эффективность АСК
АСК – единственный из антитромботических препаратов, который изучался в крупномасштабных исследованиях по первичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний [8–13]. Однако успехи его применения при первичной профилактике выглядели значительно скромнее, что и явилось причиной различных дискуссий. В 2003 г. FDA (США) отказалось регистрировать первичную профилактику сердечно–сосудистых заболеваний, как показание к использованию АСК. Тем не менее US Preventive Task Force, а также другие научные сообщества предлагали широкое использование АСК при первичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний, в том числе и у лиц низкого/среднего риска сосудистых осложнений. В рекомендациях US Preventive Task Force 2009 г. рутинное применение АСК, при отсутствии противопоказаний, предполагалось у мужчин в возрасте от 45 до 79 лет и у женщин в возрасте от 55 до 79 лет при 10–летнем риске развития ИБС 33–12% [14]. American Heart Association рекомендует прием АСК лицам старше 40 лет при 10–летнем риске развития ИБС, превышающем 10%, а Аmerican Diabetes Association – больным сахарным диабетом старше 40 лет при наличии одного сердечно–сосудистого фактора риска.
В 2009 г. были опубликованы результаты крупного мета–анализа, организованного Международной группой по изучению испытаний антитромбоцитарных препаратов, в котором сравнивалась эффективность назначения АСК с целью первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых событий [15]. Приме-чательно, что в состав рабочей группы вошли организаторы практически всех исследований по первичной профилактике. Для анализа было отобрано шесть крупных контролируемых исследований по первичной профилактике, включивших 95 000 пациентов низкого/среднего риска развития сосудистых осложнений (Physicians Health Study (PHS), British Doctors Study (BDS), Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT), Primary Prevention Project (PPP), Women’s Health Study (WHS)) [8–13]. Исследований по вторичной профилактике было 16 (6 исследований у перенесших ИМ, 10 – инсульт/транзиторную ишемическую атаку), и они охватывали 17 000 больных высокого риска.
Общее количество произошедших сосудистых событий (ИМ, инсульт, смерть от сосудистых причин) было сопоставимо в представленных исследованиях по первичной и вторичной профилактике и составило соответственно 3554 и 3306, однако при этом численность участников (95 000 vs 17 000) и продолжительность периода наблюдения (660 000 пациентов–лет vs 43 000) существенно отличались.
Снижение риска сосудистых событий на терапии АСК в исследованиях по первичной профилактике составило 12%, что было достоверно (р=0,0001), (табл. 1). Однако в абсолютных цифрах эта разница выглядела следующим образом: 1671 событие у принимавших АСК (0,51% в год) против 1883 событий в группе контроля (0,57% в год). Таким образом, вышеуказанное преимущество приема АСК составило только 0,07% в год. В сравнении, в исследованиях по вторичной профилактике 19% снижение риска сосудистых событий на фоне применения АСК сопровождалось разницей в абсолютных значениях 6,7% и 8,2% (р<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
При анализе исследований по первичной профилактике не было выявлено статистической разницы в снижении числа сосудистых событий, на фоне приема АСК, в различных подгруппах: у мужчин и женщин, у курящих и некурящих, при наличии или отсутствии сахарного диабета, при повышенных уровнях артериального давления, индекса массы тела, холестерина и при разном 5–летнем риске развития ИБС (менее 2,5%, от 2,5 до 5%, от 5 до 10%, и выше 10% – численность последних была крайне мала).
Снижение общего числа сосудистых событий на терапии АСК достигалось в основном за счет снижения основных коронарных событий (все случаи ИМ, смерть от коронарных причин, внезапная смерть) и нефатального ИМ и составило соответственно 18 (23)% при первичной профилактике и 20 (31)% при вторичной. Про-порциональное снижение основных коронарных событий и нефатального ИМ было схожим в исследованиях по первичной и вторичной профилактике, но отмечались существенные различия в абсолютных значениях: 0,06 (0,05)% в год при первичной и 1 (0,66)% в год при вторичной профилактике (табл. 1).
АСК значимо не влияла на общее число инсультов в исследованиях по первичной профилактике (табл. 1), однако достоверно снижала риск ишемического инсульта на 14% (р=0,05), в абсолютных величинах –0,02% в год. В то же время в исследованиях по вторичной профилактике АСК значимо уменьшала общее число инсультов на 19% или 0,46% в год (р=0,002), в т.ч. ишемических на 22% (р=0,04). Большинство инсультов (84%) в исследованиях по вторичной профилактике отмечались повторно у больных с инсультами или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе. Количество геморрагических инсультов увеличивалось на терапии АСК как при первичной, так и при вторичной профилактике: 116 vs 89 (р=0,05) и 36 vs 19 (р=0,07), соответственно. Соотношение геморрагических к общему числу инсультов (среди известных): в исследованиях по первичной профилактике составило 25 vs 15% при вторичной. Абсолютный риск геморрагических инсультов на терапии АСК в исследованиях по первичной профилактике достоверно повышался с 0,03% до 0,04% в год.
При данном мета–анализе исследований по первичной профилактике была отмечена лишь тенденция к бoльшему снижению риска развития ИМ на терапии АСК у мужчин и, наоборот, бoльшему снижению риска инсульта у женщин, что, однако, не было подтверждено при множественном сравнении. Однако в проведенном раннее мета–анализе тех же исследований по первичной профилактике было показано, что прием АСК у женщин приводит к достоверному (19%) снижению риска развития инсульта, при отсутствии влияния на частоту ИМ [16]. Назначение АСК у мужчин сопровождается значимым снижением риска ИМ на 32% при незначительном увеличении риска инсульта. Различия в снижении риска ИМ и инсульта на фоне приема АСК между мужчинами и женщинами были достоверными (р=0,01 и 0,05 соответственно). В исследованиях по вторичной профилактике подобной закономерности обнаружено не было.
Назначение АСК при первичной профилактике не оказывало значимого влияния на частоту фатальных коронарных событий, фатальных инсультов, сосудистую и общую смертность. В то же время в исследованиях по вторичной профилактике АСК уменьшал сосудистую смертность на 9% (р=0,06), а общую на 10% (р=0,02).
Первичная профилактика:
безопасность АСК
Наибольшую опасность при длительном приеме АСК представляют геморрагические осложнения. Помимо риска развития геморрагического инсульта, в исследованиях по первичной профилактике наблюдалось достоверное увеличение числа больших желудочно–кишечных и других экстракраниальных кровотечений – отношение рисков составляло 1,54, или в абсолютных значениях 0,1 vs 0,07% в год среди получавших и не получавших АСК соответственно (табл. 1). Большие кровотечения отмечались и в исследованиях по вторичной профилактике, однако анализировались они только в 5 из 16 исследований. Относительный риск среди принимавших АСК был выше в 2,69 раза (р=0,01), при этом не было выявлено достоверной разницы в отношениях рисков с исследованиями по первичной профилактике.
Ежегодный риск развития сосудистых осложнений и больших кровотечений различался среди участников исследований по первичной профилактике. При использовании регрессионной модели анализа, включившей 93 918 лиц с отсутствием какого–либо известного сосудистого поражения, было показано, что наличие каждого из следующих факторов: возраста (на декаду), мужского пола, диабета, курения, повышения среднего АД (на 20 мм рт.ст.) – ассоциируется с почти двукратным увеличением риска развития коронарных событий и ишемического инсульта (табл. 2). Повышение общего холестерина (на 1 ммоль/л) и индекса массы тела (на 5 кг/м2) было более слабо связано с риском сосудистых событий. Одновременно каждый из вышеперечисленных факторов повышал риск геморрагических осложнений, но в меньшей степени.
Хорошо известно раздражающее влияние АСК на слизистую оболочку желудка, что может проявляться различными ощущениями дискомфорта в области живота, изжогой, тошнотой и т.п. Частично эти эффекты можно уменьшить с помощью снижения дозы препарата. Также путем улучшения субъективной переносимости АСК является создание его более безопасных форм. Перспективным в данном направлении является препарат Кардиомагнил, представляющий собой комбинацию АСК с невсасывающимся антацидом (гидроокисью магния). Невсасывающиеся антациды часто применяются при лечении язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют, адсорбируя соляную кислоту и образуя с ней буферные соединения. Кроме того, невсасывающиеся антациды имеют ряд других позитивных свойств: снижают активность пепсина, обладают обвалакивающим действием, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное влияние на слизистую желудка. Есть данные о цитопротективных эффектах антацидов. Важно отметить, что гидроокись магния не влияет на всасываемость АСК. Таким образом, широкое применение Кардиомагнила в клинической практике, возможно, позволит улучшить переносимость АСК, что крайне важно при длительной терапии.
Первичная профилактика
в зависимости от степени риска
Результаты данного мета–анализа позволяют более объективно оценить возможности применения АСК в целях первичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний. Было отмечено сопоставимое в процентном отношении снижение общего числа сосудистых событий, основных коронарных событий, случаев нефатального ИМ и ишемических инсультов, достигнутое на терапии АСК в исследованиях по первичной и вторичной профилактике. Однако большинство участников исследований по первичной профилактике составляли лица с относительно низким ежегодным риском развития сосудистых событий, в несколько раз меньшим, чем у пациентов с уже имеющимся сосудистым поражением. Поэтому при сравнении абсолютных значений ежегодного снижения риска вышеуказанных показателей преимущество АСК при вторичной профилактике отмечалось в 10 и более раз. Разница присутствовала и по влиянию на такие показатели, как общее число инсультов, фатальные коронарные события, сосудистая и общая смертность, которые достоверно снижались лишь при вторичной профилактике. В исследованиях по первичной профилактике снижение ежегодного риска сосудистых событий, на фоне приема АСК (в сравнении с контролем) в абсолютных значениях составляло доли процента и, видимо, поэтому не зависело от возраста и пола, анамнеза курения, наличия сахарного диабета, артериальной гипертонии, повышения индекса массы тела, холестерина. Не было выявлено статистической разницы в снижении числа сосудистых событий и у лиц с различным риском развития ИБС (очень низким, низким, средним и высоким). Однако численность пациентов со средним риском развития ИБС составляла лишь 9%, а с высоким – 2% от всех участников исследований по первичной профилактике. Следует также отметить, что представленные исследования по первичной профилактике значительно отличались друг от друга по критериям включения, демографическим характеристикам, количеству участников, риску развития сосудистых событий в группе контроля, используемым дозам АСК и прочим показателям (табл. 3). По–видимому, с этим могут быть связаны имеющиеся отличия в их результатах, а также отсутствие выявленных зависимостей в снижении риска сосудистых событий в различных подгруппах, по данным представленного мета–анализа.
Очень важной представляется проведенная оценка риска развития сосудистых осложнений и больших кровотечений среди участников исследований по первичной профилактике. Наличие каждого из следующих факторов: возраста (на декаду), мужского пола, диабета, курения, повышения среднего АД (на 20 мм рт.ст.) – ассоциировалось не только с увеличением риска развития коронарных событий, но и с риском геморрагических осложнений. Авторы мета–анализа считают, что существующие рекомендации по применению АСК с целью первичной профилактики абсолютно не учитывают этого обстоятельства. Вопрос о назначении АСК определяется простой суммацией факторов риска с учетом возраста пациента, при этом считается, что риск геморрагических осложнений является постоянной и неизменяемой величиной. Подчеркивается, что назна-чение АСК должно осуществляться строго индивидуально, и его применение не всегда оправданно даже у пациентов среднего риска. Исходя из полученных результатов мета–анализа, возможная польза от приема АСК в целях первичной профилактики в абсолютных значениях лишь в два раза превышает риск геморрагических осложнений. Было подсчитано, что назначение АСК с целью первичной профилактики позволит предотвратить развитие пяти нефатальных коронарных событий при риске возникновения трех желудочно–кишечных и одного внутричерепного кровотечения на 10 тыс. пациентов в год. Используя результаты данного мета–анализа, ученые из Университетского медицинского центра в Утрехте (Нидерланды), исходя из рассчитанного показателя стоимость–эффективность при назначении АСК в целях первичной профилактики, рекомендовали прием АСК: мужчинам в возрасте от 50 до 59 лет при сердечно–сосудистом риске, в пять раз превышающем средний; мужчинам в возрасте 60–69 лет при сердечно–сосудистом риске, по крайне мере в два раза превышающем средний, и женщинам того же возраста, чей риск в пять раз выше; всем мужчинам в возрасте 70–79 лет, вне зависимости от риска, и женщинам того же возраста, чей риск в два раза превышает средний [17].
Целесообразность применения АСК для первичной профилактики у различных групп среднего и высокого риска в настоящее время окончательно не определена. В 2009 г. были опубликованы результаты впервые проведенного крупного мета–анализа по изучению эффективности АСК у больных сахарным диабетом (СД), не имеющих сердечно–сосудистых заболеваний [18]. Было отобрано шесть исследований (три из которых PHS, PPP, WHS), включивших более 10 тыс. пациентов. На фоне приема АСК наблюдалось недостоверное снижение риска основных сердечно–сосудистых событий на 10%, общей и сосудистой смертности. Включенные в мета–анализ исследования значительно отличались друг от друга по своим основным характеристикам. В трех исследованиях было отмечено достоверное 43%–ное уменьшение риска развития ИМ у мужчин. Риск инсульта значимо снижался в тех исследованиях, где использовалась доза АСК 100 мг и менее, а также при их продолжительности, превышающей пять лет. Авторы мета–анализа признают, что в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать прием АСК всем больным СД без сопутствующей сердечно–сосудистой патологии. Риск развития сосудистых событий у лиц с СД составляет от 10 до 20 на 1000 в год. Следовательно, полученные результаты данного метаанализа по снижению относительного риска на 10%, означают, что назначение АСК позволяет избежать развития от 1 до 2 сосудистых событий на 1000 пациентов в год, что сопоставимо с риском геморрагических осложнений. Следует отметить, что лица с СД представляют собой особую когорту больных, а не просто одну из подгрупп высокого риска развития сосудистых осложнений. При СД активация процессов тромбообразования осуществляется посредством множества сложных механизмов, не связанных с основой фармакологического действия АСК – ингибированием образования тромбоксана А2. По–видимому, с этим может быть связана ограниченная эффектность применения АСК у данных больных.
В 2010 г. были опубликованы результаты исследования, в котором АСК назначался лицам с бессимптомным периферическим атеросклерозом [19]. Исследование проводилось в Шотландии, где после скрининга почти 29 тыс. лиц в возрасте от 50 до 75 лет было отобрано 3350 пациентов с плече–лодыжечным индексом <0,95, не имевших клинических проявлений какого–либо сердечно–сосудистого заболевания. Оценивалась первичная конечная точка: количество фатальных и нефатальных коронарных событий, а также случаев инсульта и потребности в реваскуляризации. Вторичная конечная точка определялась путем суммации первичной с появлением клинических признаков стенокардии, перемежающейся хромоты, преходящего нарушения мозгового кровообращения. Также оценивалась общая смертность. АСК или плацебо назначались в ежедневной дозе 100 мг, продолжительность наблюдения составила 8,2 года. За время наблюдения было отмечено 357 первичных конечных точек: 13,7 на 1000 пациентов–лет у получавших АСК и 13,3 на 1000 пациентов–лет – плацебо, без статистической разницы. Количество вторичных конечных точек также не отличалось в подгруппе АСК и плацебо и составило соответственно 22,8 и 22,9 на 1000 пациентов–лет. Число всех случаев смерти также было практически одинаковым в обеих подгруппах. Больших кровотечений, потребовавших госпитализации, было больше у получавших АСК: 34 (2%) в сравнении с 20 (1,2%) среди принимавших плацебо. Авторы утверждают, что результаты их исследования полностью согласуются с данными мета–анализа исследований по первичной профилактике [15], просто количество участников исследования было небольшим, что и привело к практически нулевым результатам исследования. Другим возможным объяснением отсутствия эффекта АСК является тот факт, что у лиц с периферическим атеросклерозом (симптоматическим или бессимптомным) большее значение имеет активация тромбоцитов посредством АДФ, а не тромбоксана А2. Как показали результаты исследования CAPRIE, преимущество клопидогрела перед АСК было отмечено главным образом в подгруппе больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей [20].
Заключение. Решение о назначении АСК в рамках первичной профилактики на самом деле представляет собой весьма непростую задачу. Необходимость предотвращения первого сосудистого эпизода, который может оказаться фатальным, и риск геморрагических осложнений, усиливающийся при длительном приеме, – два основных момента, которые должны приниматься во внимание при назначении препарата с целью первичной профилактики. Существующие рекомендации, по–видимому, нуждаются в серьезной корректировке, и, вероятно, следует ожидать результатов новых исследований по оценке эффективности АСК (в т.ч. и в комбинации со статинами) у различных групп высокого риска.
Литература
1. Thom T., Haase N., Rosamond W. et al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation, 2006; 113: 85–151.
2. Бойцов С.А., Никулина Н.Н., Якушин С.С. и соавт. Высокая смертность от ИБС в Российской Федерации: проблемы формирования статистических данных (по результатам Российского многоцентрового эпидемиологического исследования заболеваемости, смертности, качества диагностики и лечения острых форм ИБС–Резонанс). Сердце, 2010; 9 №1: 19–25.
3. Hunink M.G., Goldman L., Tosteson A.N. et al. The recent decline in mortality from coronary heart disease, 1980–1990: the effect of secular trends in risk factors and treatment. JAMA, 1997; 277: 535–542.
4. Nowak J., Murray J.J. et al. Biochemical evidence of a chronic abnormality in platelet and vascular function in healthy individuals who smoke cigarettes. Circulation, 1987; 76: 6–14.
5. Davi G., Catalano I. et al. Thromboxane biosynthesis and platelet function in type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1990; 322: 1769–1774.
6. Davi G., Notarbartolo A. et al. Increased thromboxane biosynthesis in type 2a hypercholesterolemia. Circulation, 1992; 85: 1792–1798.
7. McConnel H. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br. Med. J, 2002; 324: 71–86.
8. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Commitee of the Physicians’ Health Study Research Group. N. Engl. J. Med., 1989; 321: 129–35.
9. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br. Med. J., 1988; 296: 313–316.
10. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low–intensity oral anticoagulation with warfarin and low–dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Lancet, 1998; 351: 233–241.
11. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet, 1988; 351: 1762–66.
12. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low–dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet, 2001; 357: 89–95.
13. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et al. A randomized trial of low–dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med. 2005; 352.
14. U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force. Recommendation statement. Ann. Intern. Med, 2009; 150 (6): 396–404.
15. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta–analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet, 2009; 373: 1849–1860.
16. Berger J.S., Rancaglioni M.C., Avanzini F. et. al. Aspirin in the primary prevention of cardiovascular events in women and men: sex–specific meta–analysis of randomized controlled trials. JAMA, 2006; 295: 306–13.
17. Algra A., Greving J.P. Aspirin in primary prevention: sex and baseline risk matter. Lancet 2009; 373: 1821–22.
18. Berardis G., Sacco M., Strippolli G. et. al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta–analysis of randomized controlled trials. Br. Med. J., 2009; 339: b 4531.
19. Fowkes F.G., Price J.F., Stewart M.C. et al. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. JAMA, 2010; 303 (9): 841–848 .
20. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet, 1996; 348: 1329–1339.
