string(5) "21045"

Выявлено, что структурные изменения средней оболочки сонной артерии (увеличение толщины комплекса интима–медиа (ТКИМ) сонных артерий) находится в прямой зависимости от уровня повышения эндотелина в плазме крови у больных АГ, что подтверждает роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании процессов ремоделирования в сосудистом русле.

По данным многочисленных исследований, увеличение ТКИМ ассоциируется с увеличением числа сердечно–сосудистых осложнений. Этот показатель сам по себе является независимым фактором риска транзиторных ишемических атак, мозговых инсультов и инфарктов миокарда. Так, у лиц мужского пола с ТКИМ общих сонных артерий более 1,17 мм и у женщин, имеющих ТКИМ комплекса более 0,86 мм, вероятность развития транзиторной ишемической атаки или мозгового инсульта увеличивается примерно в 2 раза. По данным M. Bots и соавт. (Роттердамское исследование), увеличение ТКИМ уже в диапазоне нормальных значений (от 0,75 до 0,91 мм) сопровождается увеличением относительного риска развития первого инсульта в 4,8 раза. В исследовании SMART (Second Manifestation of Arterial Disease) при ультразвуковом исследовании сонных артерий у 2374 больных с установленными сосудистыми заболеваниями было выявлено, что увеличение общего ТКИМ ассоциируется с высоким риском сосудистых эпизодов, особенно ишемического инсульта. Эта связь была независима от пола, возраста, наличия атеросклеротических изменений сонных артерий и выявлялась у больных с ишемической болезнью сердца, поражением периферических артерий, инсультом и транзиторными ишемическими атаками, что еще раз подчеркивает самостоятельное значение ТКИМ сонных артерий, как независимого фактора риска развития ишемического инсульта.

Увеличение этого показателя на 0,1 мм ассоциируется с повышением риска инфаркта миокарда приблизительно на 11%, а в исследовании ARIC был установлен рост частоты развития ИБС при увеличении ТКИМ в диапазоне от 0,6 до 1 мм в 4,3 у мужчин и в 19,5 раз у женщин.

Тесная взаимосвязь утолщения стенки сонной артерии и риска развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений ассоциируется с высокой частотой встречаемости повышенных значений ТКИМ у бессимптомных пациентов с высоким риском сердечно–со­судистых осложнений. A. Favre и соавт. показали, что среди 2142 пациентов без признаков атеросклеротического заболевания, но с двумя факторами риска (такими как семейный анамнез сердечно–сосудистых заболеваний, АГ, дислипидемия, сахарный диабет, избыточная масса тела, курение, низкая физическая активность) увеличение ТКИМ и атеросклеротические бляшки выявлены в 59,3% случаев.

В финском исследовании OPERA (513 пациентов с АГ и 518 человек без АГ) была выявлена взаимосвязь между уровнем систолического АД и ТКИМ общей сонной артерии, при этом во всех возрастных периодах частота встречаемости атеросклеротических бляшек была существенно выше у мужчин, чем у женщин. Комбинированный показатель ТКИМ+бляшка тесно коррелировал с возрастом, мужским полом, гипергликемией. В исследовании Kuopio Ischemic Heart Disease Study у 1165 мужчин в возрасте 42–65 лет частота наличия утолщения комплекса интима–медиа была в 2,61 выше у людей с АГ, чем с нормальным уровнем артериального давления (АД), а при систолическом АД > 175 мм рт.ст. отмечалось увеличение частоты наличия в 3,61 раза. В исследовании ELSA оценивалась ТКИМ у пациентов в возрасте 45–75 лет с диастолическим АД (ДАД) – 95–115 мм рт.ст. и систолическим АД (САД) – 150–210 мм рт.ст.: в 17% случаев выявлено увеличение ТКИМ сонных артерий, в 82% выявлены атеросклеротические бляшки и только в 1% случаев – норма. Исходная величина ТКИМ корригировала с возрастом, мужским полом, среднесуточным пульсовым АД (ПАД) и САД, суточной вариабельностью САД и ПАД, клиническим САД.

Иными словами, высокая прогностическая значимость увеличения ТКИМ (часто отмечаемая у бессимптомных больных) должна определить высокую потребность в диагностике увеличения ТКИМ сонных артерий.

Следует подчеркнуть, что ультразвуковые признаки утолщения стенки артерий (определяемые с помощью ультразвукового исследования сонных артерий в В–режиме) вошли в европейские и российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, как одна из характеристик поражения органов–ми­шеней. В качестве нормы, предложенной экспертами Европейского общества по гипертонии и Евро­пей­ского общества кардиологов в 2003 г., выбраны значения ТКИМ менее 0,9 мм; увеличение ТКИМ – ≥0,9 мм и <1,3 мм, а критерием бляшки обозначена ТКИМ ≥1,3 мм.

В настоящее время целью лечения больных АГ является снижение сердечно–сосудистой смертности и риска развития осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, сердечной и почечной недостаточности). По­этому задачами антигипертензивной терапии явля­ют­ся не только снижение АД до целевого уровня, но и обратное развитие поражений органов–мишеней. Этим требованиям должен отвечать и современный антигипертензивный препарат. В настоящее время приоритет в лечении АГ отдан комбинированной терапии, прежде всего – фиксированным комбинациям.

Одной из рациональных комбинаций (относительно редко используемой) является комбинация дигидропиридинового антагониста кальция и β–адрено­блокатора. Совместное назначение дигидропиридиновых антагонистов кальция и β–адреноблокатов приводит к значительному снижению АД за счет потенцирования эффекта и существенно уменьшает риск появления побочных эффектов каждого из препаратов. Так, β–адрено­бло­ка­торы уменьшают выраженность активации симпатической нервной системы, которая может возникнуть на начальном этапе лечения антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, тем самым противодействуя развитию тахикардии. Они также уменьшают частоту возникновения и степень тяжести других нежелательных эффектов дигидропиридиновых антагонистов кальция, связанных с избыточной вазодилатацией (покраснение кожных покровов, чувство жара и др.). Дигидро­пири­ди­новые антагонисты кальция уменьшают выраженность брадикардии в ответ на применение β–адрено­блока­торов. В силу метаболической нейтральности антагонистов кальция совместное применение с β–адрено­блокаторами не должно приводить к развитию неблагоприятных метаболических сдвигов.

Данная комбинация показана в первую очередь больным АГ в сочетании с ишемической болезнью сердца, так как оба ее компонента обладают выраженной антиангинальной и антиишемической активностью. Высокая эффективность и безопасность различных комбинаций дигидропиридинового антагониста кальция и β–адреноблокатора по сравнению с монотерапией показана в ряде исследований.

Наиболее известной в настоящее время фиксированной комбинацией дигидропиридинового антагониста кальция и β–адреноблокатора является препарат Логимакс, содержащий метопролола сукцината 50 мг и фелодипина 5 мг. Исследований, посвященных влиянию данной фиксированной комбинации на ТКИМ сонных артерий, в доступной литературе нет.

Однако влияние метопролола сукцината, входящего в состав Логимакса, на торможение атеросклеротических изменений в сонных артериях изучено в двух рандомизированных двойных слепых плацебо–контро­лируемых исследованиях. В исследовании BCAPS срав­нивали влияние метопролола сукцината в низкой дозе и плацебо на прогрессирование утолщения интимы – медии сонных артерий. Через 18 и 36 мес. отмечено до­стоверно более медленное увеличение толщины комплекса интима–медиа сонных артерий в группе метопролола сукцината по сравнению с плацебо. В другом исследовании – ELVA изучали гипотезу о дополнительном антиатеросклеротическом эффекте метопролола сукцината по сравнению с плацебо у пациентов с гиперхолестеринемией, получавших терапию статинами. Через 3 года в группе метопролола по–прежнему от­ме­чена более низкая по сравнению с исходными данными толщина интимы–медии, тогда как в контрольной группе она увеличилась, что свидетельствует о прогрессировании атеросклеротического процесса в сонных артериях.

Антиатеросклеротический эффект метопролола сукцината может быть объяснен несколькими факторами. Одним из главных, по–видимому, служит угнетение активности симпатической нервной системы. Атеро­генный эффект симпатической активации явля­ется результатом сложного взаимодействия гемодинамических факторов и биохимических процессов. Изменения на биохимическом уровне (снижение атерогенной активности) вследствие блокады симпатических влияний, вероятно, связаны с увеличением продукции простациклинов, угнетением активности тромбоцитов, снижением аффинности липопротеинов низкой плотности к протеогликанам сосудистой стенки и, следовательно, уменьшением повреждающего воздействия на эндотелий.

Положительное влияние дигидропиридиновых антагонистов кальция по уменьшению ТКИМ сонных артерий подтверждено в ряде крупных многоцентровых исследований. В исследовании PREVENT было установлено достоверное уменьшение прогрессирования ТКИМ сонной артерии почти в 4 раза у больных, получающих амлодипин по сравнению с группой плацебо. В исследовании ELSA показано, что дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения лацидипин по сравнению с β–блокатором атенололом достоверно замедлял утолщение интимы–медии сонных артерий, причем этот эффект лацидипина не зависел от степени снижения АД. В исследовании INSIGHT установлено, что терапия нифедипином GITS приводит к значимо большему снижению ТКИМ сонных артерий, чем терапия ко–ами­лозидом (гидрохлортиазид и амилорид). Многочис­ленными экспериментальными исследованиями было доказано, что антагонисты кальция уменьшают площадь атеросклеротического поражения и обладают целым рядом протекторных эффектов, реализуемых посредством различных механизмов, не обязательно связанных с блокадой входа ионов кальция.

В эксперименте показан антиоксидантный эффект антагонистов кальция: они снижают активность перекисного окисления липопротеидов низкой плотности. Существенное значение в реализации ангиопротекторного эффекта антагонистов кальция имеет их антиагрегантная активность. Сочетание антиагрегантной активности, антиоксидантных и ангиопротекторных свойств должно приводить к подавлению формирования атеросклеротических бляшек.

Таким образом, можно предположить, что положительное влияние Логимакса на ТКИМ будет реализовываться через оба препарата, входящих в его состав.

Нами обследовано 38 пациентов от 44 до 80 лет с АГ II–III степени, не получавших антигипертензивную терапию, как минимум, за 2 недели до включения в исследование. Критерии включения: мужчины и женщины 18–80 лет с АГ II–III ст.; наличие у пациентов поражения органов–мишеней, в том числе утолщения комплекса интима–медиа сонных артерий. Критерии исключения: зависимость от алкоголя, лекарственных препаратов; психические заболевания или недееспособность; отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству; прогрессирование АГ в течение последнего месяца; наличие в анамнезе инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда; нестабильная стенокардия или стенокардия напряжения I–IV функционального класса; сердечная недостаточность I–IV класса по NYHA; нарушения ритма и проводимости сердца; сахарный диабет; курение; клинически значимое заболевание дыхательных органов, желудочно–кишечного тракта, нервной системы, почек, гематологическое за­бо­левание, тяжелые эндокринные нарушения; паркинсо­низм или другие заболевания, сопровождающиеся дро­жанием мышц; беременность, лактация; индекс мас­сы тела ≥30 кг/м2.

После предварительного обследования пациентам был назначен Логимакс (фелодипин 5 мг / метопролола сукцинат 47,5 мг). Первоначально пациенты получали 1 таблетку один раз в сутки утром. Эффективность антигипертензивной терапии оценивалась путем офисного измерения АД через 4 недели терапии. При недостижении целевых значений АД (менее 140/90 мм рт.ст.) дозу увеличивали до 2 таблеток один раз в сутки. Если еще через 4 недели АД не достигало целевых значений или же отмечалась непереносимость препарата, пациенты выбывали из исследования.

В течение 24 недель продолжили наблюдаться 36 пациентов, достигших целевых значений «офисного» АД на 8–й неделе терапии (94,7% из обследованных больных), 3/4 из них получали одну, а 1/4 – две таблетки Логимакса 1 раз в сутки утром. Характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.

Всем пациентам в начале исследования проводили общеклиническое обследование, измерение офисного АД по Короткову, суточное мониторирование АД (СМАД), ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий с определением ТКИМ сонных артерий. Через 24 недели терапии всем пациентам повторно выполнялось СМАД, через 48 недель лечения – ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий.

Через 48 недель лечения Логимакс достоверно снижал как систолическое, так и диастолическое АД (табл.2), при этом снижение САД составило в среднем 31 мм рт.ст., а ДАД – 21 мм рт.ст.

В группе Логимакса из 36 больных утолщение комплекса интима/медиа отмечено у 17 (47,2%) пациентов, из них 10 мужчин (58,8%) и 7 женщин (41,2%), больных с АГ II степени – 6 (35,3%), АГ III степени – 11 (64,7%), па­циентов моложе 60 лет – 9 (52,9%), ³ 60 лет – 8 (47,1%).

Через 48 недель у пациентов, находящихся на терапии Логимаксом, достоверно уменьшилась ТКИМ обеих сонных артерий (рис. 1).

Из 17 пациентов с утолщением комплекса интима–медиа правой и левой сонных артерий через 48 недель терапии Логимаксом ТКИМ правой сонной артерии пришла к нормальным значениям у 6 (35,3%) пациентов (рис. 2). Из них мужчин – 2 (33,3%), женщин – 4 (66,7%), 1 (16,7%) пациент моложе 60 лет, 5 (83,3%) больных ≥60 лет, 3 (50,0%) пациентов с АГ II степени, 3 (50,0%) больных АГ III степени.

ТКИМ правой сонной артерии уменьшилась у 6 (35,3%) пациентов (из них 5 (83,3%) мужчин, одна (16,7%) женщина, 6 (100,0%) пациентов моложе 60 лет, 2 (33,3%) больных АГ II степени, 4 (66,7%) пациента с АГ III степени).

ТКИМ правой сонной артерии не изменилась у 4 (23,5%) пациентов [3 (75%) мужчин, одной (15%) женщины; из них: 2 (50%) пациента моложе 60 лет, 2 (50%) больных ≥60 лет, 1 (15%) пациент с АГ II степени, 3 (75%) больных АГ III степени]. ТКИМ правой сонной артерии увеличилась у одного (5,9%) пациента (женщина ≥60 лет с АГ III степени), при этом целевые значения по данным среднесуточных показателей СМАД у этой пациентки не достигнуты.

ТКИМ левой сонной артерии пришла к нормальным значениям у 2 (11,8%) пациентов (мужчины и женщины, один пациент моложе 60 лет, один ≥60 лет, один пациент с АГ II степени, один с АГ III степени) (рис. 3). Целевые значения по данным среднесуточных показателей СМАД у этих пациентов не достигнуты.

ТКИМ левой сонной артерии уменьшилась у 8 (47,1%) пациентов (из них 5 (62,5%) мужчин, 3 (37,5%) женщины, 3 (37,5%) пациента моложе 60 лет, 5 (62,5%) ≥60 лет, 3 (37,5%) пациента с АГ II степени, 5 (62,5%) с АГ III степени).

ТКИМ левой сонной артерии не изменилась у 6 (35,3%) пациентов (3 мужчин, 3 женщин, 4 (66,7%) пациентов моложе 60 лет, 2 (33,3%) больных ≥60 лет, один пациент с АГ II степени, 5 больных АГ III степени). ТКИМ левой сонной артерии увеличилась у одного (5,9%) пациента (мужчина моложе 60 лет с АГ II степени), при этом целевые значения по данным среднесуточных показателей СМАД у этого больного не были достигнуты.

Таким образом, у пациентов с АГ II–III степени фиксированный комбинированный антигипертензивный препарат Логимакс продемонстрировал высокую эффективность – почти 95%–ое достижение целевого АД. Кроме того, данный препарат обладает органопротективными свойствами: на фоне года лечения Логимак­сом уменьшается ТКИМ сонных артерий, при этом у части пациентов она достигла нормальных значений. Можно предположить, что положительное влияние Логимакса на ТКИМ реализуется через оба компонента (β–блокатор метопролола сукцинат и дигидропиридиновый антагонист кальция фелодипин), входящих в его состав. Более широкое применение Логимакса в клинической практике позволит улучшить ситуацию с лечением АГ и, следовательно, снизить риск ее сердечно–сосудистых осложнений.






Литература
1. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. Москва, Медиа Медика, 2007.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, №6, приложение 2.
3. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ et al. Common carotid intima–media thickness and risk of stroke and myocardial infarction. The Rotterdam Study. Circulation 1997; 96: 1432–7.
4. Burke GL, Evans GW, Riley WA et al. for the ARIC Study Group: Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular diseases in middle–aged adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke 1995; 26: 386–91.
5. Dijk JM, van der Graat G, Bots ML et al. Carotid intima–media thickness and the risk of new vascular events in patients with manifest atherosclerotic disease: the SMART study. Eur Heart J, 2006; 24: 1971–8.
6. Hedblad В., Wikslrand J., Janzon L. el al. Low–dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima–media thickness (IMT): main results from the Beta–Blocker Cholester ol–Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001;103:1721—1726.
7. Paivansalo M, RantalaA, KaumaH, et al. Prevalence of carotid atherosclerosis in middle–aged hypertensive and control subjects. A cross–sectional systematic study with duplex ultrasound. J Hypertens 1996; 14: 1433–1439.
8. Wiklund O., Hulthe J., Wlkstrand J. et al. Effect of controlled release/ extended release metoprolol on carotid intima–media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3–year randomized study. Stroke 2002;33:572–577.