Снижение частоты тромбоза стентов – перспективы по данным FDA

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 08.07.2007 стр. 1087
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Фарб А., Боум А.Б. Снижение частоты тромбоза стентов – перспективы по данным FDA // РМЖ. 2007. №13. С. 1087

В свете результатов последних исследований встал вопрос, увеличивают ли покрытые стенты (ПС) риск тромбоза, не наблюдавшийся на этапе премаркетингового тестирования? В связи с этим 7 и 8 декабря 2006 года Администрация по питанию и лекарственным препаратам (the Food and Drug Administration – FDA) созвала на совещание членов консультативной комиссии по приборам для кровеносной системы для оценки безопасности этих стентов. Перед принятием решения о дальнейших действиях FDA тщательно рассматривала всю представленную на встрече информацию и существующие мнения по данному вопросу.

Понимание механизма неоинтимального роста при использовании непокрытых металлических стентов (НМС) привело к необходимости разработки ПС с целью снижения частоты рестенозирования. Оба вида ПС, одобренные FDA (Cordis’s Cypher стент одобрен в 2004 году, Boston Scientific’s Taxus стент – в 2004 г.), показали свою эффективность: частота повторных реваскуляризаций сократилась по сравнению с показателями при использовании НМС. Кроме того, не выявлено каких–либо недостатков по профилю безопасности: по результатам исследований не происходило увеличения частоты тромбозов стентов, смертей или инфарктов миокарда в течение 1 года после имплантации. Поэтому ПС с энтузиазмом стали использоваться в клиниках США, и уже вскоре они применялись приблизительно в 80% случаев чрескожных коронарных вмешательств.
Несмотря на такое широкое использование, необходимо отметить, что одобренные FDA показания к применению были суженными в связи с только недавно выявленными коронарными повреждениями длиной менее 28–30 мм у клинически стабильных пациентов без дополнительной серьезной соматической патологии. В качестве условия одобрения (из–за большой вероятности столь широкого, как в США, применения стентов) FDA потребовала от обоих производителей наблюдать пациентов в рамках своих оригинальных клинических исследований в течение 5 лет поле имплантации и вести регистрацию впоследствии включенных в исследование пациентов для сбора информации по реальному использованию стентов в мире.
Вскоре после одобрения появились сообщения о подостром тромбозе стента у пациентов со стентами Cypher. Тромбоз стента – это серьезный побочный эффект, с которым обычно связывают внезапную смерть или острый инфаркт миокарда (ОИМ). Вероятно, для этого существует множество факторов риска, включая сложные повреждения и сопутствующую патологию. Риск тромбоза стента может увеличиваться из–за замедления заживления артерии, связанного с ПС. В июле и октябре 2003 г. FDA привлекла внимание к этим сообщениям, вызвав настороженность среди врачей [1]. Информация, появившаяся на веб–сайте FDA в ноябре 2003 г., указывала, что по дополнительным данным, полученным в клинических исследованиях Cypher, не было зафиксировано увеличения риска подострого тромбоза. Несмотря на такую успокаивающую информацию, выявление «сигналов» тромбоза все же оставалось приоритетным направлением работы FDA.
К началу 2006 г., были сделаны первые выводы по результатам опубликованных статей и зарегистрированных исследований:
– имплантация ПС при сложных повреждениях (например, бифуркации; повреждения, когда требуются частично покрытые стенты, или повреждения из–за ОИМ) и у пациентов с такой патологией, как почечная дисфункция или сахарный диабет, привела к более высокому риску тромбоза стента, чем имплантация по одобренным показаниям к применению;
– величина увеличения риска была малой (от менее 1% до приблизительно 5%);
– преждевременное прекращение антиагрегантной терапии – это независимый фактор риска тромбоза;
– тромбоз может возникнуть годы спустя после имплантации.
В сентябре 2006 г., по результатам мета–анализа рандомизированных исследований, было высказано предположение о малом, но значимом увеличении риска смерти и Q–образующего ИМ в течение всех 3 лет после имплантации стента Cypher (возможно, из–за позднего тромбоза стента) [2]. Другое исследование показало, что тромбоз происходит с частотой 0,6% в год в промежутке времени между 30 днями и 3 годами после имплантации [3]. Эти исследования вызвали большой резонанс в кругах врачей, что заставило FDA созвать на совещание консультативную комиссию для пересмотра данных.
На встрече внимание было сфокусировано на проблеме безопасности и особенностях антиагрегантной терапии. Обсуждалиоь применение ПС как по одобренным показаниям, так и по неодобренным, поскольку было выявлено, что более 60% установки ПС происходит не по рекомендованным показаниям – например, стенты имплантируются при таких типах повреждений, которые были исключены из главных исследований, или производятся у пациентов, например, с диабетом (популяция которых не была удовлетворительно представлена в исследованиях из–за ограниченных показаний).
И собрание, и FDA пришли к соглашению, что при использовании ПС по рекомендованным показаниям риск тромбоза не превышает их преимущества перед НМС по сокращению частоты повторной реваскуляризации. Но также отмечено, что имплантация ПС по неодобренным показаниям связана с увеличением риска как раннего и позднего тромбоза стента, так и смерти или ОИМ.
Уделялось большое внимание и антиагрегантной терапии. Данные нерандомизированных исследований свидетельствуют, что более длительный, чем рекомендованный курс клопидогрела (в течение 3 месяцев для пациентов с имплантированным стентом Cypher и 6 месяцев – со стентом Taxus) является более успешным [4]. Тем не менее тромбоз стента может возникнуть и несмотря на продленный курс антиагрегантной терапии, оптимальная продолжительность которого все еще остается неизвестной. Однако, по запросу комиссии, инструкции по применению обоих стентов должны содержать рекомендации, согласно которым при проведении чрескожных коронарных вмешательств двойную антиагрегантную терапию необходимо осуществлять в течение 12 месяцев у пациентов без высокого риска кровотечений [5].
Хотя абсолютный риск составляет менее 2% в течение всех 3 лет после имплантации стента (по одобренным показаниям), тромбоз ПС остается важной клинической проблемой, даже спустя длительное время после его установки. Неизвестно, будет ли частота позднего тромбоза продолжать увеличиваться в более отдаленном периоде. Предсказуемо было и увеличение риска тромбоза ПС при сложных повреждениях и у пациентов с сопутствующей патологией, но величина этого риска по сравнению с таковым при альтернативном лечении пока не известна. Раннее прекращение антиагрегантной терапии сопровождается повышением риска тромбоза, но оптимальная продолжительность курса клопидогрела остается неопределенной.
Также неизвестно, почему повышение риска тромбоза стента спустя 1 год после имплантации, даже при использовании стента по рекомендованным показаниям (0,44% со стентом Taxus против 0,07% с НМС, p=0,054; 0,6% со стентом Cypher против 0% с НМС, p=0,03), не вызвало увеличения частоты смерти или ОИМ в рандомизированных исследованиях, несмотря на высокую частоту заболеваемости и смертности при тромбозе стентов. Возможно, выборка просто не была достаточно велика для выявления различий между группами в исследовании. Или увеличению частоты смерти или ОИМ среди пациентов с ПС может быть противопоставлено сокращение числа побочных эффектов, связанных с рестенозированием стента и повторной реваскуляризацией.
Для таких нечастых событий, как тромбоз стента, требуется проведение больших исследований для точного определения риска. FDA соглашается с рекомендациями комиссии по проведению больших по выборке и продолжительности исследований, причем внимание должно быть сфокусировано на важных конечных точках по безопасности (смерть и ОИМ) и необходимой продолжительности двойной антиагрегантной терапии. FDA также считает, что рандомизированные, контролируемые исследования (табл. 1) необходимы для определения стратегий оптимального лечения пациентов с общими, сложными заболеваниями, такими как трехсосудистая коронарная болезнь, диабет и ОИМ.
Соотнося пользу и риск, врачу следует опираться на конкретные характеристики пациента при решении вопроса об имплантации ПС или НМС. Например, пациент, который не может завершить продленный курс клопидогрела или запланировал процедуру, требующую прекращения приема антиагрегантов, не может быть кандидатом для имплантации ПС. Пациентам нужно тщательно разъяснять необходимость строгого следования рекомендованному курсу антиагрегантной терапии, в свою очередь, больные должны сообщать кардиологу обо всех изменениях в терапии. При необходимости прерывания приема антиагрегантов в связи с проведением инвазивной процедуры также требуется консультация с кардиологом.
Безопасность и эффективность ПС по сравнению с альтернативным лечением должны изучаться в длительных исследованиях. Полученные уроки и ответы на остающиеся вопросы будут содействовать совершенствованию ПС и определят масштабы их использования в будущем.

Реферат подготовлен Е.А. Климовой
по материалам статьи
A. Farb, A. Boam
«Stent Thrombosis Redux – The FDA Perspective»
The New England Journal of Medicine
Vol. 356, N10, March 8, 2007



Литература
1. Muni Nl, Gross TP. Problems with drugeluting coronary stents – the FDA perspective. N EnglJ Med 2004;351:1593–5.
2. Camenzind E, Steg PG, Wijns W. A metaanalysis of first generation drug eluting stent programs. Presented at the World Congress of Cardiology 2006, Barcelona, September 2–5, 2006. abstract.
3. Wenaweser P, Tsuchida K, Vaina S, et al. Late stent thrombosis following drug–eluting stent implantation: data from a large, twoinstitutional cohort study. Presented at the World Congress of Cardiology 2006, Barcelona, September 2–5, 2006. abstract.
4. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, et al. Clopidogrel use and long–term clinical outcomes after drug–eluting stent implantation. JAMA 2006;297:159–68.
5. Smith SCJr, Feldman TE, HirshfeldJWJr, et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). J Am Coll Cardiol 2006;47:el–el21. (Also available at http://www.acc.org/qualityandscience/clinical/guidelines/percutaneous/update/index.pdf.)


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak