Современные взгляды на терапию статинами при ишемической болезни сердца

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 26.06.2009 стр. 894
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Олейникова Г.Л. Современные взгляды на терапию статинами при ишемической болезни сердца // РМЖ. 2009. №14. С. 894

В России от сердечно–сосудистой патологии ежегодно умирает более миллиона человек (700 случаев на 100 тыс. населения), что превышает аналогичные показатели стран Западной Европы и Северной Америки. Сердечно–сосудистые заболевания лидируют среди причин смертности и инвалидности взрослого населения экономически развитых стран мира и имеют тенденцию к прогрессированию. По данным Всемирной организации здравоохранения, продолжительность жизни на 50% определяется наличием заболеваний органов кровообращения. Наибольшее количество смертей связано с ишемической болезнью сердца (ИБС) – до 51%. По данным эпидемиологических исследований, суммарная обращаемость в лечебно–про­филактические учреждения взрослого населения России с болезнями системы кровообращения достигает 6 на 1 тыс. жителей [1].

В связи с этим современная стратегия первичной и вторичной профилактики ИБС основана на коррекции факторов риска [2,3]. Наиболее часто изучаются факторы риска ИБС и атеросклероза.
Они условно подразделяются на:
– некорригируемые (возраст, пол, наследственность);
– корригируемые – АД, курение, несбалансированное питание, ожирение, недостаточная физическая активность;
– частично корригируемые – гиперлипидемия, снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), сахарный диабет, психоэмоциональное напряжение.
Рассмотрим подробнее методы коррекции дислипидемии и ее влияние на прогноз при сердечно–сосудистых заболеваниях. На сегодняшний день с целью лечения дислипидемии применяются различные препараты, однако главенствующую роль занимают статины. Целесообразность назначения статинов, особенно в качестве средств вторичной профилактики сердечно–сосудистых катастроф, очевидна, хотя в последнее время в литературе появляются противоречивые данные, что будет отражено позже. Сегодня статины используются для снижения смертности и улучшения прогноза у пациентов с ИБС или другими проявлениями атеросклероза, а также для лечения нарушений липидного обмена у больных с наследственными и вторичными дислипидемиями [4]. Всегда особо отмечается, что показания к назначению статинов должны определяться не столько концентрацией липидов в крови, сколько наличием клинически значимых проявлений ИБС и факторов риска неблагоприятного прогноза. К настоящему времени опубликованы результаты ряда многолетних наблюдений, нацеленных на первичную и вторичную профилактику осложнений атеросклероза у больных с ИБС. Представленные данные свидетельствуют, что применение статинов дает хороший клинический эффект.
Статины открыли в середине 70–х гг. XX в., они были выделены из культуры грибов Aspergillus terrens. Пер­вым представителем данного класса лекарственных препаратов был ловастатин, разрешенный к клиническому применению в 1987 г.
Механизм действия статинов
Статины являются ингибиторами фермента ГМГ–КоА–редуктазы, катализирующего синтез эндогенного хо¬ле¬стерина в печени и дистальных отделах тонкой кишки, определяющего скорость синтеза холестерина на раннем этапе превращения гидроксиметил–глутарил–коэнзима–А в мевалоновую кислоту. При этом по принципу отрицательной обрат¬ной свя¬зи снижается концентрация холестерина в гепатоцитах [5]. В результате синтезируется больше белка для рецепторов ЛПНП, ранее подавляемого внутриклеточным холестерином (ХС). Количество ре­цепторов значительно увеличивается, что приводит к повышенному извлечению из крови ЛПНП и их предшественников – липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), т.к. рецепторы распознают апо В и апо Е, которые присутствуют в обоих липопротеидах. Это ведет к уменьшению содержания как ХС ЛПНП, так и общего холестерина (ОХС) в крови. Статины умеренно повышают уровень антиатерогенного ХС ЛПВП. Механизм этого эффекта препаратов остается до конца не изученным, высказывают предположения о прямом действии на синтез ЛПВП [6].
Также статины обладают рядом так называемых плейотропных эффектов:
– противовоспалительное действие;
– улучшение функции эндотелия;
– антиагрегантный эффект;
– торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки;
– стимуляция фибринолиза;
– антиоксидантный эффект.
Эти эффекты не зависят от гипохолестеринемической активности статинов [7,8]. Статины также подавляют синтез важных провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли–a (ФНО–a), интерлейкина–1 (ИЛ–1), ИЛ–6 и ИЛ–8 [9,10]. Кроме того, статины нормализуют концентрацию триглицеридов у больных с гипертриглицеридемией. Препараты хорошо переносятся, и их применение характеризуется достоверными показателями безопасности.
Клинические исследования у больных с ИБС и без нее, с высоким и с нормальным уровнем холестерина неизменно демонстрировали, что статины уменьшают относительный риск тяжелых осложнений ИБС приблизительно на 30%, при этом абсолютный положительный эффект сильнее выражен в группе больных с повышенным исходным риском. Такой результат объясняют положительным действием на липопротеины плазмы, на функцию эндотелия, на строение и стабильность бляшек, а также подавлением тромбоза и воспаления.
Период полувыведения статинов не превышает 2 ч, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых превышает 10–12 ч и 20–24 ч соответственно.
На современном фармацевтическом рынке представлено большое количество различных статинов, однако наибольшей доказательной базой обладает симвастатин. Исследования, проведенные с целью его изучения, имели наибольший период наблюдения у наибольшего количества пациентов.
Одним из первых крупных исследований с применением симвастатина стало двойное слепое плацебо–кон­тролируемое исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в котором была изучена частота осложнений и смертность у 4444 больных ИБС в течение 5 лет [11]. В исследование были включены пациенты со стабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда, уровнем холестерина 5,5–8,0 ммоль/л, которых рандомизировали на группы, получающие симвастатин или плацебо. В результате оказалось, что, в отличие от пациентов группы контроля, на фоне приема симвастатина уровень общего холестерина снизился на 25%, ЛПНП – на 35%, а уровень ЛПВП повысился на 8%. Выживаемость пациентов в группе симвастатина оказалась достоверно большей и составила 91,3%, причем особенно высоким данный показатель был в подгруппе больных старше 65 лет. Снижение общей смертности в группе симвастатина составило 42%, риска осложнений ИБС – 34%.
В плацебо–контролируемое исследование HPS (Heart Protection Study) [12] включили 20 536 пациентов с ИБС и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений (страдающих диабетом, перенесших инфаркт миокарда, инвазивные сердечно–сосудистые вмешательства, инсульт и др.), пациенты были разделены на группы, получающие либо симвастатин, либо плацебо. Уровень ОХ исходно должен был быть не ниже 3,5 ммоль/л. В результате в группе применения симвастатина было достигнуто достоверное снижение уровня липидов в крови. Убедительно было доказано снижение сердечно–сосудистой смертности у больных высокого риска. Исследование подтвердило, что на фоне приема симвастатина снижается смертность от любых причин (12,9% в группе симвастатина против 14,7% в группе плацебо, p=0,0003), коронарной смерти (5,7% против 6,9%, p=0,0005), нефатального инфаркта миокарда (8,7% против 11,8%, p<0,0001), нефатального инсульта (4,3% против 5,7%, p<0,0001). Также уменьшалась потребность в коронарной (р<0,0001) реваскуляризации. Многолетний прием симвастатина оказался безопасным. Так, риск развития миопатии составил 0,01%.
Симвастатин эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот, эзетимибом, никотиновой кислотой. В настоящее время лечение статинами позволяет достичь, вероятно, оптимального снижения уровня ХС ЛПНП, в то же время имеется существенный резерв по повышению уровня ХС ЛПВП, обеспечивающего обратный транспорт ХС из атеросклеротической бляшки; это может способствовать еще большему снижению частоты сердечно–сосу­ди­стых осложнений [13].
В исследовании ARBITER 2 (the Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol) к терапии симвастатином (20 мг/сут.) до­бав­ляли пролонгированную форму никотиновой кислоты (1,0 г/сут.), что повышало уровень ХС ЛПВП на 21% по сравнению с группой плацебо. Комбинированная терапия замедляла прогрессирование атеросклероза в сонных артериях у больных ИБС, имеющих сниженный уровень ХС ЛПВП [14].
Переносимость и безопасность максимально рекомендуемых доз симвастатина были изучены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании CHESS (Comparative HDL Efficacy and Safety Study) у 917 пациентов в течение 6 мес. Резуль­таты исследования CHESS продемонстрировали, что симвастатин значительно увеличивает концентрацию ЛПВП и апо–АI. Подобная закономерность в исследовании прослеживалась в подгруппах пациентов как с исходно сниженным (менее 40 мг/дл), так и с нормальным уровнем ЛПВП, а также у больных с метаболическим синдромом. При оценке безопасности проводимой терапии было отмечено, что повышение уровня печеночных трансаминаз происходило крайне редко (0,4%) [15,16].
Таким образом, результаты уже ставших классическими исследований, таких как 4S, LIPID, HPS, CARE и т.д., продемонстрировавали, что с помощью статинов снижается уровень ХС и смертность от ИБС и сердечно–сосудистых осложнений на 25–40%. О необходимости применения статинов при ИБС указано как в российских, так и в американских и европейских рекомендациях, однако процент пациентов принимающих статины при ИБС, в России значительно ниже, чем в США и многих других странах Европы, что, по всей видимости, связано с низкой осведомленностью врачей и экономической ситуацией.
На российском фармацевтическом рынке представлены симвастатины различных производителей. Приме­ром качественного препарата является Вазилип (фармацевтическая компания KRKA, Слове­ния). Доказа­тельная база по его эффективности и безо­пасности включает большое число исследований во многих медицинских центрах Европы на большом контингенте больных.
Препарат зарегистрирован FDA в США, метод синтеза симвастатина, использованный при производстве Вазилипа, также получил патентную защиту в США. В России препарат зарегистрирован и разрешен к клиническому применению.
По данным многоцентрового клинического исследования, проведенного в России, Вазилип при 12–не­дель­ном применении у 167 больных ИБС с первичной и комбинированной гиперлипидемией в течение 6 недель в дозе 20–40 мг/сут. показал выраженную гиполипидемическую активность. Препарат оказался эффективным у 96,3% пациентов. У 66,9% больных был достигнут целевой уровень ЛПНП. В процессе терапии не было отмечено тяжелых побочных реакций, опасных для здоровья больных. Отмена Вазилипа в связи с побочными явлениями потребовалась лишь у 2,4% пациентов [17]. Эта динамика вполне соответствовала данным, полученным при применении оригинального препарата.
Таким образом, больные ИБС являются когортой высокого и очень высокого сердечно–сосудистого риска и нуждаются в назначении статинов для профилактики развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений. Решить столь масштабную и в медицинском, и в экономическом плане задачу позволит использование статинов в комплексной терапии больных ИБС. Это позиция продиктована экономической целесообразностью. При этом врачу практического здравоохранения, при необходимости назначении статинов и их выборе, целесообразно опираться на результаты научных исследований эффективности каждого из препаратов, и особое внимание уделять доказательной базе среди российских пациентов.

Литература
1. Общая заболеваемость взрослого населения (18 лет и старше) по классам болезней за 2000–2004 гг. Российская Федерация // Министерство здравоохранения и социального развития РФ.
2. Tonkin A.M. Clinical relevance of statins: their role in secondary prevention. Atheroscler Suppl. 2001 Feb;2(1):21–5.
3. Courville K.A., Lavie C.J., Milani R.V. Lipid–lowering therapy for elderly patients at risk for coronary events and stroke. Am Heart Hosp J. 2005 Fall;3(4):256–62.
4. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно–сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004. 972 с.
5. Kleemann R., Kooistra T. HMG–CoA Reductase Inhibitors: Effects on Chronic Subacute Inflammation and Onset of Atherosclerosis Induced by Dietary Cholesterol. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005 Dec;5(6):441–53.
6. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Всероссийское научное общество кардиологов. М., 2004. 35 с.
7. Halcox J.P., Deanfield J.E. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleiotropy. Circulation. 2004 Jun 1;109(21 Suppl 1):II42–8.
8. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid–lowering Effects of Statins. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2005 Dec;7(6):459–66.
9. Callahan A.S. 3rd. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms. Curr Atheroscler Rep. 2003 Jan;5(1):33–7.
10. Leu H.B., Chen J.W., Wu T.C. et al. Effects of fluvastatin, an HMG–CoA reductase inhibitor, on serum levels of interleukin–18 and matrix metalloproteinase–9 in patients with hypercholesterolemia. Clin Cardiol. 2005 Sep;28(9):423–8.
11. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994, 344:1383–1389.
12. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high–risk individuals: a randomised placebo–controlled trial // Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):7–22.
13. Кухарчук В.В. Итоги XIV Международного конгресса по атеросклерозу. Кардиологический вестник 2006. Т. 1. № 2: 68–71.
14. Taylor A.J., Sullenberger L.E., Lee H.J., et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol Arterial (ARBITER) 2. Circulation 2004; 110: 3512–3517.
15. Ballantyne C.M., Blazing M.A., Hunninghake D.B. et al. Effect on high–density lipoprotein cholesterol of maximum dose simvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: results of the Comparative HDL Efficacy and Safety Study (CHESS) // Am Heart J 2003,146(5):862–9.
16. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. High–dose atorvastatin vs usual–dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Nov 16;294(19):2437–45.
17. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И. и др. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Кардиология 2003; 5: 42–47.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak