Совершенствование комбинированной терапии – путь к улучшению результатов лечения артериальной гипертонии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 26.08.2007 стр. 1238
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Маколкин В.И. Совершенствование комбинированной терапии – путь к улучшению результатов лечения артериальной гипертонии // РМЖ. 2007. №16. С. 1238

Многоцентровые исследования, посвященные выяснению эффективности антигипертензивной терапии у больных эссенциальной артериальной гипертонией (гипертонической болезнью), показали, что адекватно проводимое лечение в среднем снижает частоту мозгового инсульта на 42%, а острого инфаркта миокарда – на 14%. В арсенале врача в настоящее время имеется до­ста­точно большое количество эффективных препаратов – это b1–адреноблока­торы, a–адреноблокаторы, мочегонные препараты, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II и агонисты имидазолиновых рецепторов. Хотя исследование TOMНS [1] выявило, что некоторые перечисленные классы антигипертензивных препаратов практически в равной мере снижают повышенное АД и могут быть использованы в качестве препаратов «первого ряда», на практике дело обстоит далеко не столь благополучно. Так, было показано [2], что среди больных артериальной гипертензией адекватное снижение диастолического давления было достигнуто лишь в 37% случаев. Авторы полагают, что одной из причин неудовлетворительного результата явилась монотерапия, не позволяющая «блокировать» различные механизмы, ответственные за подъем АД. Подобное заключение еще раз ставит перед лечащим врачом ряд вопросов: следует ли все же отдать предпочтение монотерапии или же комбинировать препараты различных групп друг с другом? Следует подчеркнуть, что «удобство» лечения играет не последнюю роль в неукоснительном следовании больного предписаниям врача. Суще­ствую­щая в настоящее время тенденция к «монотерапии» ги­пер­тонической болезни с по­мощью препаратов пролонгированного действия могла бы быть полностью принята, если бы не два об­стоя­тель­ства: одно из них уже упомянуто выше; а другое заключается в том, что у части больных полная доза того или ино­го препарата (назначаемая при снижении эффекта от средних доз) вызывает появление побочных действий, что также не способствует следованию больного рекомендациям врача. С другой стороны, сами врачи (учи­тывая вероятность появления побочных действий) про­водят так называемую «субоптимальную» терапию дозами, не обеспечивающими нормализацию АД. Нако­нец, у ряда больных после нескольких месяцев лечения (а иногда и раньше) возникает эффект «ускользания», выражающийся в постепенном снижении эф­фек­тив­но­сти применяемого лечения. Все это объясняет тот факт, что при наблюдениях за 1292 больными гипертонической болезнью (мужчинами), получавших монотерапию в течение 1 года [3], с исходным диастолическим давлением 95–109 мм рт.ст. величины этого показателя ниже 90 мм были получены лишь у 40–60% больных (в зависимости от применяемого препарата). Последнее обстоятельство особенно важно и, по–видимому, может быть объяснено тем, что в ответ на прием одного антигипертензивного средства у больных гипертонической болезнью происходит «запуск» (или усиление активности) механизмов, противодействующих понижению АД. Так, например, при назначении антагонистов кальция происходит активация симпато–адреналовой системы и за­дер­жка жидкости в организме, а при назначении мочегонных истощение «запасов» натрия стимулирует ре­нин–ан­гиотен­зи­но­вую и активирует симпато–адре­наловую системы. Длитель­ный прием b–адрено­блокаторов ве­дет к усилению симпатического тонуса периферических сосудов (и к вазоконстрикции), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут усиливать (по механизму обратной связи) секрецию ренина. Вероятно, этот неполный перечень будет впоследствии дополнен и другими механизмами, ответственными за возникновение эффекта «ускользания». В связи с этим представляется достаточно перспективным одновременное ис­поль­зование двух (а иногда и трех) гипотензивных препаратов с различным механизмом действия. Таким обра­зом, подобный подход обосновывается следующим:

• одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп более активно снижает АД за счет того, что происходит воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии;
• совместное применение более низких доз двух препаратов, действующих на различные регуляторные системы, позволит лучше контролировать АД, учитывая неоднородность реакции больных гипертонической бо­лезнью на антигипертензивные средства;
• назначение второго препарата может ослаблять или уравновешивать запуск механизмов противодействия понижению АД, возникающих при назначении одного препарата;
• устойчивое понижение АД может быть достигнуто меньшими дозами двух препаратов (нежели при проведении монотерапии);
• меньшие дозы позволяют избегнуть дозозависимых побочных эффектов, вероятность которых более высока при большей дозе того или иного препарата (при проведении монотерапии);
• применение двух препаратов может в большей степени предотвращать поражение органов–мишеней (сердце, почки), обусловленное гипертензией;
• назначение второго препарата может в определенной мере уменьшать (и даже полностью ликвидировать) нежелательные эффекты, обусловленные первым (пусть даже и вполне эффективным) препаратом;
• назначение второго препарата (в частности, мочегонного) позволяет получить быстрый антигипертензивный эффект комбинации лекарств, так как большинство антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, отчасти – и b–адрено­блокаторов) проявляют в полной мере свое действие лишь на второй–третьей неделе приема (и даже позже).
Однако несмотря на появление новых лекарственных препаратов и их комбинаций для лечения артериальной гипертонии (АГ), а также использование современных подходов к лечению (и прежде всего использование комбинированной терапии), достижение целевых величин АД у больных в различных странах мира оставляет желать лучшего. Так, если в США достижение целевых величин АД достигает 34%, то в развитых странах Западной Европы оно колеблется в пределах 15–27% (в Англии – всего 6%). В России по данным ЦНИИ ЦПМ [4], в 2000 г. адекватно лечились 5,7% мужчин и 17,5% женщин, в 2005 г. – 9,4 и 13% соответственно. Подобные результаты, по–видимому, связаны не только с организационными проблемами лечения больных с АГ, но и с чисто медицинскими проблемами, а именно, подбором адекватной антигипертензивной терапии. Как уже упоминалось, эпоха монотерапии благополучно завершилась, однако некоторые сложности при применении комбинировнной терапии связаны, по меньшей мере, с двумя обстоятельствами: используются ли фиксированные комбинации или же два (или три) препарата даются раздельно (и каждый из них подвергается титрованию). Второй путь, конечно, более сложен, но и потенциально более эффективен, тогда как фиксированные комбинации более просты для использования (это касается и врача, и пациента). Однако в мире существует не столь уж много фиксированных комбинаций, при этом большинство из них включает тиазидный диуретик (преимущественно, гидрохлортиазид). Между тем среди комбинаций иАПФ и АК на фармацевтическом рынке представлена лишь одна в виде сочетания иАПФ трандолаприла и АК изоптина SR 240. Тем более представляет интерес новая комбинация иАПФ лизиноприла и АК амло­дипина («Лизи­норм»®, Gedeon Richter, Венгрия), зарегистрированная в Рос­сии под наименованием «Экватор». Препарат содержит 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипила. 70–дневное исследование GAMLET [5,6], соответствующее плану многоцентрового рандомизированного, плацебо–контролируемого двойного слепого, было посвящено выяснению антигипертензивной эффективности данной лекарственной комбинации. В исследование включались больные 18–65 лет с нелеченной или плохо контролируемой АГ (АД 140–179/90–99 мм рт.ст.). Средний возраст больных был 48,6±10 лет, рост 170,4±9,4 см, масса тела 80,9±14,8 кг, индекс массы тела 27,7±3,7 кг/м2, 23,5% больных курили. Критериями исключения были следующие: пациенты с вторичной (симптоматической) АГ, серьезными сердечно–сосудистыми и почечными осложнениями (инфаркт миокарда или нарушения мозгового кровообращения за последние 3 месяца, почечная недостаточность), злокачественными новообразованиями, тяжелыми заболеваниями печени или легких, гиперкалиемией и ожирением (ИМТ>35 кг/м2). Также исключались больные с ангионевротическими отеками и женщины фертильного возраста при отсутствии надежной контрацепции. Если АД доходило или превышало 180/110 мм рт.ст., то больные исключались из исследования (и получали соответствующую антигипертензивную терапию). Сам период исследования состоял из 14–дневного вводного периода (получения плацебо) с последующим 8–недельным активным терапевтическим периодом, когда больных рандомизировали на 3 группы: 1–я группа – 10 мг лизиноприла в сутки, 2–я группа – 5 мг амлодипина в сутки, 3–я группа – комбинация обоих препаратов в тех же дозах. Больные всех трех групп каждое утро от 8 до 9 часов получали две таблетки: 1–я группа – лизиноприл и плацебо, 2–я группа – амлодипин и плацебо, 3–я группа – лизиноприл и амлодипин. Таблетки плацебо по внешнему виду не отличались от лизиноприла и амлодипина. АД измерялось в день включения (–14 день), в начале исследования (0 день), а также на 14 и 70–й дни приема препаратов утром (перед приемом таблеток). Хорошо отвечающими на терапию считали тех пациентов, у которых АД нормализовалось (<140/90 мм рт.ст.) или снижалось, по крайней мере, на 20/10 мм рт.ст.
Оценивая долгосрочный эффект лечения, следует отметить. что после проведенной терапии как АДсист, так и АДдиаст у всех больных трех групп значительно снизилось. Суммарно в группе амлодипина АД снизилось с 155,4±10,2/97,7±4,9 до 140,8±13,7/86,3±7,1 мм рт.ст; в группе лизиноприла – со 156,4±10,4/97,3±5,7 до 139,8±12,9/87,2±7,7 мм рт.ст.; в группе комбинированной терапии – со 156,4±9,6/97,5±5,0 до 136,3±11,9/ 86,0±6,6 мм рт.ст.
Систолическое давление в группе комбинированной терапии снижалось более выраженно (статистически достоверно) по сравнению с группой монотерапии амлодипином (–20,1±13,6 и –14,7±13,0 мм рт.ст.). Снижение систолического давления в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (–16,8±10,2), однако различия были статистически недостоверны. Различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии, были статистически достоверны (р<0,0236).
Анализ изменения АДсист в период максимального эффекта показал, что в группе амлодипина давление уменьшалось со 154,9±10,5/97,9±4,3 до 136,5±12,6/ 86,6±5,7 мм рт.ст. Максимальный эффект препаратов в отношении АДдиаст не показал статистически достоверных различий между тремя группами.
Среди лиц, хорошо реагирующих на терапию, в период продолжительного действия препаратов не было отмечено достоверных различий между группами комбинированной терапии (68,9%), амлодипина (73,3%) и лизиноприла (69,3%). По сравнению с этим в период максимального эффекта комбинированная терапия была статистически более эффективной (90,1%) по сравнению с группами больных, получавших амлодипин (79,3% при р=0,0333) или лизиноприл (75,8% при р=0,0080), а также с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р=0,0098). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, установлено не было.
Частота сердечных сокращений (ЧСС) во всех трех группах больных незначительно понизилась за период исследования. У больных, получавших амлодипин это снижение было следующим: с 80,7±9,5 до 77,8±10,9, у больных группы лизиноприла – с 80,8±7,7 до 78,6±11,69, а в группе комбинированной терапии – с 80,0±8,7 до 78,0±10,69. Эти изменения не были статистически достоверными (впрочем, это и не удивительно, так как применяемые препараты не должны оказывать влияние на ЧСС). С другой стороны, это ставит вопрос о необходимости добавления к терапии (во всех группах) препаратов, снижающих ЧСС (например, b–адреноблокаторов или ивабрадина), так как указанные величины ЧСС находятся на грани с ЧСС>80/мин., а эта величина является независимым фактором риска развития сердечно–сосудистых заболеваний [7].
Всего три пациента были исключены из исследования в связи с нежелательными явлениями (один – в связи с головной болью, второй – в связи с повышением АД в период приема плацебо, третий – в связи с необходимостью внутрисердечного исследования и предстоящей операции на сердце). В группе больных, получавших амлодипин, 9 человек отметили нежелательные эффекты (вероятно, связанные с терапией), 7 предъяв­ляли жа­лобы, не связанные в те­рапией. В группе лиц, получавших лизиноприл, у 8 были жалобы, связанные с лечением, у 5 – не связанные с лечением. В группе комбинированной терапии у 7 от­мечались явления, вероятно, связанные с терапией, и у 7 – не были обусловлены приемом препарата. Однако во всех группах выраженность жалоб не препятствовала продолжению лечения.
Таким образом, все па­циенты, принимавшие участие в исследовании, хорошо реагировали на прием препаратов, у большинства больных АД нормализовалось или существенно снизилось. Эффективность в группе комбинированной те­рапии во время ожидаемого максимального резулльтата превосходила аналогичные показатели в группах монотерапии. Весьма существенно, что данное исследование доказало большую эффективность в снижении АДсист по сравнению с монотерапией. Обще­известно, что АДсист находится в более тесной связи с развитием различных осложнений, наблюдаемых у больных АГ, нежели АДдиаст, к тому же эффективность различных препаратов в снижении АДсист менее выражена, чем при снижении АДдиаст. Практи­че­ские врачи знают, как сложно снизить АДсист менее 140 мм рт.ст., особенно у пациентов старшей возрастной группы.
Возвращаясь к вопросу о целесообразности применения комбинированной терапии у больных АГ, следует отметить, что в настоящее время на фармацевтическом рынке России представлена лишь одна комбинация иАПФ и АК (трандолаприл–недигидропиридиновый АК), поэтому появление нового комбинированного препарата Экватор представляет большой интерес. Следует отметить, что в мире есть всего два комбинированных препарата, содержащих дигидропиридиновый АК амлодипин, но не зарегистрированных в России. Привле­ка­тельность Лизинорма (Экватор) состоит еще и в том, что составные элементы подобной комбинации усиливают положительное действие каждой из них и в то же время нивелируют возможные их отрицательные явления.

Литература
1. Neaton JD, Grimm RH, Prineas RJ et al. Treatment of mild hypertension study. Final results (TOMHS). JAMA 1993;270:713–24.
2. Veterans Administration Cooperative study group on Antihypertensive agents. Effect of treatment on morbidity in hypertension. II:results in patientswith diastolic blood pressure averaging 90 through 114 vv Hg. JAMA 1970;213:1143–52.
3. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC et all. Department of Veterans Affairs single drug of hypertension study: revised figures and new data. //Am.J.Hypertens 1995; 8:189–192.
4. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.–2001;2:3–7.
5. Farsang «Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии»//Гипертония и нефрология, 21М4, 8 (2), 72–78.
6. Pal D Роль комбинации амлодипина и лизиноприла фиксированной дозы (лизинорм) в соаременной терапии гипертонии.
7. Palatini P. Heart rate as a cardiovascular risk factor. Eur Heart J 1999;1 (Suppl B), B3–B9.
8. Mancia G, Seravalle G, Grassi G. Systolic blood pressure: an underestimated cardiovascular rick factor. J Hypertens 2002, vol 20 Suppl 5, S21–S27.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak