ВЛИЯНИЕ КАПТОПРИЛА, АМЛОДИПИНА И ПРОПРАНОЛОЛА НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 17.07.1998 стр. 5
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Мазур Н.А., Черевко В.Е. ВЛИЯНИЕ КАПТОПРИЛА, АМЛОДИПИНА И ПРОПРАНОЛОЛА НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА // РМЖ. 1998. №14. С. 5

В работе показано, что не только ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, но и блокаторы b-адренорецепторов и антагонисты кальция положительно влияют на ремоделирование левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда с зубцом Q без явных клинических признаков сердечной недостаточности.

The paper shows that not only angiotensin-converting enzyme inhibitors, but b-adrenoceptor blockers and calcium antagonists exert a positive effect on left ventricular remodelling following Q-wave myocardial infarction without evident clinical signs of heart failure.

Н.А. Мазур – д. м. н., проф., зав. кафедрой кардиологии РМА последипломного образования, Москва
В.Е. Черевко – кардиологическое отделение №1 городской больницы №2, г. Тольятти
Prof. N.A.Mazur, Department of Cardiology,Head, Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Moscow
V.Ye.Cherevko, Cardiological Department №1, Tolyatti City Hospital №2

Состояние проблемы

   Тактика лечения больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), претерпела значительные изменения: появились новые терапевтические подходы, направленные на торможение прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных артерий и предупреждение их повторной тромботической закупорки [1].
   Медикаментозная коррекция сердечной недостаточности (СН), возникающей в результате ИМ, остается одной из главных проблем кардиологии. Развитие застойной СН у больных с постинфарктным кардиосклерозом сопровождается высокой летальностью [2, 3]. Один из путей снижения летальности у этой группы больных с СН – медикаментозное влияние на постинфарктное ремоделирование сердца [4]. Термином “ремоделирование” обозначают комплекс геометрических и структурных изменений сердца, возникающих в результате патологических процессов [5].
Таблица 1. Основные исследования, в которых изучалось влияние ИАКФ на выживаемость больных после перенесенного ИМ

Исследование Число больных Исследуемый препарат Длительность исследования Сроки начала лечения Время достижения терапевт. дозы, ч

Изменения

ФВ

летальности

CAPTIN

260

Каптоприл

3 мес

6 ч

24

НД

Д

CCS-1

13 634

4 нед

36 ч

2

Д

НД

ISIS-4

58 050

5 нед

До 24 ч

24

Д

НД

PRACTICAL

225

Каптоприл эналаприл

1 год

24 ч

6

Д

ТД

SAVE

2 231

Каптоприл

42 мес

3 –16 дней

10 дней

Д

ТД

CATS

298

3 мес

1 ч

24

Д

Д

GISSI-3

18 895

Лизиноприл

6 мес

24 ч

24

Д

ТД

П р и м е ч а н и е. с – увеличение; т – снижение; Д – статистически достоверно; НД – статистически недостоверно.

   Уже в первые 72 ч после острой коронарной окклюзии в сердце происходят изменения, характеризующиеся непропорциональным растяжением и истончением миокарда [6]. Эти процессы являются основной причиной ранней дилатации [7]. Дилатация непораженных участков миокарда в начальной фазе носит компенсаторный характер и направлена на восстановление ударного объема для поддержания гемодинамики [8]. Благодаря изменению объема и давления в левом желудочке (ЛЖ) ударный обьем сохраняется несмотря на снижение фракции выброса (ФВ) [9]. Со временем ранняя дилатация перестает компенсировать возрастающие нагрузки и играет определенную роль в развитии СН [10].
   По мнению многих авторов, самым прогностически неблагоприятным фактором у больных с СН после ИМ является увеличенный конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ, причем значимость этого параметра даже выше таковой ФВ [11]. Выраженность процессов ремоделирования зависит прежде всего от размеров ИМ и его локализации [5, 11]. Из этого следует, что наиболее эффективный метод медикаментозной коррекции СН заключается в своевременной фибринолитической терапии. Однако далеко не у всех больных с ИМ удается добиться ранней реваскуляризации пораженного участка миокарда. Именно поэтому продолжаются поиски препаратов, влияющих на процессы ремоделирования у больных с уже некротизированным участком миокарда. Наиболее перспективны в этом отношении препараты, влияющие на напряжение стенки миокарда, т. е. на пред- и постнагрузку [11].
Таблица 2. Характеристика больных, включенных в исследование

Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа
Число больных

20

17

19

14

Средний возраст, годы

66,1

62,8

60,5

64,6

Локализация ИМ:
Передний

11

10

10

8

нижний и задний

9

7

9

6

Наличие ИМ в анамнезе

6

5

6

4

Лечение
Тромболитическими        
Препаратами

7

6

8

5

   Достаточно хорошо изучено влияние на процессы ремоделирования ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (ИАКФ). Проведено несколько рандомизированных двойных слепых плацебо-контролированных исследований: SAVE, AIRE, GISSI-3, PRACTICAL и др. [12, 15]. В подавляющем большинстве исследований с ИАКФ зафиксировано достоверное снижение летальности от СН по сравнению с таковой на фоне использования плацебо (табл. 1), однако данные об их влиянии на объем ЛЖ значительно варьируют. Так, в исследованиях CAIS [16] и PRACTICAL [15] отмечено значительное уменьшение степени дилатации ЛЖ: КДО и КСО через 12 мес снизились соответственно на 7 и 8% по сравнению с контрольной группой (см. табл. 1).
   В исследовании CATS [16] и CAPTIN [17] не отмечено достоверного влияния ИАКФ на размеры полости ЛЖ. При анализе результатов плацебо-контролированных исследований с ИАКФ обращают на
себя внимание различные сроки начала терапии больных и достижения стандартной дозы препарата (табл. 2).
   Как видно из
табл. 2, влияние ИАКФ достоверно отличалось от такового плацебо в случаях, когда доза ИАКФ достигала уровня терапевтической в первые 48 ч от начала коронарной окклюзии. В исследованиях ISIS-4, CСS-1 и CAPTIN ИАКФ назначались в ранние сроки, но длительность лечения не превышала 3 мес (4 – 5 нед) [17 – 19].
Таблица 3. Состояние ЛЖ в различные сроки наблюдения

  1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа
Число больных

20

17

19

14

КДР**ЛЖ, см:
1-е измерение

5,3 ± 0,35

5,3 ± 0,28

5,4 ± 0,32

5,3 ± 0,30

через 1 мес

5,9 ± 0,58

5,6 ± 0,36

5,7 ± 0,27

5,6 ± 0,39

через 6 мес

6,3 ± 0,61

6,0 ± 0,40*

5,9 ± 0,38*

6,1 ± 0,56*

КДО ЛЖ, мл:
1-е исследование

135,5 ± 9,2

137,1 ± 7,4

141,8 ± 8,6

135,4 ± 8,1

через 1 мес

172,5 ± 16,7

155,1 ± 9,7

158,2 ± 8,3

154,2 ± 10,5

через 6 мес

198,4 ± 19,2

176,4 ± 11, 9*

174,8 ± 11,2*

188,5 ± 16,8*

ФВ, %:
1-е исследование

36,6 ± 4,7

42,8 ± 5,9*

38,1 ± 7,1

41,7 ± 4,3*

через 6 мес

32,2 ±3,1

36,8 ± 2,8*

35,9 ± 2,4*

36,8 ± 2,9*

снижение ФВ через 6 мес

4,4

6,0

2,2

4,9

*р < 0,05 по сравнению с контролем.
**КДР – конечный диагностический размер.

   У больных с нормальной и сниженной ФВ также получены различные результаты. В исследовании SAVЕ [12], а также в других клинических исследованиях [20, 21] было показано, что каптоприл уменьшал дилатацию ЛЖ у больных с ФВ менее 40%. Таким образом, результаты ряда крупномасштабных контролированных клинических исследований [12 – 21] доказали, что длительное лечение ИАКФ больных, перенесших ИМ, с пониженной ФВ, достоверно снижало показатели летальности от СН, уменьшало дилатацию ЛЖ и повышало ФВ. Хотя нет прямых доказательств того, что эффект лечения ИАКФ достигается благодаря уменьшению роста размеров ЛЖ, однако корреляционная связь между этими фактами (прямая или косвенная) существует [22].
   В связи с этим логично предположить, что и другие группы препаратов, влияющих на напряжение стенки миокарда (например, антагонисты кальция – АК или b-адреноблокаторы – БАБ), у больных, перенесших ИМ, также влияют на процессы ремоделирования ЛЖ, уменьшают рост его размеров и снижают летальность от СН. Однако наличие ремоделирующего эффекта у этих групп препаратов мало изучено. Несмотря на это некоторые авторы считают, что снижение летальности от СН у больных, получавших БАБ, возможно, связано не только с их антиаритмическим действием, но и с влиянием на ремоделирование ЛЖ [23 – 26].
   Значительно более сложной представляется проблема использования АК с целью влияния на ремоделирование ЛЖ у больных, перенесших ИМ. Возможно, это связано с различиями в механизме действия нифедипина, дилтиазема и верапамила. Результаты проведенных с этой группой препаратов двойных слепых плацебо-контролированных исследований (табл. 3) значительно различаются, что обусловило появление самых разнообразных точек зрения на целесообразность применения АК у этой группы больных [27, 30].
   Сама история этих исследований весьма драматична: TRENT (1986 г.; нифедипин 40 мг) – без эффекта; SPRINT-1 (1988 г.; нифедипин с 30 мг) – увеличение смертности; SPRINT-2 (нифедипин 60 мг) – прекращено досрочно из-за увеличения смертности; MDPIT (1988 г.; дилтиазем 240 мг) – повышение ФВ на 1% и снижение смертности больных с ИМ без зубца Q; DAVIT-II
(1990 г.; верапамил 360 мг) – снижение смертности больных без СН; DEFIANT (1992 г.; нисолдипин СС 20 мг) – повышение ФВ на 1% и улучшение диастолической функции ЛЖ.
   Если в этот ряд поставить исследования DEFIANT (1992) и PRAISE (1995), в которых получены хорошие результаты у больных с СН, то получается, что АК преодолели длинный путь от полного отрицания до успешного дифференцированного применения. Итак, можно считать доказанным, что применение нифедипина в ранние сроки ИМ ухудшает прогноз [27, 29]. В то же время применение пролонгированных форм АК из групп дилтиазема и верапамила, особенно длительное, улучшает прогноз у больных с дисфункцией ЛЖ [30 – 33]. Нет сомнений, что АК улучшают диастолическую функцию ЛЖ [29 – 31].
   Практически во всех исследованиях (однако не везде достоверно) отмечено увеличение ФВ на 1 – 3% по сравнению с контрольной группой. Краткосрочность этого исследования (4 нед) не позволяет достоверно судить о влиянии нисолдипина на процессы ремоделирования ЛЖ.

Методы

   На основании анализа приведенных выше литературных данных мы выполнили исследование, целью которого было изучение возможности медикаментозной коррекции процессов ремоделирования ЛЖ препаратами, влияющими на пред- и постнагрузку. В исследование были включены больные с типичными клиническими проявлениями острого ИМ, поступившие в сроки до 24 ч от начала ангинозного приступа без явной СН и имевшие на ЭКГ признаки ИМ с зубцом Q. Критерием исключения из исследования было отсутствие патологического зубца Q при анализе динамики ЭКГ в течение первых 5 сут или летальный исход в течение первых 3 сут, а также нежелание больного участвовать в исследовании.
   До проведения острой лекарственной пробы больные были произвольно разделены на 4 группы: 1-я – контрольная; 2-я – лечение амлодипином; 3-я – лечение пропранололом; 4-я – лечение каптоприлом. При распределении больных по группам учитывали возраст, пол, локализацию ИМ, наличие в анамнезе гипертензии и ИМ.
   Острую лекарственную пробу с 50% стандартной дозы проводили к концу первых суток с момента поступления в стационар, т. е. через 36 – 48 ч от начала заболевания. На 2-е сутки стационарного периода препарат назначали в стандартной дозе. Острая лекарственная проба была проведена у 94 больных. Из исследования исключены 24 больных: 17 из-за отсутствия на 5-е сутки патологического зубца Q, 6 из-за развития гипотензии в ответ на введение пробной дозы каптоприла (систолическое АД ниже 85 мм рт. ст.), 1 – из-за брадикардии (менее 45 уд/мин) в ответ на прием пропранолола.
   После проведения острой лекарственной пробы 87 больным на 2-е сутки пребывания в стационаре были назначены стандартные дозы препаратов: 1-я группа – аспирин 500 мг 1 раз в день; 2-я группа – аспирин + амлодипин 5 мг 1 раз в день; 3-я группа – пропранолол 40 мг 4 раза в
день; 4-я группа – каптоприл 12,5 мг 3 раза в день.
   Стандартные дозы препаратов не изменялись на протяжении всего периода наблюдения в течение 6 мес. Все наблюдения проводились одним врачом на протяжении всего исследования со следующей периодичностью: в период пребывания в стационаре (в среднем 23,6 дня) – ежедневно, а в дальнейшем 1 раз в 2 нед в течение 2 мес после выписки из стационара и 1 раз в месяц в течение последующих 3 мес. ЭхоКГ-исследование за период наблюдения проводили 3 раза: первое – в течение 5 сут со дня поступления в стационар (в среднем через 3,2 сут), второе – к концу 1-го месяца, третье – через 6 мес с момента начала лечения. В результате проведенного отбора были сформированы 4 группы больных (всего 70 человек). Средний возраст больных составил 63,5 года.

Результаты

   Исходные характеристики наблюдаемых групп мало различались. Необходимо также отметить, что в процессе исследования 3 больных умерли до истечения 6-месячного срока (2 из них в 1-й группе и 1 – в 4-й). В связи с этим для анализа ЭхоКГ были взяты результаты последних обследований (через 3 – 5 мес). Четверо больных из контрольной группы прошли последнее ЭхоКГ-исследование в сроки позднее 6 мес (от 8 до 13 мес), эти же больные получали в разные сроки исследования различные дозы диуретиков и ИАКФ. Кроме описанных выше отступлений от плана исследования, других нарушений выбранной методики не отмечалось.

Обсуждение

   У больных, перенесших ИМ, высок риск развития СН. По данным Фрамингемского исследования [28], риск развития СН у этой группы больных повышается в 7 – 10 раз, а частота развития непрерывно нарастает в течение ближайших нескольких лет после перенесенного ИМ. Большой размер ЛЖ во время диастолы по данным количественного измерения является независимым предсказательным фактором развития СН [22]. В основу исследования была положена гипотеза о том, что не только ИАКФ, но и другие препараты влияют на ремоделирование ЛЖ, а следовательно, и на развитие СН. Анализируя полученные данные, можно утверждать, что АК и БАБ также влияют на процессы ремоделирования ЛЖ.
   Размеры и объем ЛЖ достоверно отличаются от исходных как через 1 мес, так и через 6 мес от начала исследования во всех группах, т. е. дилатация ЛЖ на протяжении всего исследования достоверно нарастала (в том числе и у больных, получавших ИАКФ). То же самое можно сказать и о снижении ФВ при лечении амлодипином и каптоприлом (несмотря на исходные различия с контрольной группой). При лечении БАБ исходное значение ФВ мало отличалось от такового в контрольной группе, но ее снижение за 6 мес было в 2 – 3 раза меньшим, чем во всех остальных группах, включая контрольную.
   В результате лечения произошло замедление дилатации ЛЖ во всех наблюдаемых группах по сравнению с контрольной, но статистически достоверным оно было только через 6 мес от начала лечения. Статистически достоверное увеличение ФВ отмечалось во 2-й и 4-й группах уже в начале лечения, однако в процессе терапии ФВ в этих же группах снижалась быстрее и к концу 6-го месяца показатели во всех группах сравнялись.

Выводы.

   • На ремоделирование ЛЖ у больных, перенесших ИМ, положительно влияют не только ИАКФ, но и АК и БАБ.
   • Влияние всех трех препаратов проявляется только при длительной терапии.
   • Целесообразность раннего применения исследуемых препаратов (в первые 48 ч после возникновения коронарной окклюзии) требует дальнейшего изучения. С учетом литературных данных [6,7] целесообразно начинать терапию по крайней мере в первые 72 ч от начала коронарной окклюзии.
   • Всем больным, перенесшим ИМ с зубцом Q, для замедления дилатации полости ЛЖ (ремоделирования) показано назначение одного из изучаемых препаратов.   

Литература:

   1. Yusuf S, Wittes J, Freedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988;260:2088–93.
   2. Hall SA, Winter C, Bogle S, et al. The Acute Infarction Ramnipril Efficacy (AIRE) Study: Rationale Organisation, and Outcome Definitions. J Cardiovasc Pharmacol 1991;18(Suppl.2):5105–9.
   3. The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293–302.
   4. Pfeffer MA, Braunvvald E. Ventricular remodelling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications. Circulation 1990;81:1161–72.
   5. Anguenot T, Bussand JP, Bernard Y, et al. Le remodelage ventriculaire ganche apres infarctus myocardigne. Aroh Mal Coentr Vaiss 1992;85(Suppl):781–7.
   6. Hutchins GM, Bulkley BH. Infarct expansions versus extension: two different complications of acute myocardial infarction. Amer J Cardiol 1978;41:1127–32.
   7. Eaton LW, Weiss JL, Bulkeg BH, et al. Regional cardiac dilatation after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1979;300:57–62.
   8. Gandron PJ, Eilles C, Ertl G. Subacute adaptation to loss of contractile myocardium by left ventricular dilatation (remodelling) in patients with myocardial infarction. Circulation 1987;76(Suppl.IV:IV):102 Abstr.
   9. Gulch RW, Jacob R. Geometric and muscle physiological determinants of cardiac stroke volume evaluated on the basis of model calculation. Basis Res Cardiol 1989;83:473–85
   10. Anversa P, Beghi C, et al. Myocardial infarction in rats: infarct size, myocyte hypertrophy, and capillary growth. Circ Res 1986;58:26–37.
   11. White HD. Remodelling of the heart after myocardial infection. Australian and New Zealand J of Medicine 1992;22:601–6.
   12. St. John Sutton M, Pfeffer MA, et al. Survival and ventricular enlargement (SAVE) quantitative 2D echo substudy. J Am Coll Cardiol 1992;19:205.
   13. Ball CG, Hall AS, Murray GD. ACE inhibition, atherosclerosis and myocardial infarction – the AIRE study. Eur Heart J 1994;15(suppl B):20–5.
   14. GISSI – 3 study group. GISSI – 3 study protocol on the effects of lisinopril, of nitrates, and of their association in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardial 1992;70:62C–9C.
   15. Foy SG, Crosier IG, Turmer JG, Riachards AM, et al. Comparison of enalapril vensus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the “PRACTICAL” Study). Am J Cardiol 1994;73:1180–6.
   16. Van Gilst WH, Kingma JH, Peels KH, et al. Which patients benefit from early angiotensin-converting enzyme inhibition after myocardial infarction? Results of one-year serial echocardiographic follow-up from the Captopril and Thrombolysis Study (CATS). J Am Coll Cardiol 1996;28:114–21.
   17. Hochman JS. Captopril before reperfusion in acute myocardial infarction: the CAPTIN experience. J Am Coll Cardiol 1993;21:371A.
   18. ISIS-4 Collaborative Group. Fourth International Study of Infarct Survival. Am J Cardiol 1991;68:87–100D.
   19. Jungmayr P. Preliminary results of the Chinese heart study CCs-1. Dtsoh Apoth Ztg 1995;135(35):50.
   20. Pfeffer MA, Zamas GA, et al. Effect of captopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 1988;319:80–6.
   21. Sharpe N, Murphy J, Smith H, et al. Treatment 2 of patients with symptomless left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Lancet 1988;1:225–9.
   22. St. John Jutton M, et al. Quanatitative 2D echocardiography is a major prognostic factor for survival following myocardial infarction. Circulation 1991;84(Suppl II):11–66.
   23. Viscoli CM, Horsuitz RI, Iinger BH. Beta-blockers after myocardial infarction: influence of first-year clinical course on long-term effectiveness. Ann Intern Med 1992;118:99–110.
   24. The ISIS-1 collaborative group. Randomized trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. Lancet 1986;ii:57–6.
   25. Olsson G, Oden A, et al. Prognosis after withdrawal of chironic postinfarction metoprolol treatment. Eur Heart J 1988;9:365–72.
   26. Boissel JP, Zeizorovicz A, et al. Secondary prevention after high-risk acute myocardial infarction with low-dose acebutolol.
   27. Gary S, Erancis MD. Calcium Channel Blockers and Congestive Heart Failure. Circulation 1991;83:336.
   28. Kannel WB, Sorlie P, Mc Nemara PM. Prognosis after initial myocardial infarction: the Framingham study. Am J Cardiol 1979;44:53–9.
   29. Sevis BS, Poole-Wilson PA. The DEFIANT study of left ventricular function an exercise perfomance after acute myocardial infarction. Cardiovasc Drugs Ther 1994;8:407–18.
   30. Rengo F, Carbonin P, Pahor M, et al. A controlled trial of verapamil in patients after acute myocardial infarction. Am J Cariol 1996;77:365–9.
   31. Steffen HM. Amlodipine in heart failure: first results from the PRAISE Study. Herz 1996;20(suppl II):3–4.
   32. Golditein RE, Boccuzzi SI, et al. Diltiazem increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation 1991;83:52–6.
   33. Goldbourt U, Behar S, Reicher-Reiss H, et al. Early administration of nifedipine in suspected myocardial infarction. Arch Intern Med 1993;153:345–53.
   34. Jespersen CM, Eischer Hansen J. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. Folha Med 1995;111:229–33.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak