string(5) "20370"

Основными факторами, обосновывающими актуальность и необходимость комбинированной гипотензивной терапии, являются: ее влияние на разные физиологические системы, вовлеченные в регуляцию АД; нейтрализация контррегуляторных механизмов, направленных на повышение АД; уменьшение количества требуемых визитов к врачу. В результате анализа данных 354 рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследований с участием более 40 тыс. пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией было установлено, что применение комбинаций гипотензивных средств в низких дозах способствует повышению эффективности лечения и снижению частоты возникновения побочных эффектов [8].
В настоящее время признаны рациональными и широко используются следующие комбинации гипотензивных препаратов: диуретик и ?–адреноблокатор; антагонист кальция (АК) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (или антагонист рецепторов к ангиотензину II (АРА)); иАПФ (или АРА) и диуретик; ?–адреноблокатор и дигидропиридиновый АК; ?–адреноблокатор и ?–адреноблокатор [1]. В последние годы все большее применение в клинической практике находит комбинация АК и иАПФ. Сравнительный анализ влияния различных схем комбинированной гипотензивной терапии на частоту сердечно–сосудистых осложнений показал ее (АК и иАПФ) высокую эффективность. Так, в исследовании ASCOT–BPLA показаны преимущества комбинации АК с иАПФ перед ?1–адре­но­блокатором с тиазидным диуретиком [9] В группе больных, леченных АК с иАПФ снижалась общая смертность на 11%, сердечно–сосудистая смертность – на 24%, частота инсульта – на 23%, достоверно реже регистрировались новые случаи сахарного диабета (на 30%).
В исследовании HAMLET (Hungarian multicenter study) [10] сравнивалась эффективность и переносимость монотерапии в лечении АГ лизиноприлом (в дозе 10 мг в сутки) и амлодипином (в дозе 5 мг в сутки) с комбинированным применением этих препаратов в тех же дозах [11]. Это исследование доказало большую эффективность комбинации амлодипина с лизиноприлом в снижении АД по сравнению с монотерапевтическими подходами (95% больных, получавших комбинацию амлодипина и лизиноприла, достигли целевого уровня АД). В исследовании отмечена одинаково хорошая переносимость и безопасность комбинированной и монотерапии, но частота развития побочных эффектов, в частности, отеков голеней на фоне комбинированной терапии была значительно ниже. Результаты клинических исследований способствовали разработке и регистрации компанией «Гедеон Рихтер» препарата, представляющего собой фиксированную комбинацию амлодипина (5 мг) и лизиноприла (10 мг), зарегистрированного под торговым названием «Экватор».
Оптимальность такой комбинации обусловлена аддитивным гипотензивным эффектом за счет сочетания двух препаратов с разным механизмом действия. Лизиноприл относится к группе иАПФ; под его влиянием снижается уровень ангиотензина II и альдостерона в плазме крови и одновременно повышается уровень брадикинина, обладающего сосудорасширяющим эф­фек­том. Под действием лизиноприла снижается периферическое сопротивление сосудов, АД, а минутный объем крови и почечный кровоток могут увеличиваться при практически неизменной частоте сердечных сокращений. Амлодипин – блокатор кальциевых каналов, про­изводное дигидропиридина. Блокируя медленные кальциевые каналы мембраны, амлодипин препятствует трансмембранному поступлению ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. В результате расслабляются гладкие мышцы артериол, снижается АД и общее периферическое сопротивление сосудов. Важной особенностью амлодипина (с точки зрения клинического применения) является большая продолжительность действия (Т1/2 равен 35–50 ч).
Гипотензивный эффект при комбинации лизиноприла и амлодипина усиливается также за счет подавления контррегуляторных механизмов повышения АД, развивающихся в ответ на снижение АД. АК (амлодипин) мо­жет вызвать (особенно в начале лечения) активацию ре­нин–ангиотензиновой и симпато–­адреналовой (в мень­шей степени) систем, а введенный в состав препарата иАПФ лизиноприл обеспечивает нормализацию реакции организма путем контррегуляции ренин–ангио­тен­зиновой системы.
В ряде клинических испытаний выявлены истинно синергические, не зависящие от снижения АД, органопротективные эффекты комбинированной антигипертензивной терапии. Гипертрофия миокарда левого жежлудочка (ЛЖ) является независимым фактором риска при АГ. Как АК, так и иАПФ уменьшают гипертрофию ЛЖ, улучшают его диастолическую функцию (особенно у боль­ных АГ и ИБС) [12]. Показано, что комбинация амлодипина и лизиноприла в большей степени вызывает регресс гипертрофии ЛЖ, чем каждый из препаратов в отдельности [11]. Важным аспектом органопротективного действия комбинации АК (амлодипина) и иАПФ (лизиноприла) является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (с изменением их структуры и эндотелиальной дисфункцией). Совместное применение амлодипина и лизиноприла сопровождается снижением жесткости сосудистой стенки, улучшением эндотелий–зависимой вазодилатации за счет возрастания продукции NO [13].
Кроме того, применение иАПФ направлено на уменьшение выраженности или полное устранение нежелательных эффектов, обусловленных АК. Наиболее частым дозозависимым побочным эффектом применения АК дигидропиридиновой группы является отек стоп и голеней. Ингибиторы АПФ препятствуют развитию отеков голеней. Они вызывают вазодилатацию посткапиллярных венул и снижают повышенное гидростатическое давление в капиллярах, вызванное дилатацией прекапиллярных артериол, характерной для АК.
Таким образом, сочетанное применение дигидропиридинового АК и иАПФ можно рассматривать как эффективную тактику лечения больных АГ.
Стратегия начальной терапии АГ
В настоящее время возможно использование двух стратегий стартовой (начальной) терапии АГ: назначение одного препарата или низкодозовой комбинированной терапии [1]. При начальной монотерапии проводится подбор оптимального для больного антигипертензивного препарата, при этом может потребоваться смена лекарств и их дозировок, а у части больных не будет достигнуто целевое АД и им будет необходим переход на комбинированную терапию. Учитывая, что большинство больных с мягкой и умеренной гипертонией не ощущают повышения АД и не мотивированы к лечению, стратегия монотерапии может уменьшать уверенность больного и в необходимости длительной гипотензивной терапии, и в успехе лечения, снижая приверженность к лечению.
Стратегия начальной низкодозовой комбинированной терапии АГ позволяет добиться у существенно большего числа пациентов (по сравнению с монотерапией) целевых цифр АД при минимальном числе побочных эффектов (т.е. хорошей переносимости лечения), что обеспечивает приверженность больных к лечению. Применение фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов в одной таблетке также будет повышать приверженность больных к лечению. Недостатком комбинированной терапии является то, что иногда больным приходится принимать лекарство, в котором может и не быть необходимости.
Одной из возможных рациональных комбинаций для начального лечения АГ является комбинация АК амлодипина и иАПФ лизиноприла (препарат Экватор). Безусловным преимуществом этой комбинации является использование препаратов пролонгированного действия, которые обеспечивают 24–часовой контроль АД при однократном приеме. В этом случае достигается меньшая вариабельность АД в течение суток (т.е. лучший контроль АД), повышается приверженность больных к лечению (из–за простоты следования терапевтическим рекомендациям). Важной характеристикой комбинации АК и иАПФ является метаболическая нейтральность обоих входящих в нее препаратов: даже при длительном лечении не изменяется уровень липидов, инсулинорезистентность, толерантность к глюкозе, уровень мочевой кислоты. Поэтому комбинированная терапия АК и иАПФ может применяться у пациентов с нарушением этих видов обмена (сахарный диабет, дислипидемии, подагра).
При АГ часто наблюдается снижение физической работоспособности. Переносимость физических нагрузок влияет на качество жизни пациентов. Важно отметить, что при применении как АК [14], так и иАПФ, а особенно их комбинации (амлодипин + лизиноприл), улучшается переносимость физических нагрузок вследствие снижения АД, уменьшения периферического сосудистого сопротивления и ЧСС, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде при физической работе [15]. Таким образом, применение низкодозовой комбинации амлодипина и лизиноприла (Экватор) особенно показано в начальной терапии АГ у молодых физически активных пациентов, поскольку улучшение физической работоспособности и повышение качества жизни обеспечивают приверженность больных к лечению.
При начальной терапии АГ пациентов с уровнем АД >160/100 мм рт.ст., при наличии поражения орга­нов–ми­шеней, при ассоциации с сахарным диабетом (СД), ИБС, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), заболеваниями почек (даже при АД <160/100 мм рт.ст.) комбинированная терапия целесообразна на старте лечения [1].
Именно такой подход к начальной терапии АГ (назначение комбинированных препаратов у большинства пациентов) позволяет эффективнее снижать риск развития сердечно–сосудистых осложнений и предупреждать поражение органов–мишеней.
В практической деятельности врачу часто приходится выбирать, какой схеме комбинированной гипотензивной терапии отдать предпочтение. Особенности фармакодинамики каждого препарата в составе комбинации, преимущества или, наоборот, негативный профиль воздействия в тех или других клинических ситуациях – все это имеет большое значение для принятия терапевтического решения. Понимание этих моментов позволит решить проблему выбора оптимальной комбинации гипотензивных препаратов.
Артериальная гипертония и ИБС
У больных артериальной гипертонией с ИБС стабильного течения (стабильная стенокардия напряжения, инфаркт миокарда в анамнезе) рациональным является назначение монотерапии ?–адре­но­бло­ка­то­ром или комбинированной терапии, включающей ?–адреноблокатор и дигидропиридиновый АК. При невозможности назначения ?–адреноблокатора (из–за наличия противопоказаний, непереносимости лечения вследствие побочных эффектов) первостепенное значение в лечении АГ у этих больных приобретает комбинация как недигидропиридиновых (верапамил, дилтиазем), так и пролонгированных (амлодипин) АК с иАПФ. Многочисленные плацебо–контролируемые исследования показали, что АК (особенно пролонгированные – амлодипин) снижают частоту приступов стенокардии, увеличивают переносимость физических нагрузок [16].
Таким образом, преимущества этой комбинации (амлодипина и лизиноприла) перед другими обусловлены выраженным гипотензивным эффектом, антиангинальным действием пролонгированного АК (особенно при вазоспастической стенокардии), органопротективными свойствами обоих препаратов, а также их метаболической нейтральностью. Применение комбинации пролонгированного АК (амлодипина) с иАПФ (лизиноприлом) при лечении больных АГ и ИБС стабильного течения позволит снизить риск сердечно–сосудистых осложнений.
Артериальная гипертония и ХСН
При лечении АГ у больных с хронической сердечной недостаточностью препаратами выбора являются иАПФ в комбинации с диуретиками и ?–адреноблокаторами (карведилол, метопролол или бисопролол) [17]. У этой группы пациентов особое внимание следует обратить на достижение целевой дозы иАПФ и ?–адре­но­бло­катора. Целевые дозы – дозы, эффективность которых была продемонстрирована в крупных клинических исследованиях при условии хорошей переносимости препарата. В рекомендациях по лечению сердечной недостаточности подчеркивается, что для получения клинической пользы от иАПФ в лечении больных с ХСН схема их применения в повседневной клинической практике должна соответствовать таковой в крупных клинических исследованиях [18]. Если же на фоне комбинированной терапии иАПФ, диуретиком и ?–адрено­блокатором не удается достичь целевых цифр АД, то к лечению рекомендовано добавить пролонгированный дигидропиридиновый АК (амлодипин, фелодипин) [17].
В настоящее время имеется положительный клинический опыт применения АК амлодипина в терапии ХСН неишемического генеза (у больных с дилатационной кардиомиопатией) [19].
Таким образом, при лечении пациентов с АГ и ХСН
правильно назначать комбинированную терапию иАПФ, диуретиками и ?–адреноблокаторами, и только в случае ее недостаточной эффективности к лечению рекомендовано добавить АК (амлодипин).
АГ у пожилых больных
Распространенность АГ среди взрослого населения увеличивается с возрастом: повышенное АД обнаруживается более чем у 50% мужчин и женщин старше 60 лет и у 2/3 – старше 70 лет. Результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что гипотензивная терапия снижает риск сердечно–сосудистых заболеваний (в первую очередь мозгового инсульта и ИБС) и смертности у пожилых больных. У этой группы пациентов (старше 60 лет) с АГ гипотензивная терапия предотвращает развитие и прогрессирование деменции, которая значительно ограничивает их возможности к самообслуживанию и увеличивает расходы на лечение и затраты по уходу [20].
Самой частой формой АГ в пожилом возрасте является изолированная систолическая артериальная гипертония. Вопрос о том, какие уровни систолического и диастолического АД следует считать целевыми у пожилых больных, не имеет на сегодняшний день однозначного ответа. Общепризнанной целью гипотензивной терапии является снижение АД, по меньшей мере, ниже 140/90 мм рт.ст. без существенного ухудшения качества жизни больного. Однако при лечении изолированной систолической АГ важно, чтобы снижение систолического АД не сопровождалось чрезмерным снижением диастолического АД, а следовательно – увеличением пульсового давления.
У больных пожилого возраста АГ характеризуется низкой активностью ренина плазмы, снижением растяжимости стенки артерий и повышением общего периферического сопротивления сосудов. Для начальной терапии изолированной систолической АГ у пожилых пациентов показаны диуретики, дигидропиридиновые АК, иАПФ или АРА. Учитывая, что лишь у небольшой части пожилых больных с АГ удастся достичь целевых цифр АД при помощи монотерапии, большинству из них будет назначена комбинированная терапия. К числу рациональных комбинаций у пожилых пациентов с АГ (в том числе и с изолированной систолической АГ) относятся: иАПФ и дигидропиридиновые АК, иАПФ и диуретики, АРА и диуретики [21].
При лечении пожилых больных необходимо использовать простые схемы назначения гипотензивных препаратов, по возможности сводя к минимуму число препаратов и кратность их приема. Этого удается достигнуть, используя гипотензивные препараты длительного действия, которые можно принимать 1 раз в сутки, и доступные в настоящее время фиксированные комбинации препаратов. Таким требованиям отвечает комбинация пролонгированного дигиропиридинового АК амлодипина с пролонгированным иАПФ лизиноприлом (фиксированная комбинация – препарат Экватор). В исследовании ELVERA изучалась эффективность лечения АГ у пожилых больных комбинацией амлодипина и лизиноприла [22]. Была показана высокая эффективность этой комбинации препаратов при лечении АГ у лиц пожилого возраста, уменьшение гипертрофии и улучшение диастолической функции ЛЖ. Важно, что гипотензивный эффект не сопровождался снижением кровотока в органах–мишенях (сердце, мозг, почки) у пожилых пациентов, леченных амлодипином с лизиноприлом. При анализе данных суточного мониторирования АД у пожилых пациентов с АГ показан мягкий гипотензивный эффект комбинации лизиноприла с амлодипином, достаточный по длительности, перекрывающий возможные перепады АД в ранние утренние часы [22]. Это особенно важно для пожилых больных, поскольку они особенно подвержены внезапным сердечно–сосудистым осложнениям (острый коронарный синдром, мозговой инсульт), в основе которых могут быть предутренние колебания АД.
Таким образом, свободные или фиксированные комбинации, в состав которых входят дигидропиридиновый АК и иАПФ, или диуретик и иАПФ показаны для начальной терапии АГ (в том числе изолированной систолической АГ) у большинства пожилых больных.
Артериальная гипертония
и сахарный
диабет
Сахарный диабет часто встречается у больных АГ, значительно увеличивая число сердечно–со­су­дис­тых осложнений и смертность [23]. При лечении АГ у больных с сахарным диабетом оптимальный гипотензивный препарат дол­жен не только обеспечивать достижение целевых значений АД, но и обладать выраженными органопротективными свойствами и быть метаболически нейтральным. Следует подчеркнуть, что поскольку СД является важным фактором сердечно–сосу­дис­то­го риска, то целевые циф­ры АД у больных СД должны быть ниже (менее 130/85 мм рт.ст.), чем у пациентов без диабета (менее 140/90 мм рт.ст.) [24]. У большинства пациентов с АГ и СД достижение целевого АД возможно только при использовании комбинированной гипотензивной терапии. Рацио­нальной признана комбинация иАПФ (или АРА) с АК (недигидропиридиновый – верапамил или пролонгированный дигидропиридиновый – амлодипин). Инги­би­торы АПФ являются препаратами выбора при лечении АГ у пациентов с СД, так как они не только обладают высокой гипотензивной активностью, но и оказывают выраженный нефропротективный эффект (уменьшают выраженность микроальбуминурии, замедляют прогрессирование диабетической нефропатии), а также благоприятные метаболические эффекты (улучшают метаболизм глюкозы за счет повышения чувствительности периферических тканей к инсулину) [25]. Назначение АК (амлодипина) вместе с иАПФ у пациентов с АГ и СД увеличивает выраженность нефропротективного эффекта по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов.
В настоящее время большое значение придается метаболическим эффектам гипотензивной терапии. Суть отрицательных метаболических эффектов ряда гипотензивных препаратов, например, диуретиков и ?–адреноблокаторов (особенно неселективных), заключается в том, что они ухудшают липидный профиль, усиливают инсулинорезистентность, тем самым усугубляя имеющиеся при сахарном диабете метаболические расстройства. Назначение такой комбинации пациентам с АГ, но без диабета может в долгосрочной перспективе повышать риск развития СД. В настоящее время убедительно показано (ASCOT–BPLA) [9], что применение для лечения АГ препаратов с благоприятными метаболическими эффектами или метаболически нейтральных (АК и иАПФ) снижает риск развития СД на 30% по сравнению с другими гипотензивными комбинациями (тиазидный диуретик и ?–адреноблокатор) [9]. Ре­зуль­таты этих исследований нашли отражение в Евро­пей­ских клинических рекомендациях по лечению АГ [26]. Так, при лечении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение гликемии натощак) желательно отдавать предпочтение комбинациям препаратов с благоприятным метаболическим профилем (например, АК и иАПФ или АРА).
Таким образом, разработка клинических рекомендаций по лечению артериальной гипертонии прежде всего направлена на то, чтобы результаты научных исследований внедрялись в практическую деятельность врачей и способствовали улучшению здоровья населения. Накопленные на сегодняшний день медицинские знания позволяют рекомендовать более широкое использование рациональной комбинированной гипотензивной терапии. Использование комбинации пролонгированных дигидропиридиновых АК и иАПФ (амлодипин и лизиноприл) показано у широкого круга больных, включающих как молодых физически активных, так и пожилых пациентов. Особенно важно использовать такую тактику лечения при сочетании АГ с сахарным диабетом и ИБС.

Литература
1. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». 2004.
2. SHEP Cooperative Research GroupPrevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA 1991; 265: 3255–64.
3. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.
4. Dahlof B., Lindholm L.H., Hansson L., Schersten B., Ekbom T., Wester P. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP–Hypertension) // Lancet 1991;338: 1281–5.
5. Pepine CJ, Handberg EM, Rhonda M еt al. A Calcium Antagonist vs a Non–Calcium Antagonist Hypertension Tretment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003; 21 (290): 2805–61.
6. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
7. Кобалава Ж.Д. Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии. Клин фармакология и терапия 2001; 10(3): 1–5.
8. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003; 326: 1427–1443.
9. Sever P.S., Dahlof B., Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; September 4.
10. Farsang Csaba a HAMLET Vizsgalok neveben (2004) A lisinopril es az amlodipin kombinaciojanak elonyei az antihypertensiv terapiaban. A Hypertoniaban adott AMlodipin 5 mg es Lisinopril 10 mg tablettak hatekonysaganak es toleralhatosaganak osszehasonlito vizsgalata kulon es Egyutt alkalmazott Terapiakent (HAMLET). Multicentrikus vizsgalat eredmenyei. [Advantages of lisinopril amlodipin fix combination therapy in hypertension. A comparative study of the efficacy and tolerability of amlodipin 5 mg and lisinopril 10 mg administrated separately and in combination in hypertension] Hypertonia es nephrologia, 8(2): 72–78.
11. Pall D., Katona E., Juhasz M. et al. Prevention of target organ damage with modern antihypertensive agents. Orv. Hetil. 2006; 147 (32): 1505–11.
12. Dalhof B, Pennert K end Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am. J. Hypertens., 1992, 5: 95–110.
13. Muiesan L, Salvetti M, Monteduro C. Effect of Treatment on Flow Depended Vasodilatation of the Brachial Artery in Essential Hypertension. 1999; 33: 575–80.
14. Lund–Johansen P. Exercise and antihypertensive therapy. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 98a–107a.
15. Blood pressure Lowering treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other bloodpressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. 2000; 355: 1955–64.
16. Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М.: Практика, 2006. 1648 с.
17. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2006 г.). //Журнал «Сердечная недостаточность». 2006, 2.
18. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE– inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25: 1454–70.
19. Packer M., O’Connor M., Ghali J.K., Pressler M.L. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure // N Engl J Med 1996;335:1107–14.
20. Преображенский Д.В., Стеценко Т.М., Колпакова Е.В. и др. Артериальная гипертензия у лиц пожилого возраста: распространенность, особенности патогенеза и лечения. Consilium medicum. 2005; том 7, № 12.
21. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. «Систолическая артериальная гипертония у пожилых». РМЖ, 1997; 5(20):28–36.
22. Tepstra W.F., с May J.F., Smit A.J., et al «Long term effect of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial». J. Hypertens, 2001; 19: 303–309.
23. Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D. Diabetes, hupertension, and cardiovascular disease. An Update. Hypertension 2001; 37: 1053–1059.
24. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in tipe 2 diabetes: UKPDS 38. Br. Med J. 1998; 317: 703–713.
25. Foqari R., Moqellini A., Zoppi A. et al. Effect of successful hypertension control by manidipine or lisinopril on albuminuria and left ventricular mass in diabetic hypertensive patients with microalbuminuria. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005; 61: 483–90.
26. Guidelines for management of arterial hypertension. European Society of Hypertension. European Society of Cardiology. J Hypertension 2003; 21: 1011–53.