Важнейшим результатом этого поиска было открытие в середине 70–х годов XX века ингибиторов синтеза ХС статинов, первый представитель которых ловастатин был разрешен к клиническому применению в 1987 г.
Внедрение в клиническую практику статинов убедительно продемонстрировало их возможность не только снижать уровень ХС и ХС ЛПНП, но и предупреждать развитие внезапной смерти, фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, рецидивов стенокардии, уменьшать число оперативных вмешательств на коронарных сосудах. К сожалению, в России статины до настоящего времени применяются мало. Проведенные исследования (MSS, ОСКАР) показали, что в Москве в среднем статины получают 30% от числа всех, кто в них нуждается и лишь 30% достигают целевого уровня ХС ЛПНП (исследование MSS). В целом же по России процент принимающих статины, вероятно, не превышает 5%, и самое главное, что длительность терапии не превышает 5 месяцев, в то время как для достижения реального эффекта терапия должна продолжаться длительно, по сути, пожизненно. Цель настоящей статьи – привлечь внимание врачебной аудитории к рациональному применению терапии статинами у больных, страдающих ССЗ или имеющих высокий риск их развития.
Статины являются наиболее эффективными у больных с ГЛП IIa, IIb, III типов. В рандомизированных клинических исследованиях (4S, WOSCOPS, AF/Tex CAPS, LIPID, CARE, HPS) статины в сравнении с плацебо снижали уровни общего ХС и ХС ЛПНП на 20–25%, а частоту осложнений ИБС (внезапная смерть, ИМ, нестабильная стенокардия) более чем на 25–40%. Первые статины (ловастатин, симвастатин) были выделены из культуры грибов Aspergillus terrens; флувастатин, атор­вас­татин, розувастатин – синтетические препараты. Ста­тины имеют некоторые отличия по своим физико–хи­мическим и фармакологическим свойствам. Симва­статин и ловастатин более липофильны, аторвастатин, розувастатин и правастатин менее липофильны, а флувастатин – относительно липофилен. Липо­филь­ность объясняет различную проходимость статинов через мембраны клеток. Период полувыведения статинов не превышает 2 ч, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых превышает 10–12 ч и 20–24 ч соответственно. По–видимому, этот факт и объясняет их более высокую гиполипидемическую активность по сравнению с другими статинами.
Механизм действия. Статины являются ингибиторами ГМГ–КоА редуктазы, фермента, определяющего скорость синтеза ХС на раннем этапе превращения гидроксиметил глутарил коэнзима–А в мевалоновую кислоту. В результате развивающегося относительного дефицита внутриклеточного холестерина печеночная клетка увеличивает количество апоВ–Е рецепторов на своей мембране, которые связывают ХС ЛПНП и таким образом снижают его концентрацию в крови. Наряду с гиполипидемическим действием статины обладают плейотропными (нелипидными) свойствами, главные из которых – улучшение функции эндотелия, подавление воспалительной активности в сосудистой стенке, снижение агрегации тромбоцитов и пролиферативной активности гладкомышечных клеток в стенке артерии. До настоящего времени нет четкого представления, является ли этот эффект дозозависимым и в какой степени он независим от липидснижающего эффекта статинов.
Назначение и дозировка. Считается, что синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время. Поэтому статины назначают один раз в вечернее время (на ночь). Все статины производятся и применяются в таблетированной форме. Ниже приводятся особенности применения наиболее часто применяемых статинов.
Ловастатин. Первый из статинов, который начали применять в клинике в 1987 г. Его начальная доза 20 мг назначается один раз в сутки сразу после ужина. Целевой уровень ХС ЛПНП, как правило, удается до­стичь при назначении 40 мг препарата. Макси­маль­ная доза (80 мг) в рутинной практике не назначается, так как нет данных рандомизированных исследований об эффективности и безопасности применения этой дозы.
Симвастатин. Прием 10 мг симвастатина обеспечивает такое же снижение ХС ЛПНП, как прием 20 мг ловастатина. Симвастатин был испытан в нескольких рандомизированных международных клинических исследованиях (4S, HPS, AtoZ), показавших его высокую эффективность в предупреждении сердечно–со­су­дистых осложнений. В зависимости от степени риска у больных, включенных в эти исследования, частота сер­деч­но–со­су­дистых осложнений снижалась на 28–42% по сравнению с плацебо.
Терапию симвастатином целесообразно начинать с дозы 20 мг один раз в сутки. Однако для достижения целевого уровня ХС ЛПНП в большинстве случаев дозу увеличивают до 40 мг в сутки. Именно эта доза в исследовании «Защита сердца» (HPS) была оптимальной. Максимальная доза симвастатина 80 мг применяется редко и в исследовании «A to Z» при применении 80 мг симвастатина частота осложнений была заметно выше по сравнению с группой принимавших 20 мг симвастатина.
Правастатин. В отличие от первых двух статинов, правастатин является прямой лекарственной формой. Как и симвастатин, правастатин имеет убедительную доказательную базу своей эффективности в отношении снижения частоты сердечно–сосудистых осложнений в исследованиях по первичной и вторичной профилактике. Это исследования WOSCOPS, LIPID, CARE, PROSPER, MEGA. Правастатин назначается в дозе 20–40 мг в любое время дня. Нет убедительных данных о его эффективности в дозе 80 мг. Вместе с тем нужно отметить, что правастатин обладает высоким профилем безопасности и в отличие от других статинов его отрицательное взаимодействие с другими лекарствами минимально и ограничивается циклоспорином, гемфиброзилом и варфарином.
Флувастатин. Первый синтетический статин. Доказательная база – исследования LCAS, FLARE, LIPS. В исследовании FLARE оценивалось влияние флувастатина на частоту рестенозов после коронарной баллонной ангиопластики. Флувастатин не снижал частоту рестенозов, но предупреждал развитие ССО, таких как ИМ, внезапная смерть и нестабильная стенокардия к концу периода наблюдения.
Препарат назначается в дозе 20–40 мг/сут., но в последнее время чаще применяется фиксированная доза в 80 мг один раз в сутки, т.к. по своей гиполипидемической активности флувастатин уступает другим статинам и доза 80 мг обеспечивает эффект, сопоставимый с эффектом средних доз других статинов. Следует также отметить хорошую переносимость флувастатина и минимальную частоту побочных явлений при его приеме.
Аторвастатин – синтетический статин. По своей гиполипидемической активности при одинаковой дозировке он вдвое превосходит все предшествующие статины. Интерес к аторвастатину существенно возрос после того, как стали известны результаты исследований по «агрессивной» липидснижающей терапии, в которых аторвастатин в дозе 80 мг сравнивали с другими статинами, назначаемыми в обычных терапевтических дозах. В этих исследованиях было показано, что применение аторвастатина в дозе 80 мг ведет к дополнительному снижению сердечно–сосудистых событий у больных с высоким и очень высоким риском фатальных сердечно–сосудистых событий по сравнению с теми, кто принимал статины в стандартной дозе (REVERSAL, PROVE IT–TIMI 22, TNT, IDEAL) Эти результаты были получены на фоне выраженного снижения ХС ЛПНП, которое достигало 1,8–2,0 ммоль/л, что послужило основанием для введения в международные рекомендации новых целевых уровней ХС ЛПНП у больных с высоким и очень высоким риском развития сердеч­но–со­судистых осложнений. В исследовании REVESAL по данным внутрисосудистого ультразвука была показана возможность стабилизации, а в отдельных случаях регрессии атеросклеротической бляшки в коронарных артериях у больных, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг в течение 18 месяцев. В двух исследованиях (ASCOT–LLA, CARDS) аторвастатин назначали в минимальной дозе 10 мг, по сути, c целью первичной профилактики: в первом исследовании больным с умеренной артериальной гипертонией, во втором – с сахарным диабетом и наличием одного дополнительного фактора риска (ФР). В обоих исследованиях у больных, принимавших аторвастатин, наблюдали снижение частоты ИМ, внезапной смерти, приступов стенокардии более чем на 30%. Эти исследования подтвердили целесообразность назначения аторвастатина в дозе 10 мг у больных с умеренно выраженными АГ и СД 2 типа с наличием хотя бы одного дополнительного фактора риска.
Аторвастатин назначают в дозе 10–20 мг/сут. Доза 20 мг обеспечивает достижение целевого уровня ХС ЛПНП почти у 80% больных. При отсутствии эффекта для достижения целевого уровня дозу можно увеличить до 40 мг. Аторвастатин в дозе 80 мг (исходя из данных рандомизированных исследований по «агрессивной» ли­пид­снижающей терапии) назначают больным с ост­рым коронарным синдромом или относящимся к категории очень высокого риска смертельного исхода от ИБС. Аторвастатин в высокой дозе назначают больным с гетерозиготной и гомозиготной формами семейной гиперхолестеринемии. При назначении аторвастатина в высокой дозе возрастает частота развития побочных яв­лений (повышение уровня печеночных ферментов и креатинкиназы (КК), миопатия). Поэтому в случае назначения высоких доз аторвастатина рекомендуется чаще контролировать уровень перечисленных ферментов (хотя бы один раз в месяц).
Розувастатин–синтетический. Статин последней генерации. По своей липидснижающей активности в эквивалентной дозе он превосходит аторвастатин, обеспечивая дополнительное снижение ХС ЛПНП приблизительно на 8%. В исследовании «ASTEROID» розувастатин в дозе 40 мг вызывал статистически значимое снижение объема атеросклеротической бляшки по данным интракоронарного ультразвукового обследования. В исследовании «METEOR» назначение розувастатина в дозе 40 мг больным с умеренной артериальной гипертонией вело к стабилизации показателя «толщина инти­ма–ме­дия» в сонных артериях. Это исследование по­зволяет говорить о потенциальных возможностях розувастатина в первичной профилактике атеросклеротическкого поражения церебральных и коронарных сосудов. В российском исследовании «РОЗА» розувастатин в дозе 10 мг назначался больным с умеренной артериальной гипертонией в течение 3 месяцев. Наряду с полной нормализацией липидного спектра у больных отмечали тенденцию к нормализации артериального давления и других метаболических показателей. Бли­зят­ся к завершению исследования розувастатина по программе GALAXY. Результаты одного из этих исследований под названием «CORONA», в котором активное участие принимали и российские исследователи, были недавно доложены на Американской ассоциации сердца. В исследовании оценивалась возможность розува­статина в дозе 10 мг предупреждать развитие сердечно–сосудистых осложнений у пожилых больных с выраженной сердеч­но–со­судистой недостаточностью, обусловленной коронарной патологией. Препарат хорошо переносился больными, но не показал сколь–нибудь очевидной пользы по сравнению с группой плацебо. Резуль­та­ты других исследований с оценкой результатов по конечным точкам ожидаются в ближайшее время. Однако уже до их окончания розувастатин в силу его высокой гиполипидемической активности, которая позволяет в 90% случаев достигать целевых уровней холестерина ЛПНП, применяют в клинической практике. Розува­статин назначают в начальной дозе 5–10 мг в сутки, его максимальная суточная доза – 40 мг/сут. По своим физи­ко–хи­мическим свойствам розувастатин не дол­жен вызывать побочных эффектов, присущих несинтетическими статинам, особенно при их сочетании с препаратами, метаболизирующимися через изоформу 3А4 цитохрома Р–450.
В настоящее время в России появились многочисленные статины–дженерики. Статины–дженерики применяются в тех же дозировках, что и оригинальные статины, т.е. в дозе 20–40 мг. Некоторые статины–джене­рики прошли пострегистрационные клинические исследования, показали высокую гиполипидемическую активность, хорошую переносимость, сопоставимую с оригинальными статинами. В первую очередь нужно упомянуть препараты Вазилип и Аторис. Необходимо подчеркнуть, что статины являются менее дорогостоящими по сравнению с оригинальными препаратами, что решает проблему их доступности для более широкого круга пациентов.
Побочные эффекты
Статины, как уже отмечалось, хорошо переносятся, однако их прием может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами. Повышение уровня печеночных ферментов АЛТ, АСТ наблюдается у 1–5% больных. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статинов следует прекратить. В случаях умеренного повышения ферментов достаточно снизить дозу препарата. Обычно в течение короткого времени уровни ферментов возвращаются к норме и лечение возобновляют с меньшей дозы либо с назначением другого статина. В настоящее время в России начаты исследования о возможности сочетания статинов с гепатопротекторными препаратами и убихиноном Q10 с целью предупреждения побочных эффектов у большего числа больных, принимающих статины.
Довольно редко (0,1–0,5%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах и повышением уровня КК более чем в 5 раз. Крайне опасным осложнением терапии статинами следует считать рабдомиолиз (распад мышечной ткани). Ослож­не­ние сопровождается повышением уровня КК более чем в 10 раз и потемнением цвета мочи из–за миоглобинурии. При появлении симптомов рабдомиолиза прием статинов необходимо срочно прекратить. Для лечения осложнения применяют экстракорпоральные методы очистки крови – плазмаферез и гемодиализ. Рабдо­мио­лиз чаще наблюдается при сочетании статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками – макролидами. Причина более частого развития осложнений при таком сочетании обусловлена тем, что метаболизм ловастатина, симвастатина, аторвастатина происходит через систему цитохрома Р–450 и ее изоформы 3А4. Конку­рент­ное связывание фермента ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и к повышению их токсических свойств. В таблице 1 показано, через какие изоферменты цитохрома Р–450 метаболизируются различные статины.
Как видно из таблицы, статины метаболизируются главным образом при участии изоферментов 3А4 и 2С9 цитохрома Р–450. Процесс происходит в печени. В таблице 2 представлен перечень препаратов, метаболизм которых также осуществляется через эти же изоформы цитохрома Р–450.
При необходимости сочетанного применения этих препаратов со статинами следует назначать минимальную дозу статинов и контролировать уровни печеночных ферментов и КК не реже 1 раза в месяц.
В настоящее время комбинированная гиполипидемическая терапия получает все большее распространение. При этом решаются две основные задачи: 1) более эффективное воздействие на все параметры липидного спектра плазмы; 2) уменьшение частоты побочных эффектов, присущих монотерапии в высоких дозах.
Наиболее значительные результаты по снижению ХС ЛПНП были получены при комбинации статинов с эзетимибом. Проведенные исследования показали, что добавление 10 мг эзетимиба к любому из статинов в любой дозе дает дополнительное снижение ХС ЛПНП на 10–12% в сравнении с плацебо. Очевидно, что комбинированная терапия статинами и эзетимибом открывает новые возможности в достижении целевых уровней ХС ЛПНП.
В случаях гиперлипидемии IIb, III типов возможна комбинация статинов с фибратами. Сочетанная терапия обеспечивает эффективное снижение ХС ЛПНП, триглицеридов и более выраженное повышение ХС липопротеидов высокой плотности.
К комбинации статинов с фибратами чаще прибегают у больных с СД и метаболическим синдромом (МС). Основная идея такой комбинации состоит в том, что статины более эффективно предупреждают развитие макрососудистых осложнений (ИМ, стенокардия), а фиб­раты предупреждают развитие диабетической ми­кро­ангиопатии (диабетическая ретинопатия, диабетическая стопа). В Российском кардиологическом науч­но–производственном комплексе испытана комбинация флувастатина в дозах 40 и 80 мг с фенофибратом (200 мг) у больных с ИБС в сочетании с сахарным диабетом. Применение такой терапии приводило к нормализации липидного профиля плазмы и главное – не сопровождалась развитием побочных эффектов. Аналогичные исследования проводятся по оценке комбинации статинов с никотиновой кислотой.
Особенности применения статинов
в отдельных группах населения
Лица пожилого возраста (старше 70 лет). Закон­чив­шее­ся в 2002 году исследование PROSPER (Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease) показало, что применение правастатина в дозе 20–40 мг в сутки в течение 3,2 лет у пожилых (70–82 года) снижало смертность от ИБС на 24% по сравнению с группой плацебо. Число случаев смерти от всех других причин также было меньше в основной группе. Однако в группе принимавших правастатин была отмечена более высокая частота развития злокачественных новообразований различной локализации, которая, впрочем, не превышала естественной частоты развития рака в этой возрастной группе. Авторы считают, что это не препятствует назначению статинов у пожилых больных. Необ­хо­димо отметить, что пожилые больные подвержены большему риску побочных явлений при приеме гиполипидемических средств, поэтому начинать нормализацию нарушений липидного обмена у них следует с немедикаментозных мер, уделив особое внимание диете, рациональной физической активности, коррекции других ФР. При безуспешности перечисленных мероприятий, проводимых в течение 3 месяцев, начинают медикаментозную терапию. Начинают ее с минимальных доз статинов с постепенным титрованием, контролируя уровни печеночных ферментов не реже одного раза в месяц.
Женщины. Статины не рекомендуется назначать женщинам, планирующим рождение ребенка и в случае беременности. В период постменопаузы терапия статинами у женщин не имеет отличий от мужчин. Судя по исследованиям 4S и HPS, у женщин терапия статинами оказывает более выраженный эффект на снижение сердечно–сосудистых осложений, нежели у мужчин.
Дети и подростки. Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена не должна назначаться детям младше 10 лет за редким исключением случаев гомозиготной и тяжелой гетерозиготной форм семейной гиперхолестеринемии (ГХС).
• В случаях семейной ГХС и высокого риска развития ИБС решение о медикаментозной терапии принимается после обследования ребенка в специализированной клинике с проведением генетического анализа.
• У детей старше 10 лет с установленной семейной ГХС (гомозиготная и тяжелая гетерозиготная формы) показано проведение регулярного плазмафереза или иммуносорбции ЛПНП в комбинации со статинами. Предпочтение в этих случаях отдают аторвастатину и розувастатину. Эти вмешательства также проводятся в специализированных учреждениях.
Заключение
Нарушения липидного обмена являются одним из наиболее важных ФР атеросклероза. Объектом особого внимания являются больные с ИБС, атеросклерозом мозговых, периферических артерий и аорты. Именно у них в процессе терапии необходимо стремиться достичь целевых уровней ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ. Оптимальным средством для решения этих задач является гиполипидемическая терапия, главным компонентом которой является рациональное применение статинов как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.

Литература
1. Murray CJL, Lopez AD. Evidence –based health policy – lessons from the Global Burden of Disease Study. Science 1996; 274:740–743.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Секция атеросклероза ВНОК «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». Приложение № 2, 2004.
3. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Деев А.Д., Соловьева Е.Ю. и др. Основные результаты Московского Исследования по Статинам (Moscow Statin Survey, MSS) Сердце, 2006. В печати.
4. Шальнова С.А., Деев А.Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно–образовательной программы ОСКАР: Кардиоваскулярная терапия и профилактика,2006; 5(5): 58–63.
5. Pfeffer M.A. McMurray J.J. Velazquez EJ et al. Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigator. Valsartan, captopril or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction or both. N Engl J Med 2003;349:1893–1906.
6. Smith S.C. Allen J. Blair S.N. et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease 2006 Update. Circulation,2006; 113: 2363–2372.
7. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр) MEDIA MEDICA Москва, 2005.
8. Ridker P.M. Clinical application of C–reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107:363–9.
9. Miettinen T.A. Pushka P. Gylling H, et al: Reduction of serum cholesterol with sitostanol–ester margarin in a mildly hypercholesterolemic population. N Engl J Med 1995;333:1308–1312.
10. Gotto A.M. Cjntemhjrary Diagnosis and Management of Lipid DisordersHandbooks in Helth Care Co., Newtoun, Pennsylvania, USA pp–115–121.
11. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of AF CAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279:1615–1622.
12. Randomised trial of cholesterol lowering in4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S). Lancet 1994;344:1383–1389.
13. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2002;360:7–22. (HPS).
14. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipid on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation. 1998; 97: 1440–1445.
15. The Long –term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol level N Engl J Med. 1998; 339:1349–1357.
16. Сарано НЕ, Козлов СГ, Творогова МГ и соавт. Комбинированная терапия флувастатином и фенофибратом больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2–го типа со смешанной гиперлипидемией. Кардиология 2003; Том 43(4): стр. 30–35.
17. Ballantyne CM, Herd JA, Ferlic LL, et al. Influence of low HDL on progression of coronary artery disease and response to fluvastatin therapy. Circulation 1999;99: 736–743.
18. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunnghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin vs simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J. Cardiol. 1998; 81(5): 582–7.
19. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol concentration, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet.2003; 361:1149–58.
20. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo–controlled trial. Lancet 2004;364: 685–96.
21. Schwartz G.G. Olsson A.G. Ezekowitz M.D. et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACLE) study Investigators. Effects of Atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACLE study: a randomized controlled trial. JAMA, 2001 Apr 4; 285(13): 1711–8.
22. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. Effects of Intensive Compared With moderate Lipid–Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis: a randomized controlled trial REVERSAL JAMA 2004; 291, №9 1071–1080.
23. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes . N Engl J Med 2004; 350: 1495–1504. PROVE–IT TIMI–22.
24. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425–1435. TNT.
25.Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High dose atorvastatin vs. usual–dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 2437–2445.
26. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses (STELLAR trial), Am J Cardiol 2003; 92: 152–160.
27. Rubins HB, Robins SJ, Collins D. et al. Veterans Affairs High Density Lypoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrosil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high–density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410–418.
28. Keech A, Simes RJ, Barter P et al. Effects of long–term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): Lancet 2005; 366:1849–1861.
29. Canner PL, Berge KG,Wenger NK, et al. Fifteen years mortality in Coronary Drug Project patients: long–term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol. 1986; 8: 1245–1255.
30. Aronov DM, Keenan JM, Akhmedzhanov NM at al. Clinical trial of wax– matrix sustained–release niacin in a Russia population with hypercholesterolemia. Arch Farm Med 1996;5:567–75.
31. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell`Infarto miocardico. GISSI–Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n–3polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI–Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447–455.
32. Schrott HG, Bittner V, Vittinghoff E, et al. Adherence to the National Cholesterol Education Program treatment goals in postmenopausal women with heart disease. The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study(HERS). JAMA 1997; 277:1281–86.
33. ILIB international lipid information bureau Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd Edition New York, New York 2003.
34. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486 – 2497.
35. Grandy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al; Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implication of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol,2004; 44: 720–732.
36. Susekov A, Kulev B, Zubareva M, et al. Effect of simvastatin 20 and 80 mg/day on function and structure in CHD patients with familial hypercholesterolemia. Final results of the ESCAPE study. Circulation Suppl.,2006;114(18):II–318.
37. Tardif JC, Cote G, Lesperance J. Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. Multivitamins and Probucol Study Group. N Engl J Med. 1997; 337(6):365–372.
38. Kita T, Nagano Y, Yokode M, et al. Probucol prevents the progression of atherosclerosis in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit, an animal model for familial hypercholesterolemia. Proc. Nat. Acad. Sci USA 1987,84: 5928–5931.
39. Каминный А.И., Ланкин В.З., Каминная В.И. и соавт. Положительное влияние антиоксиданта пробукола на частоту и степень рестенозирования коронарных артерий после транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, №5, с. 32–35.
40. Giveria F. (International Panel on Management of familial hypercholesterolemia ) Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 173 (2004), 55–68.
41.Kukharchuk V. Konovalov G. Vedernikov A.,Long–Term Application of Three Types of Sorbents for LDL–Apheresis. Plasma Ther Transfus. Technol 1988; 9:45–47.
42. Кухарчук В.В. Коновалов Г.А. Покровский С.Н. Иммуносорбция липопротеидов низкой плотности (ЛНП–аферез) в лечении больных с нарушениями липидного обмена. Методические рекомендации для врачей. Москва, 2000.
43. Сусеков А.В. Методические аспекты селективной иммуносрбции в коррекции липопротеида (а) у больных с ишемической болезнью сердца. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1992.
44. Davidson M.H. The Mobile Lipid Clinic A Companion Guide. 2nd Edition. 2005 by Lippincott Williams & Wilrins. Philadelphia, PA 19106 USA. Pp 124–125.
45. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of eight societies and invited experts) European Heart Journal (2003) 24, 1601–1610.