Сравнение эффективности и безОпасности раннего применения иАПФ зоФенОприла и Каптоприла в Лечении пациентов с острым инфарктом миокарда (СОФОКЛ–1). Первые результаты исследования

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 02.04.2008 стр. 492
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Арутюнов Г.П., Розанов А.В., Дайтер И.И., Арутюнов А.Г., Быков В.А., Волкова А.Л., Плиева И.М., Стогов А.В., Марфунина А.А. Сравнение эффективности и безОпасности раннего применения иАПФ зоФенОприла и Каптоприла в Лечении пациентов с острым инфарктом миокарда (СОФОКЛ–1). Первые результаты исследования // РМЖ. 2008. №7. С. 492

Необходимость применения иАПФ в лечении пациентов с острым инфарктом миокарда не вызывает сомнения. Доказано, что применение иАПФ в течение 4–6 недель при лечении пациентов с перенесенным ин­фарктом миокарда (исследования CONSENSUS II, ISIS–4, GISSI–3, CCS–1) позволяет достигнуть снижения смертности и развития сердечной недостаточности у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ менее 40%) и большим передним ИМ. Одна­ко в группах низкого риска, в частности, у пациентов с нижним ИМ, без систолической дисфункции ЛЖ ка­кой–ли­бо благоприятный прогностический эффект не про­слеживается.

Длительное применение иАПФ (исследования SAVE, AIRE, TRACE) продемонстрировало снижение риска смерти, развития повторного ИМ, развития ХСН и частоты госпитализаций в связи с ХСН. Изменение нейрогормонального профиля пациентов на фоне приема иАПФ благотворно влияет на процессы ремоделирования миокарда ЛЖ, замедляя их и тем самым предупреждая развитие ХСН. Первые часы болезни характеризуются формированием зоны некроза, затем наступает ее расширение, и лишь спустя дни и месяцы с начала заболевания начинается процесс изменения геометрии полости ЛЖ – процесс ремоделирования.
Немедленные эффекты терапии иАПФ – повышение уровня брадикинина, стимулирующего продукцию простациклина и оксида азота, блокада синтеза ангиотензина II, влияние на агрегационную способность тромбоцитов и угнетения синтеза PAI–1 позволяют изменить краткосрочный прогноз. Влияние на прогноз жизни оказывают эффекты длительного применения иАПФ: уменьшение гемодинамической нагрузки на миокард и тем самым уменьшение механического стимула ремоделирования, а также влияние на активность нейрогуморальных систем, в первую очередь за счет снижения синтеза ангиотензина II.
Следовательно, пациент, перенесший инфаркт миокарда, должен принимать иАПФ. При этом наибольшего успеха терапией иАПФ можно достичь у пациентов со сниженной ФВ (менее 40%) и наличием переднего ИМ.
Однако эффективность лечения во многом зависит от химической структуры иАПФ. Следовательно, представляет интерес сравнить эффективность терапии различными иАПФ у пациентов с перенесенным ИМ.
Цели исследования
Сравнить эффективность терапии иАПФ зофеноприлом с эффективностью терапии каптоприлом у пациентов с инфарктом миокарда без проведения тромболитической терапии.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Исследование открытое, в сравнении с активным препаратом, проспективное, одноцентровое, рандомизированное, в параллельных группах (рис. 1). Пациенты исследования, рандомизированные в группу 1, получали терапию зофеноприлом с титрацией дозы с 7,5 мг до 30 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней; пациенты группы 2 получали терапию каптоприлом с титрацией дозы от 6,25 мг х 3 раза в сутки до 50 мг х 3 раза в сутки в течение 28 дней. Титрация препаратов осуществлялась увеличением дозы в 2 раза от исходной (текущей) при АД выше 110 и 60 мм рт.ст. каждые 2 дня наблюдения. На визите скрининга (1 сутки ОИМ) выполнялся сбор анамнеза, физикальный осмотр, брались общий и б/х анализы крови, общий анализ мочи, проводились ЭКГ и ЭхоКГ исследования, определялась активность альдостерона, ангиотензина II и иАП–1. На визите рандомизации пациенту назначался лекарственный препарат. На 2, 4, 6, 8–й дни лечения проводились визиты повышения дозы. При двукратной невозможности повысить дозу пациент оставался на достигнутом дозовом уровне. Через 14 и 28±2 дней с момента рандомизации выполнялись визиты для оценки динамики ЭКГ, альдостерона, ангиотензина II и иАП–1, показателей ремоделирования ЛЖ. На контрольных визитах 3, 6, 9–го месяцев наблюдения проводилась оценка состояния пациента, выполнялся физикальный осмотр, гематологическое и биохимическое исследование крови, анализ мочи. На 12–м месяце наблюдения был выполнен итоговый визит с опросом, физикальным осмотром, взятием образов крови и мочи, а также ЭхоКГ исследованием.
Конечные точки исследования
Первичная конечная точка
Комбинированная «Смерть от любых причин + повторный инфаркт миокарда + госпитализация по причине прогрессии ХСН».
Вторичные конечные точки
I. Частота развития клинически значимой гипотонии (снижение АД менее 90 и 60 мм рт.ст.).
II. Оценка показателей ремоделирования миокарда ЛЖ:
1. Динамика конечно–диастолического объема ЛЖ
2. Динамика фракции выброса ЛЖ
3. Динамика показателя соотношения Ve/Va.
III. Динамика активности нейрогормонов:
1. Динамика альдостерона
2. Динамика ангиотензина II
3. Динамика уровня молекул адгезии
4. Динамика СРБ
IV. Динамика показателей PAI
Критерии включения/исключения
Критерии включения
1. Первичный передний острый Q–образующий ин­фаркт миокарда (Q регистрируется не менее чем в 3 последовательных отведениях).
2. Класс KILLIP 1–2.
3. Адекватная терапия ИМ, включающая антикоагулянты, антиагреганты, титрация иАПФ.
4. Способность пациента выполнить требования протокола исследования.
5. Возраст 40–65 лет.
6. Подписанное информированное согласие пациента
Критерии невключения
1. Тромболитическая терапия
2. Планируемое ЧТКА
3. Класс KILLIP III–IV.
4. Непереносимость иАПФ
5. АД менее 90 и 60 мм рт. ст.
6. Высокий уровень креатинина (более 200 мкмоль/л)
7. Гиперкалиемия (уровень калия более 5,5 ммоль/л)
Этический контроль
Исследование проводилось под контролем Эти­че­ского комитета ГКБ №4 КЗ Москвы в строгом соответствии с требованиями ICH GCP.
Статистический анализ
Мощность исследования и определение численности групп. Исследование носило пилотный характер. Данные, полученные в ходе исследования, представлены в виде: среднее ± стандартное отклонение, проценты или доли. Для обработки результатов «смертность» будет использовано сравнение кривых выживаемости. Статистическая обработка значений комбинированного показателя будет выполнена по критерию ?2, обработка количественных показателей будет выполнена с применением t–критерия Стьюдента для зависимых и независимых групп, а также с использованием применимого критерия непараметрической статистики.
Исходные характеристики пациентов представлены в таблицах 1–3. Хорошо видно, что достоверной разницы между группами наблюдения не отмечалось.
Результаты исследования
Смертность. В ходе исследования не было получено достоверных отличий в выживаемости пациентов обеих групп наблюдения (рис. 2). Однако в ходе наблюдения за группами прослеживается четкая тенденция к лучшей выживаемости пациентов в группе зофеноприла.
Влияние на уровень АД. В ходе титрации препарата (рис. 3) частота развития гипотоний была достоверно ниже в группе терапии зофеноприлом, при этом количество пациентов, достигших максимальной дозы препарата было также достоверно выше в этой группе (рис. 4).
Влияние на показатели ремоделирования миокарда ЛЖ. В ходе наблюдения за группами пациентов изучались: динамика ФВ ЛЖ, динамика Е/А и динамика КДО ЛЖ. В ходе наблюдения было установлено, что начиная с 14 дня наблюдения между группами наблюдения появляется различие: пациенты, получающие зофеноприл, имеют ФВ ЛЖ выше, чем пациенты группы те­ра­пии каптоприлом. Наибольшая разница показателей была достигнута к 90 и 180–му дням наблюдения, хотя и сохранялась достоверной к 360–му дню наблюдения за пациентами (рис. 5). Аналогичная динамика прослеживается при изучении изменения скоростей трансмитрального потока и при изучении изменений конеч­но–диа­столического объема ЛЖ (рис. 6, 7).
Обсуждение результатов
исследования
Трудно назвать еще один класс лекарственных препаратов, к которому было бы приковано столь пристальное внимание научной общественности на протяжении такого длительного времени. Эффекты иАПФ изучались и продолжают изучаться у пациентов с артериальной гипертоний, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, патологией почек, ишемическим инсультом и, конечно, у пациентов с острым инфарктом миокарда. Как правило, это сравнительные исследования, препаратом сравнения в которых выступает либо плацебо, либо иАПФ, ранее применявшийся при данной патологии, но всегда относящийся к другой химической группе иАПФ (чаще всего это бывает лизиноприл). Не избежал этой участи и зофеноприл – в рамках исследования SMILE зофеноприл в сравнении с плацебо продемонстрировал снижение риска смерти на 29%. Ис­сле­дование SMILE–2, сравнив зофеноприл с лизиноприлом, показало, что применение зофеноприла достоверно реже приводит к развитию эпизодов гипотонии в ран­ний период назначения препарата. Исследование SMILE–3 показало эффективность зофеноприла в снижении эпизодов депрессии ST, повторного ИМ, повышении толерантности к физической нагрузке. Однако и в этом случае препаратом сравнения выступало плацебо. При этом хорошо известно, что наличие в составе препарата SH–группы во многом обусловливает его свойства, такие как высокая тканевая концентрация, влияние на иАПФ, эффективность действия на циркулирующую РААС.
Уникальность исследования СОФОКЛ–1 заключается в том, что впервые предпринята попытка прямого сравнения иАПФ одного фармакологического класса – SH–содержащих препаратов. К сожалению, малая численность групп позволяет говорить лишь о тенденции к лучшей выживаемости пациентов, получавших зофеноприл в ходе исследования. Однако даже при такой численности групп можно утверждать, что зофеноприл в сравнении с каптоприлом достоверно реже приводит к развитию эпизодов гипотонии в наиболее сложный пе­риод назначения препарата – титрации дозы в мо­мент развития острого инфаркта миокарда. Все это позволяет пациентам группы зофеноприла в достоверно большем числе случаев достигать целевых доз препарата – 60 мг/сут., в то время как титрация каптоприла, как правило, останавливается на уровне 75 мг/сут.
Разница в достигнутых дозовых уровнях не может не отражаться на эффективности применения препаратов. Так, применение зофеноприла, начиная с самых ранних сроков терапии, позволило эффективно влиять на процессы ремоделирования миокарда – в группе терапии зофеноприлом достоверно выше оказалась ФВ ЛЖ, меньше – КДО, а диастолическая функция ЛЖ имела большую тенденцию к нормализации.
Все это позволяет предположить большую эффективность терапии зофеноприлом в сравнении с терапией каптоприлом:
• Терапия зофеноприлом в сравнении с терапией каптоприлом приводит к меньшему числу гипотоний в период титрации препарата
• Применение зофеноприла позволило существенно замедлить скорость ремоделирования ЛЖ в сравнении с каптоприлом
• Терапия зофеноприлом приводит к более эффективной нейрогормональной модуляции в сравнении с терапией каптоприлом
• Отмечена тенденция к лучшей выживаемости пациентов на фоне терапии зофеноприлом
Однако не следует забывать, что это лишь первые результаты большого исследования, окончательные результаты которого в настоящий момент обрабатываются и готовятся к представлению медицинской общественности.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak