28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
ВЛИЯНИЕ КАПТОПРИЛА, АМЛОДИПИНА И ПРОПРАНОЛОЛА НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА
string(5) "26843"
1
ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия
Для цитирования: Мазур Н.А., Черевко В.Е. ВЛИЯНИЕ КАПТОПРИЛА, АМЛОДИПИНА И ПРОПРАНОЛОЛА НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА. РМЖ. 1998;16:5.

В работе показано, что не только ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, но и блокаторы b-адренорецепторов и антагонисты кальция положительно влияют на ремоделирование левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда с зубцом Q без явных клинических признаков сердечной недостаточности.

The paper shows that not only angiotensin-converting enzyme inhibitors, but b-adrenoceptor blockers and calcium antagonists exert a positive effect on left ventricular remodelling following Q-wave myocardial infarction without evident clinical signs of heart failure.

Н.А. Мазур – д. м. н., проф., зав. кафедрой кардиологии РМА последипломного образования, Москва
В.Е. Черевко – кардиологическое отделение №1 городской больницы №2, г. Тольятти
Prof. N.A.Mazur, Dr. Sci., Department of Cardiology,Head, Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Moscow
V.Ye.Cherevko, Cardiological Department No.1, Tolyatti City Hospital No.2

Состояние проблемы

   Тактика лечения больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), претерпела значительные изменения: появились новые терапевтические подходы, направленные на торможение прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных артерий и предупреждение их повторной тромботической закупорки [1].
   Медикаментозная коррекция сердечной недостаточности (СН), возникающей в результате ИМ, остается одной из главных проблем кардиологии. Развитие застойной СН у больных с постинфарктным кардиосклерозом сопровождается высокой летальностью [2, 3]. Один из путей снижения летальности у этой группы больных с СН – медикаментозное влияние на постинфарктное ремоделирование сердца [4]. Термином “ремоделирование” обозначают комплекс геометрических и структурных изменений сердца, возникающих в результате патологических процессов [5].
   Уже в первые 72 ч после острой коронарной окклюзии в сердце происходят изменения, характеризующиеся непропорциональным растяжением и истончением миокарда [6]. Эти процессы являются основной причиной ранней дилатации [7]. Дилатация непораженных участков миокарда в начальной фазе носит компенсаторный характер и направлена на восстановление ударного объема для поддержания гемодинамики [8]. Благодаря изменению объема и давления в левом желудочке (ЛЖ) ударный обьем сохраняется несмотря на снижение фракции выброса (ФВ) [9]. Со временем ранняя дилатация перестает компенсировать возрастающие нагрузки и играет определенную роль в развитии СН [10].
   По мнению многих авторов, самым прогностически неблагоприятным фактором у больных с
СН после ИМ является увеличенный конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ, причем значимость этого параметра даже выше таковой ФВ [11]. Выраженность процессов ремоделирования зависит прежде всего от размеров ИМ и его локализации [5, 11]. Из этого следует, что наиболее эффективный метод медикаментозной коррекции СН заключается в своевременной фибринолитической терапии. Однако далеко не у всех больных с ИМ удается добиться ранней реваскуляризации пораженного участка миокарда. Именно поэтому продолжаются поиски препаратов, влияющих на процессы ремоделирования у больных с уже некротизированным участком миокарда. Наиболее перспективны в этом отношении препараты, влияющие на напряжение стенки миокарда, т. е. на пред- и постнагрузку [11].
   Достаточно хорошо изучено влияние на процессы ремоделирования ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (ИАКФ). Проведено несколько рандомизированных двойных слепых плацебо-контролированных исследований: SAVE, AIRE, GISSI-3, PRACTICAL и др. [12, 15]. В подавляющем большинстве исследований с ИАКФ зафиксировано достоверное снижение летальности от СН по сравнению с таковой на фоне использования плацебо
(табл. 1), однако данные об их влиянии на объем ЛЖ значительно варьируют.
   В исследовании CATS [16] и CAPTIN [17] не отмечено достоверного влияния ИАКФ на размеры полости ЛЖ. В исследовании SAVЕ [12], а также в других клинических исследованиях [20, 21] было показано, что каптоприл уменьшал дилатацию ЛЖ у больных с ФВ менее 40%. Хотя нет прямых доказательств, что эффект лечения ИАПФ зависит от меньшего роста размеров ЛЖ, но корреляционная связь между этими фактами (прямая или косвенная) существуют [22].
   В связи с этим логично предположить, что и другие группы препаратов, влияющих на напряжение стенки миокарда (например, антагонисты кальция – АК или
b-адреноблокаторы – БАБ), у больных, перенесших ИМ, также влияют на процессы ремоделирования ЛЖ, уменьшают рост его размеров и снижают летальность от СН.
   Однако наличие ремоделирующего эффекта у этих групп препаратов мало изучено. Несмотря на это некоторые авторы считают, что снижение летальности от СН у больных, получавших БАБ, возможно, связано не только с их антиаритмическим действием, но и с влиянием на ремоделирование ЛЖ [23 – 26].
   Значительно более сложной представляется проблема использования АК с целью влияния на ремоделирование ЛЖ у больных, перенесших ИМ. Возможно, это связано с различиями в механизме действия нифедипина, дилтиазема и верапамила. Результаты проведенных с этой группой препаратов двойных слепых плацебо-контролированных исследований значительно различаются, что обусловило появление самых разнообразных точек зрения на целесообразность применения АК у этой группы больных [27, 30].
Таблица 1. Основные исследования, в которых изучалось влияние ИАКФ на выживаемость больных после перенесенного ИМ

Исследование Число больных Исследуемый препарат Длительность исследования Сроки начала лечения Время достижения терапевт. дозы, ч

Изменения

ФВ летальности
CAPTIN 260 Каптоприл 3 мес 6 ч 24 НД Д
CCS-1 13 634 4 нед 36 ч 2 Д НД
ISIS-4 58 050 5 нед До 24 ч 24 Д НД
PRACTICAL 225 Каптоприл 1 год 24 ч 6 Д Д
SAVE 2 231 Каптоприл 42 мес 3 –16 дней 10 дней Д Д
CATS 298 3 мес 1 ч 24 Д Д
GISSI-3 18 895 Лизиноприл 6 мес 24 ч 24 Д Д
П р и м е ч а н и е. – увеличение; – снижение; Д – статистически достоверно; НД – статистически недостоверно.

   Можно считать доказанным, что применение нифедипина в ранние сроки ИМ ухудшает прогноз [27, 29]. В то же время применение пролонгированных форм АК из групп дилтиазема и верапамила, особенно длительное, улучшает прогноз у больных с дисфункцией ЛЖ [30 – 33]. Нет сомнений, что АК улучшают диастолическую функцию ЛЖ [29 – 31].
   Практически во всех исследованиях (однако не везде достоверно) отмечено увеличение ФВ на 1 – 3% по сравнению с контрольной группой, но пока нет данных об их влиянии на ремоделирование.
   В связи с отсутствием данных или их противоречивостью, нами было организовано исследование, в котором сравнивалось влияние основных представителей трех групп препаратов (каптоприл, пропранолол, амлодипин) на ремоделирование левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Таблица 2. Характеристика больных, включенных в исследование

Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа
Число больных

20

17

19

14

Средний возраст, годы

66,1

62,8

60,5

64,6

Локализация ИМ:
передний

11

10

10

8

нижний и задний

9

7

9

6

Наличие ИМ в анамнезе

6

5

6

4

Лечение тромболитическими препаратами

7

6

8

5

Организационные основы исследования

   В исследование были включены больные с типичными клиническими проявлениями острого ИМ, поступившие в сроки до 24 ч от начала ангинозного приступа без явной СН и имевшие на ЭКГ признаки ИМ с зубцом Q. Критерием исключения из исследования было отсутствие патологического зубца Q при анализе динамики ЭКГ в течение первых 5 сут или летальный исход в течение первых 3 сут, а также нежелание больного участвовать в исследовании.
   Острую лекарственную пробу с 50% стандартной дозы проводили к концу первых суток с момента поступления в стационар, т. е. спустя не менее 24 ч от начала заболевания. На 2-е сутки стационарного периода препарат назначали в стандартной дозе. Острая лекарственная проба была проведена у 94 больных. Из исследования исключены 24 больных: 17 из-за отсутствия на 5-е сутки патологического зубца Q, 6 из-за развития гипотензии в ответ на введение пробной дозы каптоприла (систолическое АД ниже 85 мм рт. ст.), 1 – из-за брадикардии (менее 45 уд/мин) в ответ на прием пропранолола.
   До проведения острой лекарственной пробы больные были произвольно разделены на 4 группы: 1-я – контрольная; 2-я – лечение амлодипином; 3-я – лечение пропранололом; 4-я – лечение каптоприлом. При распределении больных по группам учитывали возраст, пол, локализацию ИМ, наличие в анамнезе гипертензии и ИМ (табл. 2).
   После проведения острой лекарственной пробы 87 больным на 2-е сутки пребывания в стационаре были назначены стандартные дозы препаратов: 1-я группа – аспирин 500 мг 1 раз в день; 2-я группа – аспирин + амлодипин 5 мг 1 раз в день; 3-я группа – аспирин + пропранолол 40 мг 4 раза в день; 4-я группа – аспирин + каптоприл 12,5 мг 3 раза в день.
   Стандартные дозы препаратов не изменялись на протяжении всего периода наблюдения в течение 6 мес. Все наблюдения проводились одним врачом на протяжении всего исследования со следующей периодичностью: в период пребывания в стационаре (в среднем 23,6 дня) – ежедневно, а в дальнейшем 1 раз в 2 нед в течение 2 мес после выписки из стационара и 1 раз в месяц в течение последующих 3 мес. ЭхоКГ-исследование за период наблюдения проводили 3 раза: первое – в течение 5 сут со дня поступления в стационар (в среднем через 3,2 сут), второе – к концу 1-го месяца, третье – через 6 мес с момента начала лечения.
   Для статистической обработки данных использовались пакеты прикладных компьютерных программ “Statgraph” и “GPIS”. Сравнительная оценка параметрических показателей производилась с помощью t-критерия Стьюдента (парного и непарного). Средние данные представлялись в виде M ± m, различия считались достоверными при р < 0,05.
   Как видно из
таблицы, исходные характеристики исследуемых групп мало чем отличались друг от друга. Небходимо так же отметить, что в процессе исследования 3-е больных умерли до истечения 6-ти месячного срока (2-е из них в первой группе и 1 в четвертой). Поэтому для анализа данных ЭхоКГ были взяты результаты последних обследований (через 3 – 5 мес). Четверо больных из контрольной группы прошли последнее ЭхоКГ в сроки позднее 6-ти месяцев. Эти же больные из-за ухудшения состояния получали в разные сроки исследования диуретики и ИАПФ.

Таблица 3. Состояние ЛЖ в различные сроки наблюдения

 

1-я группа

2-я группа

3-я группа

4-я группа

Число больных

20

17

19

14

КДР**ЛЖ, см:
1-е измерение

5,3 ± 0,35

5,3 ± 0,28

5,4 ± 0,32

5,3 ± 0,30

через 1 мес

5,9 ± 0,58

5,6 ± 0,36

5,7 ± 0,27

5,6 ± 0,39

через 6 мес

6,3 ± 0,61

6,0 ± 0,40*

5,9 ± 0,38*

6,1 ± 0,56*

КДО ЛЖ, мл:
1-е исследование

135,5 ± 9,2

137,1 ± 7,4

141,8 ± 8,6

135,4 ± 8,1

через 1 мес

172,5 ± 16,7

155,1 ± 9,7

158,2 ± 8,3

154,2 ± 10,5

через 6 мес

198,4 ± 19,2

176,4 ± 11, 9*

174,8 ± 11,2*

188,5 ± 16,8*

ФВ, %:
1-е исследование

36,6 ± 4,7

42,8 ± 5,9*

38,1 ± 7,1

41,7 ± 4,3*

через 6 мес

32,2 ±3,1

36,8 ± 2,8*

35,9 ± 2,4*

36,8 ± 2,9*

снижение ФВ через 6 мес

4,4

6,0

2,2

4,9

*р < 0,05 по сравнению с контролем.
**КДР – конечный диагностический размер.

Результаты исследования

   Результаты исследования приводятся в табл. 3. Анализ полученных при динамическом наблюдении данных свидетельствует, что в контрольной группе происходило более быстрое увеличение размеров и объемов левого желудочка (ЛЖ), достигшее статистически достоверной разницы к 6 месячному сроку наблюдения. На всех препаратах размеры ЛЖ спустя 1 и 6 мес увеличивались в одинаковой степени, в то же время КДО ЛЖ в несколько большей степени (на 53 мл) возрос в группе больных, получавших каптоприл, и в наименьшей степени у больных на терапии пропранололом (на 33 мл).
   Фракция выброса (ФВ) в начале терапии была достоверно выше в группах больных, получавших амлодипин и каптоприл. Но через 6 мес у больных этих групп, подобно больным контрольной группы, отмечено наибольшее ее снижение. На пропранололе снижение ФВ было наименьшим. Но по сравнению с контрольной группой терапия амлодипином, пропранололом или каптоприлом обеспечивала сохранение достоверно более высоких показателей сократимости миокарда левого желудочка.

Заключение

   Больные, перенесшие ИМ, находятся в состоянии высокого риска развития СН. По данным Фрамингемского исследования [28], риск развития СН у этой группы больных повышается в 7 – 10 раз, а частота развития непрерывно нарастает в течение ближайших нескольких лет после перенесенного ИМ. Большой размер ЛЖ во время диастолы по данным количественного измерения является независимым предсказующим фактором развития СН [22]. Исходной основой исследования была гипотеза о том, что не только ИАПФ, но и другие препараты влияют на ремоделирование ЛЖ, а следовательно и на развитие СН. Анализируя полученные данные, можно утверждать, что АК и БАБ так же влияют на процессы ремоделирования ЛЖ. Об этом свидетельствует то, что размеры и объем ЛЖ достоверно отличаются от исходных как через 1 мес, так и через 6 мес от начала исследования во всех группах по сравнению с контрольной. Однако из полученных данных следует, что дилатация ЛЖ на протяжении всего исследования достоверно нарастала (в том числе и у больных, получавших ИАПФ).
   Подобные данные были уже получены нами ранее [35]. В исследовании изучалась эффективность обзидана у больных с повышенным риском внезапной смерти, среди которых 74% перенесли инфаркт миокарда с зубцом Q, и впервые было показано, что объем сердца, определявшийся рентгенкардиометрическим методом, в течение первого года, несмотря на терапию, увеличился в среднем на 7,2%.
   Терапия препаратами из всех трех групп не предупреждает умеренного постепенного снижения ФВ, включая лечение амлодипином и каптоприлом. Но в группе, получавшей бета-адреноблокаторы, ее снижение за 6 мес было в 2 – 3 раза меньше, чем во всех остальных групах (включая контрольную).
   Пока в литературе нет данных, свидетельствующих о характере влияния амлодипина на ремоделирование левого желудочка. Но известны отдельные результаты его длительного применения (в среднем 13,8 мес) у больных с тяжелой сердечной недостаточностью (ФВ < 30%). У большинства больных причиной ее была ИБС, у 1/3 – не ишемическая кардиомиопатия. Установлено, что у больных ИБС терапия амлодипином не изменила показателей летальности. Из этого следует вывод, что вероятно данная группа АК, по крайней мере, не увеличивает летальность. И поэтому, по-видимому, при этом не происходит нежелательных изменений со строны функции сердца, включая ремоделирование ЛЖ [31].
   В результате применения препаратов получено замедление дилатации ЛЖ во всех исследуемых группах по сравнению с контрольной. Но эти различия стали статистически достоверными только через 6 мес от начала лечения. Статистически достоверное увеличение ФВ отмечается во 2-й и 4-й группах уже вначале лечения. Однако в процессе последующей терапии ФВ в этих же группах снижалась быстрее.

Выводы

   1) У больных, перенесших ИМ, положительное влияние на ремоделирование ЛЖ оказывают не только ИАПФ, но так же АК и БАБ.
   2) Влияние всех трех препаратов проявляется только при длительной терапии.
   3) Всем больным, перенесшим ИМ с зубцом Q, для замедления дилатации полости ЛЖ (ремоделирование) показано назначение одного из изучавшихся препаратов.   

Литература:

   1. Yusuf S, Wittes J, Freedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988;260:2088–93.
   2. Hall SA, Winter C, Bogle S, et al. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study: Rationale Organisation, and Outcome Definitions. J Cardiovasc Pharmacol 1991;18(Suppl.2):5105–9.
   3. The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293–302.
   4. Pfeffer MA, Braunvvald E. Ventricular remodelling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications. Circulation 1990;81:1161–72.
   5. Anguenot T, Bussand JP, Bernard Y, et al. Le remodelage ventriculaire gauche apres infarctus myocardigne. Aroh Mal Coentr Vaiss 1992;85(Suppl):781–7.
   6. Hutchins GM, Bulkley BH. Infarct expansions versus extension: two different complications of acute myocardial infarction. Amer J Cardiol 1978;41:1127–32.
   7. Eaton LW, Weiss JL, Bulkeg BH, et al. Regional cardiac dilatation after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1979;300:57–62.
   8. Gandron PJ, Eilles C, Ertl G. Subacute adaptation to loss of contractile myocardium by left ventricular dilatation (remodelling) in patients with myocardial infarction. Circulation 1987;76(Suppl.IV:IV):102 Abstr.
   9. Gulch RW, Jacob R. Geometric and muscle physiological determinants of cardiac stroke volume evaluated on the basis of model calculation. Basis Res Cardiol 1989;83:473–85
   10. Anversa P, Beghi C, et al. Myocardial infarction in rats: infarct size, myocyte hypertrophy, and capillary growth. Circ Res 1986;58:26–37.
   11. White HD. Remodelling of the heart after myocardial infection. Australian and New Zealand J of Medicine 1992;22:601–6.
   12. St. John Sutton M, Pfeffer MA, et al. Survival and ventricular enlargement (SAVE) quantitative 2D echo substudy. J Am Coll Cardiol 1992;19:205.
   13. Ball CG, Hall AS, Murray GD. ACE inhibition, atherosclerosis and myocardial infarction – the AIRE study. Eur Heart J 1994;15(suppl B):20–5.
   14. GISSI – 3 study group. GISSI – 3 study protocol on the effects of lisinopril, of nitrates, and of their association in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardial 1992;70:62C–9C.
   15. Foy SG, Crosier IG, Turmer JG, Riachards AM, et al. Comparison of enalapril versus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the “PRACTICAL” Study). Am J Cardiol 1994;73:1180–6.
   16. Van Gilst WH, Kingma JH, Peels KH, et al. Which patients benefit from early angiotensin-converting enzyme inhibition after myocardial infarction? Results of one-year serial echocardiographic follow-up from the Captopril and Thrombolysis Study (CATS). J Am Coll Cardiol 1996;28:114–21.
   17. Hochman JS. Captopril before reperfusion in acute myocardial infarction: the CAPTIN experience. J Am Coll Cardiol 1993;21:371A.
   18. ISIS-4 Collaborative Group. Fourth International Study of Infarct Survival. Am J Cardiol 1991;68:87–100D.
   19. Jungmayr P. Preliminary results of the Chinese heart study CCs-1. Dtsoh Apoth Ztg 1995;135(35):50.
   20. Pfeffer MA, Zamas GA, et al. Effect of captopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 1988;319:80–6.
   21. Sharpe N, Murphy J, Smith H, et al. Treatment 2 of patients with symptomless left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Lancet 1988;1:225–9.
   22. St. John Jutton M, et al. Quanatitative 2D echocardiography is a major prognostic factor for survival following myocardial infarction. Circulation 1991;84(Suppl II):11–66.
   23. Viscoli CM, Horsuitz RI, Iinger BH. Beta-blockers after myocardial infarction: influence of first-year clinical course on long-term effectiveness. Ann Intern Med 1992;118:99–110.
   24. The ISIS-1 collaborative group. Randomized trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. Lancet 1986;ii:57–6.
   25. Olsson G, Oden A, et al. Prognosis after withdrawal of chironic postinfarction metoprolol treatment. Eur Heart J 1988;9:365–72.
   26. Boissel JP, Zeizorovicz A, et al. Secondary prevention after high-risk acute myocardial infarction with low-dose acebutolol.
   27. Gary S, Erancis MD. Calcium Channel Blockers and Congestive Heart Failure. Circulation 1991;83:336.
   28. Kannel WB, Sorlie P, Mc Nemara PM. Prognosis after initial myocardial infarction: the Framingham study. Am J Cardiol 1979;44:53–9.
   29. Sevis BS, Poole-Wilson PA. The DEFIANT study of left ventricular function an exercise perfomance after acute myocardial infarction. Cardiovasc Drugs Ther 1994;8:407–18.
   30. Rengo F, Carbonin P, Pahor M, et al. A controlled trial of verapamil in patients after acute myocardial infarction. Am J Cariol 1996;77:365–9.
   31. Steffen HM. Amlodipine in heart failure: first results from the PRAISE Study. Herz 1996;20(suppl II):3–4.
   32. Golditein RE, Boccuzzi SI, et al. Diltiazem increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation 1991;83:52–6.
   33. Goldbourt U, Behar S, Reicher-Reiss H, et al. Early administration of n
ifedipine in suspected myocardial infarction. Arch Intern Med 1993;153:345–53.
   34. Jespersen CM, Eischer Hansen J. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. Folha Med 1995;111:229–33.
   35.Мазур Н.А. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца. М., Медицина, 1985, с. 189.
  

* - в связи со значительным отступлением от оригинальной работы (№ 14 за 1998 г) по техническим причинам статья печатается повторно.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Новости/Конференции
Все новости
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Все мероприятия

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.

Читать дальше