Сравнительная оценка антиангинальной эффективности и безопасности препарата никорандил на фоне базисной терапии β–адреноблокаторами у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 30.11.2016 стр. 1290-1294
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Сравнительная оценка антиангинальной эффективности и безопасности препарата никорандил на фоне базисной терапии β–адреноблокаторами у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией // РМЖ. 2016. №19. С. 1290-1294
Медикаментозная терапия является основной составляющей длительного лечения больных со стабильно протекающей ишемической болезнью сердца (ИБС). Основные принципы терапии стабильно протекающей ИБС сформировались более 10 лет назад, однако сохраняется стремление повысить ее качество за счет добавления новых лекарственных препаратов. В этом отношении немалый интерес представляет использование никорандила – препарата, появившегося более 20 лет назад и доказавшего в ряде крупных исследований наличие у него выраженного антиангинального эффекта и способности положительно влиять на исходы заболевания.
Цель: продемонстрировать влияние никорандила в сочетании со стандартной терапией стабильно протекающей ИБС на клинические проявления болезни, а также безопасность применения. 
Материал и методы: проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 120 больных с верифицированной ИБС и стабильной стенокардией напряжения. Все больные на протяжении исследования получали метопролол в дозе 100 мг/сут. Больным основной группы к лечению добавляли никорандил в дозе 10 мг 2 раза в сутки, через 2 нед дозу увеличивали до 20 мг 2 раза в сутки, больным контрольной группы к лечению добавляли плацебо, продолжительность исследования составила 6 нед. 
Результаты: добавление никорандила способствовало достоверному уменьшению количества приступов стенокардии (по сравнению с контрольным периодом и с больными, принимавшими плацебо). Употребление нитратов короткого действия достоверно снизилось по сравнению с контрольным периодом при применении никорандила в обеих дозах. Нежелательные явления были отмечены у 10 (16,4%) пациентов из 61 принимавшего никорандил и у 7 (11,9%) из 59 принимавших плацебо, различия между группами статистически незначимы. В связи с развитием головной боли 3 пациента прекратили участие в исследовании: 2 пациента – в группе никорандила и 1 – в группе плацебо. 
Заключение: добавление никорандила к стандартной терапии у больных с хронически протекающей ИБС и стабильной стенокардией напряжения способствует достоверному снижению количества приступов стенокардии. Продемонстрирована хорошая переносимость никорандила.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения, никорандил, антиангинальный эффект.
Comparative evaluation of efficacy and safety of antianginal drug nicorandil in patients with coronary artery disease with stable angina pectoris, receiving β-blockers
Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Deev A.D., on behalf of the KVAZAR study

State Research Center for Preventive Medicine , Moscow

Drug therapy is the main component of long-term treatment of patients with stable forms of coronary artery disease (CAD). Basic principles of stable CAD treatment were formed over 10 years ago, but still new drugs are added to improve the quality of treatment. So considerable interest is paid to nicorandil, appeared more than 20 years ago and proved antianginal effects and positive influence on disease outcome in several large clinical trilas.
Objective: To evaluate safety and influence of nicorandil in combination with standard therapy on clinical manifestations in patients with stable CAD.
Material and Methods: Double-blind, placebo-controlled trial involved 120 patients with verified CAD and stable angina pectoris. All patients received metoprolol 100 mg / day. Patients of the main group additionally received nicorandil 10 mg b.i.d., in 2 weeks the dose was increased to 20 mg b.i.d.. The control group was prescribed placebo. Mean follow-up was 6 weeks.
Results: Nicorandil significantly decreased the number of angina attacks (compared with control period and control group). Also significant decrease of use of short-acting nitrates was observed during taking the drug in both doses as compared with control period. Adverse events were observed in 10 (16.4%) patients out of 61, taking nicorandil, and in 7 (11.9%) out of 59 treated with placebo, the difference was not statistically significant. Due to headache development 3 patients discontinued the study: 2 patients - in nicorandil group and 1 - in placebo group.
Conclusion: nicorandil administration additionally to standard therapy in patients with CAD and stable angina pectoris leads to significant reduction in the number of angina attacks. Good tolerability profile of nicorandil was observed.

Key words: coronary artery disease, stable angina pectoris, nicorandil, antianginal effect.

For citation: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Deev A.D., on behalf of the KVAZAR study. Comparative evaluation of efficacy and safety of antianginal drug nicorandil in patients with coronary artery disease with stable angina pectoris, receiving β-blockers // RMJ. 2016. № 19. P. 1290–1294.

В статье приведены результатысравнительной оценки антиангинальной эффективности и безопасности препарата никорандил

    Медикаментозная терапия является основной составляющей длительного лечения больных со стабильно протекающей ишемической болезнью сердца (ИБС) [1, 2]. Несмотря на применение новейших инвазивных методов лечения больных ИБС, ни в одном крупном исследовании до сих пор не удалось продемонстрировать преимущества этих методов перед медикаментозной терапией в отношении влияния на отдаленный прогноз заболевания при его стабильном течении. Основные принципы терапии стабильно протекающей ИБС сформировались более 10 лет назад, однако сохраняется стремление повысить ее качество за счет добавления новых лекарственных препаратов. Не всегда эти попытки бывают успешными [3, 4], поэтому в настоящее время не менее актуальным представляется вопрос о рациональном использовании имеющихся препаратов с учетом накопленной ранее доказательной базы их эффективности. В этом отношении немалый интерес представляет использование никорандила – препарата, появившегося более 20 лет назад и доказавшего в ряде крупных исследований наличие у него выраженного антиангинального эффекта [5–7] и способности положительно влиять на исходы заболевания [8, 9]. 
    Имеется большой мировой опыт клинического применения никорандила, его назначение предусмотрено в международных рекомендациях по лечению больных со стабильно протекающей ИБС [2, 10]. Однако в нашей стране этот препарат появился совсем недавно, и российские врачи имеют очень небольшой опыт его использования.
    Цель многоцентрового российского исследования КВАЗАР: продемонстрировать влияние никорандила в сочетании со стандартной терапией стабильной ИБС на клинические проявления болезни, а также безопасность применения. 
Подробно изложен протокол исследования, представлены основные данные, отражающие антиангинальный эффект препарата и его безопасность.

    Материал и методы

    Протокол исследования одобрен центральным этическим комитетом Минздрава России, локальными этическими комитетами всех участвовавших в исследовании центров. Все больные подписали письменное информированное согласие на участие в исследовании. 
    В исследование включали больных ИБС с типичной стабильной стенокардией напряжения, возникшей не менее чем за 3 мес до начала исследования. Все больные должны были иметь положительный результат пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле (ПДФН) [11, 12]. 
    Наличие ИБС должно было быть доказано по крайней мере одним из следующих признаков: перенесенный ранее инфаркт миокарда (не менее чем за 3 мес до начала исследования); выявленный на коронароангиографии по крайней мере 1 стеноз не менее 50% в основной коронарной артерии; проведенная коронарная ангиопластика (не менее чем за 6 мес до исследования); операция аортокоронарного шунтирования (не менее чем за 3 мес до исследования); положительные результаты сцинтиграфии, демонстрирующие индуцированную нагрузкой обратимую ишемию миокарда (развитие транзиторного перфузионного дефекта); положительные результаты стресс-эхокардиографии, демонстрирующие нарушение движения стенок миокарда в отсутствие нормального повышения фракции выброса левого желудочка при нагрузке. 
    В исследование не включали больных: участвующих в других контролируемых исследованиях; с приступами стенокардии в покое или приступами вазоспастической стенокардии; с хронической сердечной недостаточностью III–IV класса по классификации NYHA; со стенозом основного ствола левой коронарной артерии более чем на 50%; с электрокардиостимулятором или имплантированным кардиовертером-дефибриллятором; ожидающих планового проведения коронарного стентирования или аортокоронарного шунтирования на период проведения исследования; с любыми тяжелыми сопутствующими заболеваниями; с противопоказаниями к применению никорандила и β-адреноблокаторов. 
    Во время визита отбора проверялось соответствие больного критериям включения, подписывалось информированное согласие на участие в исследовании, отменялись все антиангинальные препараты и вместо них назначалась стандартная терапия метопролола тартратом в дозе 50 мг 2 раза в день. Все другие антиангинальные препараты, за исключением нитратов короткого действия (НКД), отменялись. Через 5–7 дней больных приглашали для выполнения ПДФН на тредмиле по протоколу Брюса (визит В-1). Если ПДФН, проведенная во время визита В-1, была положительной, через 5–7 дней больных приглашали на повторную ПДФН (ПДФН-2, визит В-0). При получении стабильной воспроизводимой положительной пробы проводилась рандомизация. Результаты проб с физической нагрузкой считались воспроизводимыми, если в обоих случаях продолжительность проб до появления приступа стенокардии средней интенсивности различалась не более чем на 1 мин или 20%. 
    Исследование было параллельным двойным слепым плацебо-контролируемым. Больные случайным образом распределялись в группу лечения никорандилом (Кординик, компания ПИК-ФАРМА, Россия) или плацебо. Плацебо для проведения исследования по виду ничем не отличалось от активного препарата и было специально изготовлено на заводе компании – производителя никорандила. Рандомизация осуществлялась централизованно путем телефонного звонка независимому оператору, отвечающему за рандомизацию. Первоначально никорандил назначался в дозе 10 мг 2 раза в сутки, через 2 нед (визит В-2) дозу никорандила увеличивали до 20 мг 2 раза в сутки. Визит В-6 проводился через 4 нед после визита В-2. На этом визите пациент выполнял ПДФН дажды: до приема и через 1,5 часа после приема никорандила. 
    Во время каждого из визитов оценивалось клиническое состояние больных, анализировались дневники приступов стенокардии, выполнялась электрокардиография в 12 отведениях, проводился мониторинг нежелательных явлений (НЯ), а также подсчет израсходованных таблеток выданных больному препаратов (метопролола тартрата и никорандила/плацебо) с целью контроля приверженности пациентов назначенному лечению. Метопролола тартрат больные принимали на протяжении всего периода исследования. 
    В соответствии с протоколом исследования состояние здоровья пациентов оценивалось на основании объективных данных обследования на этапе скрининга (В-1), визите рандомизации (В-0), визите В-2 и по завершении исследования на визите В-6. 
    Каждый прием никорандила фиксировался пациентом в специальном дневнике, который предоставлялся исследователю на каждом визите. Частота приема НКД в неделю вычислялась по формуле на основании полученных данных о количестве принятых таблеток НКД и количестве дней лечения, прошедших между визитами. 
    Для статистической обработки данных настоящего клинического исследования использовался программный продукт Statistica 7.0 компании StatSoft и пакет анализа данных SAS (Statistical Analysis System – система статистического анализа). Данные при нормальном распределении представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки; при распределении, отличном от нормального, – в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей. Для сравнительного анализа данных, полученных в 2-х группах, использовали точный критерий Фишера и критерий U Манна – Уитни. Связь изучаемых показателей оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

    Результаты

    В исследование были отобраны и включены с 2011 по 2015 г. 120 пациентов: 88 мужчин и 32 женщины в возрасте от 32 до 82 лет и давностью заболевания ИБС от 1 года до 34 лет. У 98,3% пациентов наряду с ИБС имелись другие сопутствующие заболевания: артериальная гипертония – у 86 (71,7%), сахарный диабет 2-го типа – у 18 (15%), нарушения липидного обмена – у 95 (79,2%). У 56 (46,7%) пациентов регистрировались различные заболевания желудочно-кишечного тракта, у 19 (15,8%) – остеохондроз позвоночника, у 15 (12,5%) пациентов – хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), у 18 (15%) – болезни почек и мочевыводящего тракта, а у 14 мужчин – доброкачественная гиперплазия простаты. Несмотря на наличие ИБС и ее осложнений, продолжали курить 26 (21,7%) пациентов. 
    После рандомизации в группу лечения препаратом никорандил был распределен 61 человек (43 мужчины и 18 женщин), а в группу плацебо – 59 (45 мужчин и 14 женщин). 
    Завершили исследование с различными отклонениями от протокола 9 пациентов, при этом 3 пациента (2 пациента, получавших никорандил, и 1 – из группы плацебо) отказались от участия в исследовании по семейным обстоятельствам на этапах проведения визитов В-2 и В-6; у 1 пациента, принимавшего плацебо, завершился срок действия препарата; еще у 1 пациента, принимавшего плацебо, было проведено плановое хирургическое вмешательство. У остальных 4-х пациентов были зарегистрированы отклонения от протокола в связи с развитием НЯ. По причине НЯ завершили участие в исследовании 3 пациента (2 – из группы принимавших никорандил и 1 – из группы плацебо). В окончательный анализ вошли данные 114 человек. 
    Группы пациентов, получавшие никорандил или плацебо, по своим основным демографическим и клиническим показателям были сопоставимы (табл. 1).Частота приступов стенокардии у пациентов, принимавших никорандил, достоверно снизилась на визитах В-2 и В-6, в группе плацебо – только на визите В-6 (табл. 2). Данные, представленные в таблице 3, демонстрируют, что кратность приема никорандила уменьшилась в обеих группах, но у пациентов, принимавших никорандил, степень уменьшения потребности в нем была выше, а различие с исходным показателем было статистически значимым как на визите В-2, так и на визите В-6 (р<0,001). В группе пациентов, принимавших плацебо, статистически значимое отличие от исходных показателей отмечалось только на визите В-2 (р<0,01).

Таблица 1. Сравнительная характеристика основной группы (никорандил) и контрольной группы (плацебо) по результатам рандомизации
Таблица 2. Число приступов стенокардии в различные периоды исследования
Таблица 3. Кратность приема нитратов короткого действия в различные периоды исследования 

    В таблице 4 представлены НЯ, зарегистрированные в ходе исследования. НЯ отмечены у 17 (14,2%) пациентов: у 10 (16,4%) пациентов из 61 принимавшего никорандил и у 7 (11,9%) из 59 принимавших плацебо, различия между группами статистически незначимы (χ2=0,51; p>0,05). Общее количество НЯ между группами пациентов, принимавших никорандил (n=15) или плацебо (n=8), достоверно не различалось (χ2= 2,34; p>0,05). Из зарегистрированных НЯ только одно было расценено как серьезное (пароксизм фибрилляции предсердий), которое возникло у пациента в группе плацебо, остальные НЯ отнесены к категории легкой и средней степени тяжести. В связи с развитием НЯ прекратили участие в исследовании 3 пациента: 2 из-за сильной головной боли на фоне приема никорандила и 1 из-за головной боли на фоне приема плацебо. 

Таблица 4. Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе исследования

    Обсуждение

    Исследование КВАЗАР проведено по строгому с позиций доказательной медицины протоколу: оно выполнено с помощью рандомизированного двойного слепого контролируемого метода, плацебо полностью соответствовало по внешнему виду активному препарату. Оценка результата рандомизации показала полную сопоставимость сформированных двух групп пациентов: активного лечения (группа никорандила) и контрольной (группа плацебо). Все это дало право рассматривать полученные результаты как надежные, а выявленные в ходе исследования различия между группами отнести за счет эффекта изучаемого препарата – никорандила (Кординик, компания ПИК-ФАРМА). 
    Следует учитывать, что по этическим соображениям мы не имели возможности оценивать эффект монотерапии никорандилом, поэтому эффект этого препарата оценивался на фоне достаточно мощной антиангинальной терапии высокими дозами β-адреноблокатора метопролола тартрата. 
    В исследовании КВАЗАР были применены основные современные методы, позволяющие оценить клиническое и антиангинальное действие препарата: регистрация приступов стенокардии и потребления никорандила; ПДФН, позволяющая объективно оценить переносимость больным физической нагрузки и возникающую во время нее ишемию миокарда; оценка качества жизни больного. Данные о влиянии никорандила на переносимость физических нагрузок и качество жизни будут изложены в последующих публикациях. 
    Приводимые в настоящей статье сведения подтверждают наличие у никорандила отчетливого антиангинального эффекта, доказанного в проводившихся ранее исследованиях [5–7, 13–15]. Этот эффект выразился достоверным ослаблением основных показателей, отражающих антиангинальное действие лекарственного препарата, – уменьшением количества приступов стенокардии и снижением потребности в применении никорандила. 
    Не менее важно, что никорандил хорошо переносился пациентами. Несмотря на определенное сходство механизма действия никорандила и нитратов [16], он относительно редко вызывал столь характерный для нитратов побочный эффект – головную боль, значительно ограничивающую использование препаратов этой группы [17]. 
    Таким образом, исследование КВАЗАР еще раз продемонстрировало наличие у никорандила отчетливого антиангинального действия. Добавляемый к стандартной терапии стабильной ИБС, этот препарат может существенно повысить эффективность лечения. Данные ранее проводившихся крупных исследований, изучавших влияние никорандила на исходы болезни [8, 9, 18, 19], дают право предположить, что добавление этого препарата к стандартной терапии улучшает отдаленные исходы заболевания.

Список участников исследования КВАЗАР
Оганов Р.Г. – научный руководитель, Беленков Ю.Н. – научный руководитель, Карпов Ю.А. – научный руководитель, Марцевич С.Ю. – научный координатор, Андреенко Е.Ю., Воронина В.П., Глечян А.М., Дмитриева Н.А., Загребельный А.В., Кутишенко Н.П., Лукина Ю.В., Мясников Р.П., Павлунина Т.О., Толпыгина С.Н., Сидоренко Б.А., Бугримова М.А., Иосава И.К., Прошлякова И.В., Червякова О.Г., Сизова Ж.М., Захарова В.Л., Козлова Н.В., Барт Б.Я., Михайлусова М.П., Рунихина Н.К., Глезер М.Г., Новикова М.В., Привалова Е.В., Данилогорская Б.А., Железных Е.А., Жукова А.В., Морозова Т.В., Вартанова О.А., Дурнецова О.С., Соболева Г.Н., Карпова И.Е. (Москва); Поздняков Ю.М., Белоносова С.В., Уринский А.М. (Московская область, г. Жуковский); Гинзбург М.Л. (Московская область, г. Люберцы); Нифонтов Е.М., Бутомо М.И., Бородзюля М.Э., Березина А.В., Черепахина А.Д., Шихалиев Д.Р. (Санкт-Петербург); Дупляков Д.В., Соснова Ю.Г. (Самара).

Статья впервые опубликована в журнале «Кардиология». 2016. № 10. с. 30-34.
Литература
1. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Аничков Д.А., Белолипецкая В.Г. и др. Национальные рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Т. 8(6). Прил. 4. С. 2–56 [Martsevich S.Y., Kutishenko N.P., Anichkov D.A., Belolopetskaya V.G. еt al. National recommendations on rational pharmacotherapy of patients with cardiovascular diseases. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2009. Т. 8(6). Pril. 4. S. 2–56. (in Russian)].
2. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // Eur Heart J. 2013. Vol. 34(38). P. 2949–3003.
3. Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. SIGNIFY Investigators. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure // N Engl J Med. 2014. Vol. 371(12). P. 1091–1099.
4. Belsey J., Savelieva I., Mugelli A., Camm A.J. Relative efficacy of antianginal drugs used as add-on therapy in patients with stable angina: A systematic review and meta-analysis // Eur J Prev Cardiol. 2015. Vol. 22(7). P. 837–848.
5. Kinoshita M., Sakai K. Pharmacology and Therapeutic Effects of Nicorandil. Cardiovasc // Drugs and Therapy. 1990. Vol. 4. P. 1075–1088.
6. Zhu W.L., Shan Y.D., Guo J.X. еt al. Double-blind, multicenter, activecontrolled, randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of orally administered nicorandil in patients with stable angina pectoris in China. Circ J. 2007. Vol. 71(6). P. 826–833.
7. Witchitz S., Darmon J.Y. Nicorandil safety in the long-term treatment of coronary heart disease // Cardiovasc Drugs Ther. 1995. Suppl 2. P. 237–243.
8. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 1269–1275.
9. IONA Study Group. Determinants of coronary events in patients with stable angina: results from the impact of nicorandil in angina study // Am Heart J. 2005. Vol. 150(4). P. 689.
10. Archbold A. Comparison between National Institute for Health and Care Excellence (NICE) and European Society of Cardiology (ESC) guidelines for the diagnosis and management of stable angina: implications for clinical practice // Open Heart. 2016. Vol. 3(1). Published online 2016 Jun 10.
11. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2003. Vol. 41. Р. 159–168.
12. Марцевич С.Ю., Загребельный А.В., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е., Выгодин В.А. Преходящая ишемия миокарда у больных хронической ишемической болезнью сердца: сравнение различных признаков и методов выявления // Кардиология. 2000. Т. 40(11). С. 9–12 [Martsevitch S.Yu., Zagrebelny A.V., Kutishenko N.P., Koltunov I.E., Vygodin V.A. Transient Myocardial Ischemia in Patients with Chronic Ischemic Heart Disease: Comparison of Various Clinical Symptoms and Methods of Detection. Kardiologiya 2000. Т. 40(11). S. 9–12 (in Russian )].
13. Guermonprez J.L., Blin P., Peterlongo F. A double-blind comparison of the long-term efficacy of a potassium channel opener and a calcium antagonist in stable angina pectoris // Eur Heart J. 1993. Vol. 14. Suppl B. Р. 30–34.
14. Di Somma S., Liguori V., Petitto M. et al. A double-blind comparison of nicorandil and metoprolol in stable effort angina pectoris // Cardiovasc Drugs Ther. 1993. Vol. 7. Р. 119–123.
15. Ulvenstam G., Diderholm E., Frithz G. et al. Antianginal and antiischemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study // J Cardiovasc Pharmacol. 1992. Vol. 20. Suppl.3. Р. S67–S73.
16. Krumenacker M., Roland E. Clinical profile of nicorandil: an overview of its hemodynamic properties and therapeutic efficacy. J Cardiovasc Pharmacol. 1992. Vol. 20. Suppl 3. Р. S93–102.
17. Марцевич С.Ю.,Кутишенко Н.П., Егоров В.А. и др. Сравнительное исследование эффективности и переносимости антиангинальных препаратов различных групп – нитровазодилататора (изосорбида-5-мононитрат пролонгированного действия) и бета-блокатора с вазодилатирующим действием (небиволол) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. Т. 7(5). Р. 555–560 [Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Egorov V.A. еt al. A comparative study of efficacy and tolerability of antianginal drugs of different groups –nitrovasodilatator (isosorbide-5-mononitrate sustained release) and beta-blocker with vasodilating action (nebivolol) – in patients with stable angina // Rational Pharmacother Card. 2011.Т. 7(5). S. 555–560 (in Russian)].
18. Kitakaze M., Asakura M., Kim J. et al. Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjunets to reperfusion treatment for acute myocardial infarction (J-WIND): two randomised trials // Lancet. 2007. Vol. 370(9597). Р. 1483–1493.
19. Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) Study Investigators. Current status of the background of patients with coronary artery disease in Japan // Circ J. 2006. Vol. 70(10). Р. 1256–1262.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak