их применения у многих больных, которым оригинальные препараты не по карману. Генерики являются препаратами, обладающими доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарством, поэтому делать выбор в пользу генерика необходимо лишь при наличии строгих доказательств его клинической (а не только фармакологической) эквивалентности [24,25]. Анализ результатов сравнительных исследований с генериками симвастатина показал, что в целом полученные данные воспроизводят известные закономерности, характерные для оригинального препарата: коррекция уровня липидов находится приблизительно в сходных пределах, удвоение дозы ведет к 5–6%–му снижению общего холестерина и холестерина ЛПНП, в меньшей степени снижаются триглицериды, а уровень ХС ЛПВП повышается умеренно [26,27]. В настоящее время в РФ зарегистрировано более 20 генериков симвастатина.
Одним из них является Симвастол. Препарат является ингибитором 3–гидрокси–3–метил–глутарил–коэнзим–А–редуктазы (ГМГ–КоА–редуктазы), ос­новного фермента, регулирующего синтез холестерина на стадии превращения ГМГ–КоА в мевалоновую кислоту. Исследования, проведенные с Симвастолом в России [19,28,29], показали, что препарат является эффективным и безопасным и может применяться для длительной терапии в амбулаторных условиях.
В исследование, проведенное в ГНИЦ профилактической медицины [26], были включены 22 пациента (16 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 36 до 75 лет с гиперхолестеринемией (уровень ХС ЛПНП 130 мг/дл) и другими метаболическими факторами риска ишемической болезни сердца. В течение 8 недель проводили лечение симвастатином (Симвастол) в дозе 10–20 мг/сут. Через 4 недели уровень общего ХС снизился на 21,4%, через 8 недель – на 22,7% от исходного значения, уровень ХС ЛПНП – на 24,1 и 27,3% соответственно. Уровень триглицеридов достоверно снизился у 7 больных с повышенным его значением (на 32,1%, р=0,007). Содержа­ние холестерина ЛПВП увеличилось у больных, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут. Целевые уровни липидов через 8 недель были достигнуты у 8 (42%) из 19 больных, завершивших исследование. Переносимость препарата была хорошей.
Достижение главных целей вторичной профилактики. С 3–го года постоянного лечения статинами и далее проявляются развернутые клинические эффекты со снижением общей смертности, смертности от сердечно–сосудистых заболеваний, уменьшение обострений ИБС, снижение потребности в госпитализациях и в оперативных вмешательствах. С этого срока отмечается ощутимое улучшение течения заболевания.
Проспективный мета–анализ данных от 90056 участников 14 рандомизированных испытаний статинов показал, что терапия статинами может безопасно уменьшить частоту возникновения основных коронарных событий, процедур реваскуляризации и инсультов приблизительно на одну пятую на 1 ммоль/л снижения холестерина ЛПНП, в основном независимо от исходного профиля липидов и других исходных характеристик. Абсолютная польза связана преимущественно с индивидуальным абсолютным риском таких событий и достигнутым абсолютным снижением холестерина ЛПНП. Поэтому необходимо длительное лечение статином с выраженным снижением холестерина ЛПНП (до целевого уровня) у всех пациентов с высоким риском основного сосудистого события любого типа [30–32].
Неудачи терапии могут быть связаны со снижением приверженности (комплаентности) больных к липидснижающей терапии, с прекращение приема или заменой назначенного врачом препарата для длительной терапии.
Симвастатин на сегодня остается одним из лидеров среди статинов по таким показателям, как эффективность по клиническим конечным точкам, профилю переносимости долговременного лечения и безопасности. Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинических исследований с учетом эффективности и безопасности при длительном применении, а также возможностей достижения целевого уровня холестерина ЛПНП и других основных липидных параметров [33,34].
Плейотропные эффекты статинов, включающие противовоспалительный, антитромботический и нормализующий функцию эндотелия, дают снование для формирования принципиально новых стандартов ведения больных и после перенесенных эндоваскулярных вмешательств [35,36].
При назначении статинов больной должен получить исчерпывающую информацию об оригинальных и воспроизводимых (генериках) лекарствах, знать их плюсы и минусы, безопасность и возможность побочных эффектов. Побочные действия могут быть связаны не с самим действующим веществом генерика, а с иными компонентами таблетки – примесями, наполнителями и т.д. Генерики по своей эффективности и безопасности могут не уступать оригинальным препаратам, стоят дешевле, однако для их полной безопасности, оценки частоты побочных эффектов и влияния на риск сердечно–сосудистых осложнений необходимо проведение длительных проспективных исследований.
В настоящее время в РФ появились статины–генерики, обладающие доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарственным средством, но имеющие более низкую стоимость. К ним относится Симвастол (симвастатин, Гедеон Рихтер А.О.), показавший эффективность и безопасность. Симвастол – доступный симвастатин может с успехом применяться для длительной терапии как больных ИБС, так и больных с гиперхолестеринемией в амбулаторных условиях.
Таким образом, для вторичной профилактики необ­ходимо последовательно всем пациентам высокого риска немедленно назначать статины – эффективные препараты, обладающие относительно небольшим количеством побочных эффектов. Данные многочисленных исследований показывают, что оптимальная польза и эффективность в предупреждении риска сердеч­но–сосудистых осложнений оказывается выше, если лечение статинами начинается уже в возрасте 40–45 лет. Предпосылкой успешной стратегии является не только раннее и последовательное лечение пациентов групп высокого риска, но также и своевременная и целенаправленная терапия статинами лиц, у которых обнаружено соответствующее сочетание основных факторов риска.

Литература
1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. Изд. 2–е, переработ.– М, Триада–Х, 2009, 248 с.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009;8(6), (Приложение 3), 58 с.
3. Карпов Ю.А. Статины в профилактике и лечении связанных с атеросклерозом заболеваний; эффективность и безопасность. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005; № 2: 48–53.
4. Бубнова М. Как правильно лечить атерогенные гиперлипидемии, чтобы улучшить профилактику атеросклероза. Врач 2006; № 10: 1–6.
5. Аронов Д.М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. М.:‘’Триада–Х’’, 2002.– 80 с.
6. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н. Первичная профилактика сердечно–сосудистых осложнений: роль статинов. Рациональная Фармакотерапии я в Кардиологии 2009; № 4: 80–84.
7. Randomised trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S): Scandinavian Simvastatin Survival study Group. Lancet 1994; 344: 1383–1389.
8. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC–BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high–risk individuals: a randomised placebo–controlled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.
9. Jones P.H. Comparing HMG–CoA reductase inhibitors. Clin Cardiol 2003; 26( Supp1): 115–120.
10. Кухарчук В.В. Липидно–инфильтрационная теория. Действительно ли меняется сценарий? Кардиологический вестник 2009; том I (XVI). № 1: 63–66.
11. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно–сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005; 4 (1): 4–9
12. Li J.J., Chen M.Z., Chen X., Fang C.H. Rapid effects on simvastatin on lipid profile and C–reactive protein in patients with hypercholesterolemia. Clin Cardiol 2003; 26 (10): 472–476.
13. Tikkanen M.J., Szarek M., Fayyad R. et al. Total cardiovascular disease burden: comparing intensive with moderate statin therapy insights from the IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) trial. J Am Coll Cardiol 2009; 54(25): 2363–2365.
14. Кухарчук В.В. Терапия нарушений липидного обмена. Часть II. Consilium Medicum 2009; том 11, №10: 72–77.
15. Лупанов В.П. Терапия симвастатином нарушений липидного обмена – важный фактор вторичной профилактики атеросклероза. Consilium Medicum 2007; том 9, № 11:11–15.
16. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Ялымов А.А. Место статинов в терапии больных ишемической болезнью сердца. Русский мед журнал 2004; том 12, № 9: 513–518.
17. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Вторичная профилактика хронической ишемической болезни сердца. Лечащий врач 2004; № 7: 66–70.
18. De Devitiis M., Pubba P., Di Sommas S. et al. Effects of short term reduction in serum cholesterol with simvastatin in patients with stable angina pectoris and mild to moderate hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1996; 78: 763–768.
19. Соболева Г.Н., Ерпылова Е.А., Рябыкина Г.В. и др. Слияние симвастатина на показатели липидного обмена и толерантность к физической нагрузке у больных кардиальным синдромом Х. Атмосфера. Кардиология 2005; № 3: 44–46.
20. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Суслова Т.Е. и др. Влияние 6–месячной терапии симвастатином на липидтранспортную функцию крови и состояние эндотелия у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Кардиология 2006; № 1: 27–31.
21. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. и др. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца. Рус мед. журнал 2002, т. 10, №19: 874–877.
22. Арутюнов Г.П., Карцева Т.П., Воеводина Н.Ю. и др. Влияние агрессивной терапии симвастатином у больных с острым коронарным синдромом и исходно нормальным уровнем ХС ЛПНП на сердечно–сосудистые исходы (ЛАОКООН), пилотное рандомизированное исследование. Тер архив 2005; № 9: 53–60.
23. Horne B.D., Muhlestein J.B., Carequist J.F. et al. Statin therapy, lipid levels, C–reactive protein, and the survival of patients with angiographically severe coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1774–1780.
24. Марцевич С.Ю. Проблема лечения статинами в России: помогут ли дженерики? Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2006; №2: 57–60.
25. Цветкова О.А. Эффективность и безопасность симвастатина и его дженериков. Русский мед журнал 2007; № 4: 282– 284.
26. Марцевич С.Ю, Перова Н.В., Кутишенко Н.П. и др. Открытое клиническое исследование эффективности и безопасности нового дженерика симвастатина – симвастола. Клиническая фармакология и терапия 2005: 14 (3): 55–57.
27. Перова Н.В. Генерики симвастатина, используемые для лечения атерогенных дислипопротеидемий в России. АтмосферА. Кардиология, 2004; №1: 2–8.
28. Долхонова Т.В., Альперович Т.М., Фомина С.Н. Опыт применения Симвастола в отделении липидологии клиники ГУ НИИ экспериментальной медицины Санкт–Петербурга. Атмосфера. Кардиология 2005; № 4: 8–9.
29. Растороцкая В.В., Багишаева М.И., Сурганов В.А. Оценка эффективности применения Симвастола на основании анализа снижения общего холестерина и изменений липидного спектра в условиях поликлиники. Атмосфера. Кардиология 2006; №1: 39–40.
30. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И. и др. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Кардиология 2003; 5: 42–47.
31. Рациональная фармакотерапия больных сердечно–сосудистыми заболеваниями. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; № 6 (Приложение 4): 56 с.
32. Efficacy and safety of cholesterol–lowering treatment: prospective meta–analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet 2005; 366:1267–1278.
33. Агеев Ф.Т., Нуралиев Э.Ю., Чернина Г.В. и др. Контролируемое применение симвастатина ‘’обычная’’ терапия гиперлипидемии у больных с ишемической болезнью сердца в амбулаторных условиях: сравнительное исследование двух стратегий (СИГНАЛ–КОНТРОЛЬ). Кардиология 2006; № 6:10–15.
34. Blumenthal R.S., Kapur N.K. Can a potent statin actually regress coronary atherosclerosis? JAMA 2006; 295, No.13:1583–1584.
35. Werda J.P., Tremoli E., Massironi P. et al. Statins in coronary bypass surgery: rationale and clinical use. Ann Thorac Surg 2003; 76: 2132–2140.
36. Карпов Ю.А. Буза. В.В. Статины у больных после коронарного шунтирования: необходимость раннего применения. Кардиология 2005; № 1: 94–97.