Основными причинами развития ХСН являются артериальная гипертензия (АГ) (88% случаев), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (59% случаев). Сочетание этих заболеваний встречается у каждого второго пациента с ХСН [3]. При этом среди всех больных кардиологического профиля основной причиной госпитализации в 16,8% случаев является декомпенсация ХСН [4]. Особенно важным является тот факт, что смертность среди больных ХСН III-IV ст. очень высока – 50% пациентов погибают в течение 1 года [2].
Клинически декомпенсация ХСН проявляется усилением одышки, застоем в легких и отеками нижних конечностей. Основными направлениями терапии являются нормализация и регулирование объема или состава жидкостей организма, что достигается назначением диуретиков [5]. Выбор диуретиков очень важен, т. к. нерациональное назначение препаратов этой группы является одной из причин декомпенсации ХСН [6].
Диуретики — это многообразная группа препаратов, увеличивающая объем выделяемой мочи. Также диуретики повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм реабсорбции натрия в разных отделах почечных канальцев. Кроме того, эти препараты влияют на экскрецию калия, магния, хлора, фосфатов и бикарбонатов, что при длительном приеме проявляется возникновением различных побочных эффектов. Диуретики различаются по механизму и силе действия, способности влиять на кислотно-щелочное равновесие, скорости наступления и продолжительности действия. Они используются в комплексной терапии АГ, т. к. обладают гипотензивным действием и усиливают эффективность других гипотензивных препаратов. В терапии ХСН используется свойство диуретиков уменьшать отек легких и венозную легочную гипертензию [7–9].
По механизму действия препараты делятся на 6 классов (табл. 1) [7, 10–12].
![Таблица 1. Классификация диуретиков [7, 10–12]](/upload/medialibrary/99b/252-1.png "Таблица 1. Классификация диуретиков [7, 10–12]")
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (ТД) очень распространены в связи со своей эффективностью. При ХСН I ст. их прием не требует слишком строгого ограничения употребления соли [13, 14]. Эта группа состоит из гидрохлортиазида и нетиазидных сульфонамидов (хлорталидон, индапамид, клопамид). Основным местом действия ТД является начальный отдел дистального извитого канальца. Проксимальный отдел является дополнительным местом действия [7].
Основными отличиями ТД от петлевых диуретиков являются снижение экскреции кальция и повышение концентрации натрия в дистальном отделе нефрона, что приводит к усилению обмена натрия на калий с повышенным выведением последнего [15].
ТД не изменяют почечный кровоток, снижают скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в определенных условиях. Представитель этой группы индапамид увеличивает СКФ и оказывает гипотензивное действие у больных АГ с нормальной и сниженной функцией почек. Способность ТД снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих препаратов.
В низких дозах ТД применяют при лечении АГ. Более высокие дозы используют в лечении отечного синдрома и ХСН; при этом наблюдаются заметные сдвиги концентраций в плазме калия, мочевой кислоты, глюкозы и липидов, что формирует противопоказания [7, 16, 17].
Ингибиторы карбоангидразы (ИК). Сейчас препараты этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретиков. Представителем ИК является ацетазоламид, являющийся сульфаниламидным производным. Ацетазоламид ингибирует фермент карбоангидразу, который катализирует образование водородных ионов в эпителиальных клетках канальцев. Водородные ионы в просвете канальца обмениваются на ионы натрия, которые поступают в эпителиальную клетку. В процессе этого обмена с участием карбоангидразы снижается реабсорбция натрия и повышается выведение гидрокарбонатов, что сопровождается развитием метаболического ацидоза. Ацетазоламид блокирует карбоангидразу в области проксимальных канальцев. В терапии ХСН применяют в качестве дополнительного средства при длительном лечении сильными диуретиками для нормализации pH мочи и восстановления чувствительности к петлевым мочегонным при возникновении резистентности. Наиболее частыми показаниями являются отечный синдром в сочетании с алкалозом, глаукома, внутричерепная гипертензия [12, 14, 18].
Калийсберегающие диуретики (КД). По механизму действия КД делятся на 2 группы: средства, блокирующие натриевые каналы эпителиальных клеток почек, и антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Наиболее часто применяемыми КД являются верошпирон, спиронолактон, триампур. Эти препараты имеют один серьезный побочный эффект – риск возникновения гиперкалиемии, особенно у больных с сахарным диабетом, почечной недостаточностью или при сочетании приема с ингибиторами АПФ или препаратами калия [19].
Блокаторы натриевых каналов. КД блокируют натриевые каналы эпителия в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Однако диуретический эффект препаратов этой группы выражен слабо, т. к. реабсорбционная способность собирательных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего профильтрованного объема солей [7].
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Спиронолактон усиливает действие диуретиков других групп. Показаниями к применению, кроме ХСН, являются отеки при циррозе печени, первичный гиперальдостеронизм (болезнь Конна). В связи с возможностью развития гиперкалиемии необходим строгий лабораторный контроль.
Лучшей альтернативой спиронолактону является эплеренон — конкурентный селективный АМКР в дистальных отделах нефрона.
АМКР проявляют максимальный эффект в сочетании с другими нейрогормональными модуляторами (ингибиторы АПФ или сартаны, бета-блокаторы). Эти препараты применяются для тройной нейрогормональной блокады в лечении ХСН. Целью терапии является снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных с дисфункцией левого желудочка (ФВ<40%) и клиническими проявлениями ХСН после недавно перенесенного инфаркта миокарда. При тяжелой декомпенсации и ухудшении течения ХСН КД применяют в высоких дозах в комплексе с петлевыми диуретиками [20–22].
Уровень калия в плазме необходимо определять до начала терапии, далее – через 1 нед., 1 мес.; также при изменении дозы и периодически в процессе лечения (особенно у пожилых, при почечной недостаточности, сахарном диабете). При значениях калия в плазме 5,5–5,9 ммоль/л необходимо уменьшить дозу; более 6 ммоль/л – отменить препарат [7, 11, 15].
Осмотические диуретики (ОД). Представителями этого класса являются маннитол, мочевина, глицерин, изосорбид. Эти диуретики действуют в проксимальных канальцах. Являясь осмотически активными веществами, увеличивают осмолярность плазмы и канальцевой жидкости. Препараты не реабсорбируются, вследствие этого препятствуют перемещению воды в интерстиций, концентрация натрия в канальцах значительно снижается, что приводит к прекращению его реабсорбции. На уровне петли Генле ОД тоже действуют, хотя в меньшей степени, чем петлевые. В результате приема ОД увеличивается объем внеклеточной жидкости, уменьшается вязкость крови, увеличивается почечный кровоток, снижается онкотическое давление в клубочках. Показаниями для назначения диуретиков этой группы являются приступы глаукомы, отек мозга, профилактика снижения СКФ при хирургических вмешательствах [11, 14, 16].
Петлевые диуретики (ПД). Обладают наиболее мощным диуретическим эффектом, именно их применение рекомендовано пациентам с выраженными проявлениями ХСН [5]. ПД вызывают дилатацию почечных и периферических сосудов [23].
Одним из широко используемых препаратов данного класса является фуросемид. Однако его постоянное использование вызывает снижение качества жизни у пациентов, что выражается в императивных позывах к мочеиспусканию в первые 2 ч после приема препарата, регистрируется выраженная гипотония. В целом все эти эффекты приводят к снижению комплаентности [8, 24–26]. Известно, что терапия мочегонными (чаще всего фуросемидом) с использованием малых доз препарата и режима «выходного дня» (прием препарата через день либо в выходные) является неоправданной и провоцирует развитие декомпенсации СН [2, 6]. Уникальные свойства торасемида, включая благоприятный для амбулаторного приема фармакокинетический профиль (бoльшее время полувыведения и продолжительности действия, а также более высокая биодоступность по сравнению с таковыми фуросемида), могут позволить преодолеть эти трудности и опасения поддерживающей диуретической терапии.
В последние годы успешно используется ПД торасемид [27].
Торасемид в отличие от фуросемида блокирует также эффекты альдостерона, т. е. в меньшей степени усиливает почечную экскрецию калия. Это снижает риск развития гипокалиемии — одного из главных побочных эффектов. Фармакокинетические свойства торасемида отличаются от таковых фуросемида, отличия представлены в таблице 2 [27–29].
Наиболее крупным исследованием торасемида является открытое рандомизированное исследование TORIC (TORsemide in Congestive heart failure), в котором сравнивали фиксированные дозы 40 мг/сут фуросемида и 10 мг/сут торасемида у более 2 тыс. больных с ХСН. Была доказана достоверно более низкая (p<0,05) общая и сердечно-сосудистая смертность в группе пациентов, принимавших торасемид. Лечение торасемидом оказалось предпочтительнее в отношении снижения функционального класса и реже вызывало гипокалиемию [30].
Стандартные дозы торасемида при лечении ХСН составляют 10–20 мг/сут. При циррозах печени с асцитом торасемид принимают вместе с антагонистами альдостерона на фоне диеты с низким содержанием соли [15].
Механизм действия торасемида заключается в обратимом связывании торасемида с котранспортером ионов натрия/хлора/калия, расположенным в восходящем сегменте петли Генле, в результате этого снижается или полностью ингибируется реабсорбция натрия, воды, уменьшается осмотическое давление внутриклеточной жидкости. Торасемид блокирует альдостероновые рецепторы миокарда, уменьшает прогрессирование фиброза и улучшает диастолическую функцию миокарда [31–33].
Антиальдостероновое действие торасемида вызывает меньшую гипокалиемию, чем таковое фуросемида, при этом торасемид проявляет большую активность, его действие более продолжительно [34].
Диуретический эффект торасемида сохраняется до 18 ч. Отсутствие частого мочеиспускания в первые часы после приема препарата значительно улучшает качество жизни пациента и повышает комплаентность.
В настоящее время широко применяется дженерический торасемид компании «Вертекс» Лотонел.
Целью настоящего исследования было сравнение безопасности длительной терапии и влияния торасемида (Лотонел, «Вертекс», Россия) и фуросемида на течение заболевания и качество жизни, функцию ЛЖ и уровень электролитов у пациентов с компенсированной ХСН, не нуждающихся во внутривенном введении ПД.
Материал и методы
Мы наблюдали 38 больных в возрасте старше 40 лет с клиническими признаками ХСН II–III стадии. Получаемая на момент начала исследования терапия ХСН была стабильной в течение последних 4 мес. В исследование не включались больные с клиническими признаками очевидной задержки жидкости в организме, требующими внутривенного введения ПД (отеки нижних конечностей, гепатомегалия, набухание шейных вен, влажные хрипы в легких). Критериями невключения также были: клинические признаки гиповолемии, гипокалиемии, гемодинамически значимые поражения клапанов сердца; легочное сердце; ОКС менее чем за 3 мес. до начала исследования; воспалительные заболевания, креатинин в сыворотке >30 мкмоль/л.Всем больным проводилось клиническое обследование с определением ФК ХСН по NYHA, тяжести клинического состояния с использованием шкалы оценки клинического состояния (ШОКС). Регистрировалась ЭКГ в 12 отведениях, выполнялась ЭхоКГ по стандартной методике, осуществлялся забор крови для определения показателей электролитного обмена, креатинина. Проводился тест с 6-минутной ходьбой. Все пациенты случайно были разделены на 2 сопоставимые группы: 1-я получала торасемид 10–20 мг/сут (n=20), 2-я – фуросемид 10–60 мг/сут (n=18). Стартовая доза торасемида выбиралась в зависимости от используемой мочегонной терапии на момент начала терапии. Все больные получали стандартную терапию по поводу ХСН (иАПФ или сартаны, β-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды по показаниям). Оба препарата назначались в комбинации с 50–100 мг/сут верошпирона. При этом на визитах 1 (через 7 дней) и 2 (через 1 мес.) проводились клиническое обследование и забор крови, а на финальном визите 3 (3 мес.) помимо этого выполнялась ЭхоКГ в покое. Терапия исследуемыми препаратами не сопровождалась клинически значимыми колебаниями АД и ЧСС. Ни у одного из пациентов не было побочных реакций, потребовавших исключения из исследования.
Результаты
Положительная динамика клинического состояния пациентов и тяжести ХСН отмечалась в обеих группах. Эффекты обоих диуретиков на массу тела, отеки, одышку были сопоставимы. Более быстрое уменьшение симптомов одышки, сердцебиения, исчезновение периферических отеков или пастозности в сочетании с эффективным контролем АД отмечалось среди пациентов из группы торасемида (различия недостоверны). Суточный диурез составил 2,24 и 2,46 л/сут соответственно в группах торасемида и фуросемида (различия недостоверны).За время исследования в обеих группах произошло достоверное снижение среднего ФК NYHA на 11% в группе торасемида и на 6% в группе фуросемида (р<0,05).
По данным ЭхоКГ через 3 мес. в обеих группах отмечалось улучшение функционального состояния левого желудочка в виде уменьшения КДО. В 1-й группе отмечались снижение КДО с 170,1 до 163,4 мл, во 2-й группе – с 168,5 до 164,3 мл (p<0,05), а также достоверное улучшение систолической функции (увеличение ФВ ЛЖ с 46,7% до 50,2% в группе торасемида и с 46,2% до 48,7% в группе фуросемида).
В группе торасемида отмечался достоверный прирост в дистанции 6-минутной ходьбы – с 280 до 350 (+70) м, в группе фуросемида – с 270 до 310 (+40) м.
Однако торасемид в меньшей степени влиял на экскрецию калия. За время исследования в группах торасемида и фуросемида отмечалось недостоверное снижение уровня калия плазмы. Средний уровень креатинина в обеих группах также практически не менялся (табл. 3).
На фоне диуретической терапии отмечалось появление экстрасистолии (суправентрикулярная и желудочковая) по данным ЭКГ. В группе торасемида экстрасистолия возникла у 1 (5%) пациента, в группе фуросемида – у 3 (17%) пациентов.
