Статины и «бремя» цивилизации: доказанная выгода при атеросклеротических заболеваниях

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 25.02.2011 стр. 186
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Алексанян Л.А., Силина Е.Г. Статины и «бремя» цивилизации: доказанная выгода при атеросклеротических заболеваниях // РМЖ. 2011. №4. С. 186

Ассоциированные с атеросклерозом (АС) болезни, и прежде всего ишемическая болезнь сердца (ИБС), определяют преждевременную смертность в развитых странах. В России от ИБС и других атеросклеротических болезней умирают почти 60% мужчин и 40% женщин, и это почти в полтора раза больше, чем в других развитых странах, где дала свои результаты система профилактических мероприятий, основанная на предупреждении и лечении факторов риска, особенно связанных с нарушением липидного обмена.

В современной медицине общепринят подход, когда на основе изученного механизма развития болезни, разрабатывают систему профилактических и лечебных мер. Так и при атеросклеротических сердеч­но–со­судистых заболеваниях (ССЗ) – только подробное изучение патоморфологии дало результат в виде разработки эффективных лечебных и профилактических мероприятий, а впоследствии обеспечило снижение заболеваемости и смертности от них. Если кратко сформулировать основную тенденцию современной кардиологии, она звучит следующим образом: от нормализации уровня липидов до подтвержденного регресса атеросклероза.
Прежде чем оценить существующую эффективную систему мер борьбы с атеросклеротическими заболеваниями, рассмотрим существующие представления о роли холестерина (ХС) в развитии атеросклероза, собственно атерогенезе, о существующих принципах лечения и доказательствах его эффективности.
Термину «атеросклероз» уже более 100 лет. Фран­цузский патолог Felix Marchand в 1904 году описал строение атеросклеротической бляшки и предложил данное определение, понимая под этим совокупность изменений в интиме сосудов, состоящую из липидов, компонентов крови и фиброзной ткани, сопровождающуюся также изменениями в среднем слое сосудистой стенки. Задолго до этого, еще в середине XIX века А.Р. Вирхов выдвинул гипотезу о воспалительном происхождении АС, описав его как «хронический деформирующий эндартериит».
Дальнейшая хронология событий выглядит следующим образом:
В 1906 Людвиг Ашофф – известный немецкий патологоанатом, профессор патологической анатомии университетов Геттингена и выдающийся британский патолог John George Adami показали наличие в этих образованиях двоякопреломляющих липидов.
Затем в 1908–10 гг. русский морфолог А.И. Игна­товский, а затем Н.В. Стуккей вызывали развитие атеросклероза аорты у кроликов, которых кормили мясом или яичным желтком. Однако тогда был сделан неправильный вывод: роль в развитии атеросклероза отдавалась белковому компоненту мяса (Игнатовский) или лецитину (Стуккей).
Дальнейшее изучение атеросклероза в эксперименте в первую очередь связано с именем Николая Николаевича Аничкова – выдающегося советского ученого, крупнейшего патолога и патофизиолога. Значение его работ было недооценено и, к сожалению, прежде всего в нашей стране, в то время как в США его открытие роли холестерина в патогенезе атеросклероза признано одним из 10 важнейших открытий в медицине. О значении работ Аничкова по изучению экспериментального атеросклероза говорил выдающийся американский кардиолог William Dock (чье мнение также порой шло в разрез с мнением медицинского сообщества), который одним из первых еще в 40–е годы XX века предположил связь развития коронарной болезни с высоким содержанием жиров в пище. Он сравнил значение работ Аничкова для кардиологии с открытием Робертом Кохом возбудителя туберкулеза. А другой выдающийся ученый, биохимик Daniel Steinberg писал, что если бы эти открытия были бы оценены надлежащим образом, они были бы удостоены Нобелевской премии.
Аничков предположил, что именно холестерин играет ведущую роль в развитии атеросклероза. Для подтверждения своей теории Н.Н. Аничков с сотрудниками своей лаборатории в 20–е годы прошлого века проводили опыты, ставшие теперь классическими, в которых показали, что кормление кроликов чистым холестерином приводит к образованию атеросклеротических бляшек в стенке аорты, а при дальнейшем изучении и в других артериях (сердца и мозга). Это открытие было изложено в обзоре «История экспериментирования атеросклероза на артериях животных», который считается общепризнанной классической работой по изучению атерогенеза.
Аничков и его последователи разработали так называемую инфильтративную теорию атерогенеза, в которой ведущую роль отдается результату преобладания поступления ХС в артериальную стенку над процессом его удаления из тканей.
Помимо данной теории, в настоящее время существует еще множество: вирусная, липидная, теория пов­реждения, дисфункции эндотелия, моноклональная, пе­рекисная, хламидиозная, аутоиммунная и другие. Какую бы теорию мы ни рассматривали, ведущую роль в атерогенезе все исследователи отдают холестерину.
Главным недостатком экспериментальной модели атеросклероза, разработанной Аничковым и, соответственно, инфильтративной теории, является то, что при прекращении кормления лабораторных животных холестерином через некоторое время атеросклеротические бляшки начинают исчезать. Как известно, у человека этого не происходит. Поэтому в настоящее время атеросклероз не рассматривают, как разновидность «бо­лез­ней накопления».
Учитывает роль холестерина и добавляет еще один фактор другая теория, в настоящее время являющаяся наиболее признанной – это теория повреждения.
В 1976 году Ross R. и Harker L. высказали предположение, что повреждение эндотелия является основным фактором атеросклероза и последующие изменения развиваются в ответ на эти изменения. Таким образом, повреждение эндотелия по различным причинам (высокое артериальное давление, токсическое влияние окиси углерода при курении, иммунные комплексы, вирусы, повышенный уровень ХС ЛПНП и др.) является начальным этапом атерогенеза и играет пусковую роль.
Таким образом, первые доказательства роли холестерина в атерогенезе были получены экспериментальным путем – при создании модели атеросклероза у лабораторных животных. Второй путь – эпидемиологический, выявивший факторы риска заболевания в большой популяции.
Наиболее крупным исследованием, посвященным причинно–следственной связи атеросклероза и факторов риска, является Фрамингемское, начатое в 1949 году и продолжающееся до сих пор. Оно показало, что ИБС наиболее вероятна при высоком уровне холестерина, повышенном артериальном давлении (АД), сахарном диабете и у курящих пациентов. То есть данное исследование позволило сформулировать факторы риска и, соответственно, наметить пути профилактики.
К основным факторам риска развития атеросклеротических заболеваний относят мужской пол, курение, сахарный диабет и нарушенную толерантность к глюкозе, артериальную гипертензию (АГ), гиперхолестеринемию, внезапную смерть или инфаркты миокарда у близких родственников–мужчин в возрасте до 50 лет и женщин до 60 лет, избыточный вес тела (индекс Кетле больше 30, вес более 50% от идеального), низкий уровень ХС ЛПВП, а к вспомогательным – гипертриглицеридемию, гиперурикемию.
Факторы риска делят на модифицируемые (которые можно менять) и немодифицируемые (которые изменить невозможно). К изменяемым наиболее значительным факторам, как известно, относятся нарушения липидного обмена. Так как холестерин не растворим в воде, он присутствует в крови в связи с транспортными белками (липопротеидами). Анализируя липидный спектр, принято определять как содержание самого холестерина, так и содержание его комплексов, по­скольку эти транспортные комплексы неоднозначны по их значению в развитии атеросклероза. Если не останавливаться на подробностях метаболизма липидов, то наибольшее значение среди них имеют связывающие холестерин липопротеиды низкой плотности (ХС ЛПНП), липопротеиды очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), имеющие в своем составе также триглицериды и липопротеиды высокой плотности (ХС ЛПВП), представленные в большей степени белковым компонентом. ЛПНП и ЛПОНП относятся к так называемым атерогенным компонентам, ЛПВП – к антиатерогенным, то есть препятствующим развитию атеросклероза.
Клиническое значение этих компонентов определяет понятие атерогенной дислипидемии, под которой понимают отклонение от нормы в липопротеидном спектре крови и проявляющееся в изменении содержания (увеличение, уменьшение или отсутствие) одного или более классов липопротеидов [А.В. Виноградов, А.Н. Климов, А.И. Клиорин, 1987]. Соответственно, цель лечения будет заключаться в снижении атерогенных компонентов и увеличении антиатерогенных компонентов липидного спектра.
Необходимо отметить, что понятие нормы содержания холестерина у человека менялось на протяжении времени. Еще в 70–е годы прошлого века в зависимости от метода нормой считалась концентрация около 6,3–6,5 ммоль/л, затем в 90–е годы при опубликовании результатов эпидемиологических исследований и сопоставлении концентрации холестерина и риском развития ССЗ был определен порог в 5,0 ммоль/л.
Как известно, атеросклероз непрерывно прогрессирует со временем. Чем старше становится человек, тем более выраженными являются атеросклеротические поражения. То есть, в реальной жизни этот процесс аналогичен наблюдаемому в эксперименте. Однако, как говорилось выше, у животных при изменении питаниия можно видеть такое явление, как регресс атеросклероза.
Возможность истинного регрессирования в клинических условиях атеросклеротических бляшек (с уменьшением их объема) у человека остается спорной. Первые данные о том, что атеросклероз может регрессировать, получены при аутопсиях людей, умерших от голодания во время Второй мировой войны, когда были обнаружены с учетом возраста и пола меньшие, чем ожидались, поражения коронарных артерий.
Увеличение диаметра коронарной артерии при снижении содержания холестерина сыворотки может быть также обусловлено стабилизацией функции эндотелия и нормализацией повышенного коронарного тонуса. Подобные изменения могут быть вызваны как антилипидемическими препаратами, так и, как это было показано в дальнейшем, лекарствами, влияющими на функциональное состояние эндотелия и факторы риска ИБС, например, блокаторами медленных кальциевых каналов – антагонистами кальция. Вероятность спонтанного регресса очень мала, поэтому особое значение придается средствам, способным вызвать «управляемый» регресс.
До развития ангиографической техники, когда стало возможным объективизировать атеросклеротические поражения сосудов и наблюдать за ними в динамике, были разработаны так называемые маркеры атеросклероза и гиперлипидемий. К ним относятся:
• липоидная дуга роговицы,
• ксантомы (эруптивные, тубероидные, ксантелазмы),
• утолщение ахилловых сухожилий (как одно из проявления ксантоматоза),
• диагональная складка мочки уха (симптом Франка).
Эти проявления не только отражают высокий уровень атерогенных липидов, но и «готовность» тканей принять их – как бы их высокую проницаемость. Используя эти маркеры, в первую очередь ксантомы и ксантелазмы, было продемонстрировано, что при снижении уровня холестерина в крови, они подвергаются обратному развитию, то есть подтверждают теорию регресса атеросклероза.
Как уже было сказано ранее, сейчас существует эффективный способ лечения атеросклероза, а правильнее – разработана стратегия его профилактики и лечения.
Данная система мер включает в себя специальную диету, прекращение курения, физическую активность и медикаментозное лечение (использование гиполипидемических препаратов). Медикаментозная терапия, в свою очередь, представлена ингибиторами ГМГ–КоА–ре­дуктазы (статины), производными фиброевой кислоты (фибраты), никотиновой кислотой и ее различными формами, секвестрантами желчных кислот, полиненасыщенными омега–3 жирными кислотами, антиоксидантами и ингибиторами абсорбции холестерина в кишечнике. Только для первой группы – статинов в настоящее время доказано значение в предупреждении сердечно–сосудистых событий в большой степени. Поэтому эта группы является основной лечебной и включена во все рекомендации по лечению и профилактике ССЗ. Остальные группы находят применение в различных «нишевых» ситуациях, когда статины небезопасны или потенциально неэффективны (например, при гипертриглицеридемии).
Таким образом, статины являются «золотым стандартом» лечения гиперлипидемий и спектр их показаний включает в себя лечение и профилактику как хронической, так и острой коронарной болезни, инсульта, заболеваний периферических артерий.
В начале 70–х годов прошлого века было высказано предположение, что ряд микроорганизмов могут продуцировать ингибиторы фермента ГМГ–КоА–редуктазы для защиты от других микробов. Японские ученые А. Эндо (Akira Endo) и М. Курода протестировали за два года почти 6 тыс. штаммов, прежде чем получили первые вещества, ингибирующие синтез холестерина у человека. Это были цитринин (citrinin) из гриба Pythium ultimum и мевастатин (mevastatin) из гриба Penicillum citrinum. Одновременно в США A. Brown в 1976 г. получил компактин, а двумя годами позже в лаборатории компании Merck Sharp и Dohm из гриба Aspergillis terreus был получен ловастатин – первый статин, пригодный для клинического использования. В дальнейшем получением статинов занимались очень активно, и в настоящее время известно более 20 веществ, которые можно отнести к этой группе, в том числе и используемые только в экспериментальных работах, и применяемые на практике, и «препараты будущего», находящиеся на различных фазах клинических испытаний.
В 2004 г. в связи с 30–летием создания японским исследователем первого статина два лауреата Нобе­левской премии – M.S. Brawn и J. Goldstein, отметив выдающийся вклад А. Эндо в медицину, назвали его «первооткрывателем «пенициллина» для холестерина». Позже, в 2008 году Акира Эндо за исследования в области клинической медицины получил Ласкеровскую премию.
Первым в клинике был использован мевастатин, который в настоящее время не применяется. Японский ученый А. Ямомото 1976 году применил этот препарат в большой, по современным представлениям, дозе 500 мг/сут у 17–летней девушки c гомозиготной формой гиперхолестеринемии и ИБС. Было отмечено быстрое снижение общего холестерина (более чем на 20%), что сопровождалось повышением уровня печеночных трансаминаз и мышечной слабостью. В связи с этим доза мевастатина была уменьшена, лечение продолжалось и уже через полгода пациентка отметила улучшение своего состояния. Таким образом, исторически первое применение статина продемонстрировало как клиническую выгоду, так и свойственные этой группе побочные эффекты.
Статины являются структурными ингибиторами фермента гидрокси–метилглутарил коэнзим–А–редуктазы (ГМГ–КоА) – основного фермента, регулирующего биосинтез холестерина в печени. Статины различают по способу их получения. Ловастатин, симвастатин и правастатин представляют собой продукты микробной жизнедеятельности, флувастатин, аторвастатин и розувастатин – полностью синтетические вещества. Лова­статин и симвастатин являются пролекарствами и имеют в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется. Правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются активными препаратами.
Приведенные выше 6 препаратов хорошо изучены в клинических исследованиях, широко используются в клинической медицине и представлены в различных руководствах и рекомендациях.
Механизм действия статинов заключается в конкурентном ингибировании фермента ГМГ–КоА редуктазы, что препятствует превращению ГМГ–КоА в мевалоновую кислоту. Связь с ферментом у статинов очень сильная, превышающая более чем в 1000 раз его связь с субстратом. Так как данная реакция предупреждает синтез холестерина на ранних стадиях, исключено появление токсичных промежуточных продуктов. Синтез холестерина может осуществляться любой клеткой организма, однако почти 90% его образуется в печени. Одним из фармакологических свойств статинов является так называемый эффект первого прохождения в печени – то есть большинство препарата при попадании в печень захватывается гепатоцитами. Вследствие этого предотвращается их попадание в другие клетки организма (например, нервные, половые) и возможное там их неблагоприятное влияние. Угнетение синтеза холестерина в печени в большом количестве приводит к его дефициту, как субстрата для синтеза желчных кислот, для компенсации которого гепатоциты экспрессируют повышенное число рецепторов к ЛПНП, увеличивая таким образом приток холестерина ЛПНП из плазмы крови, в результате чего его уровень снижается.
Эффект статинов на уровни липидов является дозозависимым, но не линейным, а экспоненциальным, и каждое удвоение дозы приводит к дальнейшему снижению уровня холестерина ЛПНП на 6%. Принято считать, что статины приводят к снижению только ХС ЛПНП, не влияя на уровни триглицеридов и антиатерогенных ЛПВП. Тем не менее для ряда препаратов (флувастатин, аторвастатин) показано умеренное действие и на содержание ЛПОНП (снижение) и (повышение). Однако в ряде ситуаций может произойти перекос в виде повышения ЛПОНП или снижения ЛПВП, что может быть компенсировано как комбинированной терапией, так и специфическими диетарными воздействиями.
В настоящее время определены «эквивалентные» дозы статинов, в которых наблюдается сходное снижение уровня холестерина. Хотя необходимо отметить, что для некоторых препаратов не зарегистрированы дозы, максимально снижающие липиды. Исходя из этого препараты можно разделить на слабые (флувастатин), средней силы и сильные (аторвастатин, розувастатин).
Помимо исходящего из их механизма действия гипохолестеринового эффекта, для статинов описаны нелипидные – плейотропные эффекты. К ним относятся:
• улучшение функции эндотелия;
• влияние на воспаление в виде снижения воспалительных маркеров (C–реактивный белок, провоспалительные цитокины);
• уменьшение агрегации тромбоцитов;
• снижение уровня перекисного окисления липидов;
• увеличение плотности костной ткани при остеопорозе.
Последнее свойство впервые было выявлено, как случайная находка в крупных клинических исследованиях, где конечными точками были преимущественно сосудистые (инфаркт миокарда и сердечная смерть). В дальнейшем в специально запланированных исследованиях был отмечен как незначительный рост костной плотности, так и снижение частоты переломов бедра. Иллюстрирует это явление ретроспективное британское исследование General Practice Research Database (GPRD), где в некоторых подгруппах риск снижения перелома шейки бедра составлял 49%.
Механизм этого явления, обсуждается, но пока не установлен. С учетом того, что пожилые женщины с избыточным весом и факторами риска – основная категория риска остеопороза и переломов бедра, прием статинов с целью сердечно–сосудистой профилактики может иметь у них двойную выгоду.
Статины являются препаратами с обширной доказательной базой в виде крупных клинических исследований. Другими словами, их эффективность по влиянию на истинные конечные точки доказана у большого числа пациентов в рандомизированных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях. Самыми значительными исследованиями статинов являются исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), CARE (Cholesterol and Recurrent Events), Post CABG (Post Coronary Artery Bypass Graft), LIPID (Long–Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), HPS (Heart Protection Study), LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study).
В этих исследованиях учитывались такие истинные конечные точки, как частота развития нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС, любого другого коронарного события, частота инсульта. Практически во всех исследованиях статины показали свое преимущество перед неспецифической профилактикой в виде диеты и перед препаратами других групп.
В очень показательном исследовании статинов 4S (1994 г.) пятилетний прием симвастатина у больных ИБС привел к снижению коронарной летальности на 42%, а общей на 30%. Также было отмечено снижение частоты инсульта (на 30%), что до этого считалось недостижимым при использовании гиполипидемической терапии.
В исследовании WOSCOPS у мужчин с выраженной гиперхолестеринемией, но без признаков коронарной болезни в течение 5 лет прием правастатина привел к снижению наступления основной конечной точки на 31%, что доказало роль статинов в первичной профилактике у пациентов с факторами риска.
Исследование Post CABG было посвящено особой группе пациентов – перенесших аорто–коронарное шунтирование и включало не только клинические конечные точки, но и ангиографический контроль атеросклеротических поражений. Данное исследование продемонстрировало замедление развития коронарного атеросклероза на 31% вследствие приема ловастатина. Сходные результаты на замедление роста атеросклеротических бляшек были получены и в исследовании флувастатина LCAS.
Сравнение различных статинов по эффективности на суррогатные биохимические маркеры, сердеч­но–со­судистые конечные точки и ангиографические признаки прогресса/регресса атеросклероза в известных клинических исследованиях и мета–анализах будет в первую очередь в сторону современного синтетического препарата аторвастатина, доказательная база которого составляет более 80 тыс. пациентов в более 400 исследованиях.
Во–первых, эффективная доза аторвастатина (10 мг), более низкая, чем у других препаратов, позволяет добиться целевого уровня ХС ЛПНП. Во–вторых, клинический эффект наступает быстрее, что продемонстрировало исследование ESTABLISH, в котором значимое уменьшение размера атеросклеротической бляшки наблюдалось уже через полгода лечения, в отличие от других препаратов (симвастатин – не менее 1,5 года, розувастатин – не менее года).
Агрессивная тактика лечения атеросклеротических заболеваний привела к тому, что аторвастатин часто рассматривается, как предпочтительный препарат у пациентов с ИБС и факторами риска. Он эффективен в широком диапазоне доз (от 5 до 80 мг), что обеспечивает возможность его назначения для первичной и вторичной профилактики у пациентов с различной степенью гиперлипидемии, в том числе и при сочетании гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии. Возможно, что его высокая клиническая эффективность обусловлена нелипидными факторами (противовоспалительным, антимитогенным и др.), что показывают различные экспериментальные работы.
Следующие исследования хорошо демонстрируют преимущества аторвастатина у пациентов с ИБС или высоким ее риском.
GREACE (Greek Atorvastatin and Corona­ru–he­art–di­seasse Evaluation) представляло собой длительное (3 года) открытое, проспективное рандомизированное исследование аторвастатина и других схем лечения реальной практики, включая и другие статины (в 12% случаев). В опытной группе целевого уровня холестерина достигло 95% пациентов, по сравнению с 3% в группе контроля. Неудивительно, что различия в достижении конечных точек были столь же выражены: у принимающих аторвастатин снижение общей смертности составило 43%, коронарной смерти – 47%, а нефатального инфаркта миокарда – 52%.
Однозначным является доказательство того, что в первую очередь аторвастатин приводит к замедлению и регрессу атеросклероза (исследование REVERSAL). Возможно, в дальнейшем только те препараты, которые это демонстрируют, будут рекомендоваться для широкого клинического применения.
Ограничивает использование статинов прежде всего высокая стоимость лечения. Однако доказанная высокая эффективность лечения по предотвращению сердечно–сосудистых инцидентов оказывается, в конечном счете, выгодной, что подтверждают отчеты и рекомендации страховых компаний США и Европы.
Для нашей страны одним из способов получить эффективное лечение является использование воспроизведенных препаратов – дженериков, стоимость которых ниже стоимости оригинальных препаратов, как минимум, на 30%. Использование качественных дженериков поддерживается Всемирной Организацией Здравоохранения, как возможность обеспечить современное лечение большинства пациентов.
Атомакс (аторвастатин, ЗАО «Макиз–фарма», в таблетках по 10 и 20 мг № 30) является высококачественным воспроизведенным препаратом аторвастатина, который доказал свою гиполипидемическую эффективность и безопасность в сравнительном рандомизированном перекрестном исследовании с оригинальным препаратом у пациентов с повышенным уровнем холестерина крови. Таким образом, Атомакс позволяет обеспечить кардиологических больных эффективным средством для лечения и профилактики состояний, ассоциированных с атеросклерозом.

Литература
1. Adami J.G. A Textbook of Pathology. Philadelphia and New York, 1912; 2. Aufl. 1914.
2. Athyros V, Papageorgiou A, Mercouris B. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus “usual” care in secondary coronary heart desease prevention. The GREACE study. Current Medical Research and Opinion; 2002; 18, 4: 220–228
3. Blank R A single–pill combination of amlodipine besylate and atorvastatin calcium. Drugs Today (Barc). 2006; 42(3):157–75.
4. Brown AG, Smale TC, King TJ, Hasenkamp R, Thompson RH. Crystal and molecular structure of compactin, a new antifungal metabolite from Penicillium brevicompactum. J Chem Soc Perkin 1. 1976;(11):1165–70.
5. Brusco O.J. A review of published studies of regression of coronary atheroma. //XIV InterAmer. Congress of Card.–Orlando. USA.– 1992.– May 25.
6. Doggrell SA. Is atorvastatin superior to other statins? Analysis of the clinical trials with atorvastatin having cardiovascular endpoints. Rev Recent Clin Trials. 2006 May;1(2):143–53.
7. Gresser U., Gathof B.S. Atorvastatin: gold standard for prophylaxis of myocardial ischemia and stroke – comparison of the clinical benefit of statins on the basis of randomized controlled endpoint studies. Eur J Med Res. 2004 Jan 26;9(1):1–17.
8. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet. 1994;344(8934):1383–9
9. Ross R & Harker L. Hyperlipidemia and atherosclerosis, Science 193:1094–100. 1976.
10. Schaefer EJ, McNamara JR, Tayler T et al., Comparisons of effects of statins (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, and simvastatin) on fasting and postprandial lipoproteins in patients with coronary heart disease versus control subjects. Am J Cardiol. 2004;93(1):31–9.
11. Stein E.A. Managing dyslipidemia in the high–risk patient. Am J Cardiol. 2002 Mar 7;89(5A):50C–57C.
12. Ward S, Lloyd Jones M, Pandor A, Holmes M, Ara R, Ryan A, Yeo W, Payne N. A systematic review and economic evaluation of statins for the prevention of coronary events. Health Technol Assess. 2007 Apr;11(14):1–160, iii–iv.
13. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. IV пересмотр. Москва 2009. Разработан Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК).
14. Климов А.Н., Нагорнев В.А. Методологические аспекты этиологии и патогенеза атеросклероза. //Кардиология.–1983.–N 3.– c. 5–10.
15. Кухарчук В.В., Тарарак Э.М. Атеросклероз: от А.Л. Мясникова до наших дней Кардологический вестник №1 / 2010
16. Нагонев В.А., Ивановский Ю.В., Бобрышев Ю.В., Зельцер Г.Л., Бабушкина Т.Г. Современные представления о морфогенезе атеросклероза и развитие идей Н.Н.Аничкова. // сб. научных трудов по ред. А.Н.Климова: Актуальные проблемы патогенеза атеросклероза.–1985.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak