Варфарин – основа современной антикоагулянтной терапии в клинике внутренних болезней

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 19.08.2009 стр. 1118
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А., Вышинская И.Д. Варфарин – основа современной антикоагулянтной терапии в клинике внутренних болезней // РМЖ. 2009. №18. С. 1118

Как это часто бывает в науке, открытие Варфарина было результатом цепи случайностей, не имеющих прямого отношения к медицине. В начале ХХ века в Северной Америке было отмечено новое заболевание крупного рогатого скота, которое проявлялось серьезными кровотечениями, развивающимися иногда спонтанно, но чаще после травм. У больных коров обнаруживались низкие уровним протромбина. В 1924 г. канадский ветеринар F. Schofield установил связь между кровотечениями у коров и использованием в качестве корма клевера, пораженного плесенью. В 1939 г. K. Link и соавт. выделили первое вещество кумаринового ряда – 3,3’–метил–бис–4–гидроксикумарин (дикумарин, или дикумарол), вызывавший так называемую «болезнь сладкого клевера» у коров. В 1940 г. дикумарол был синтетизирован, а в 1941 г. впервые было проведено его изучение на человеке. С тех пор были синтезированы сотни производных дикумарола, некоторые из которых широко используются в качестве крысиных ядов. В 1947 г. дикумарол был впервые использовался в качестве лекарственного средства для лечения инфаркта миокарда.

Различные производные кумарина имеют сходные фармакологические свойства, являясь конкурентными антагонистами витамина К, однако лишь немногие из них применяются в клинической практике. Наряду с кумаринами свойствами конкурентными антагонистов витамина К обладают также производные индандиона, к которым относятся фениндион, дифениндион, анисиндион и хлорфениндион. Таким образом, среди конкурентных антагонистов витамина К (или антикоагулянтов непрямого действия) различают две основные группы препаратов – производные кумарина и произ­водные индандиона, которые с 50–х годов XX века широко используются для лечения и профилактики тромбозов. За это время обнаружены несомненные преимущества кумаринов перед производными индандиона: они реже вызывают аллергические реакции и дают более стабильный антикоагулянтный эффект. По этой причине производные индандиона практически перестали применяться в клинической практике. В последние годы в США и многих других странах мира препаратом выбора для пероральной антикоагулянтной терапии является Варфарин.
Основы клинической фармакологии Варфарина и других непрямых
антикоагулянтов
Варфарин почти всегда назначается внутрь, хотя существуют инъекционные формы препарата. После приема внутрь Варфарин быстро и полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Максимальные концентрации препарата в плазме крови у здоровых лиц обнаруживаются через 60–90 мин. Период полужизни Варфарина в плазме крови колеблется от 36 до 44 часов. Варфарин почти полностью находится в связанном с белками плазмы состоянии, и лишь 1–3% свободного Варфарина действует в печени в качестве конкурентного антагониста витамина К.
Антикоагулянтное действие Варфарина проявляется в течение 24 часов после приема препарата внутрь, но достигает максимума примерно через 36 часов и продолжается до 4–5 дней.
Варфарин и другие антикоагулянты непрямого действия тормозят синтез (или, правильнее сказать, активацию) в печени зависимых от витамина К факторов коагуляции, которые включают факторы II (протромбин), VII, IX и X и антикоагулянтные протеины C, S и Z. Наступление антикоагулянтного действия Варфарина и других антикоагулянтов непрямого действия зависит от скорости исчезновения из крови активных форм факторов коагуляции, синтез которых прекращается после приема препаратов. Исчезновение этих факторов напрямую зависит от времени их полужизни в плазме крови: фактор VII и протеин C (6–7 часов), фактор IX и X (24 часа), протеин S (30 часов), фактор II (90 часов). Для эффективной антикоагуляции требуется снижение активных форм факторов коагуляции не менее чем на 20% от нормы. Между тем через 24 часа после приема Варфарина уровни активных форм факторов VII и протеина C будут составлять около 20% от нормы, но фактор II (протромбин) не снизится до этого уровня в течение 1–2 недель. Это означает, что Варфарин следует относить к медленно действующим непрямым антикоагулянтам.
Для оценки антикоагулянтного действия Варфарина используется определение протромбинового времени, величина которого определяется уровнями активных форм факторов II, V, VII и X. Хотя уровень фактора IX не измеряется, обычно он снижается параллельно с уровнем фактора X. Клинические и лабораторные исследования показали, что удлинение протромбинового времени в 1,5–2 раза выше нормальных значений предотвращает рост тромба. Принято считать, что для предупреждения венозного тромбоза протромбиновое время необходимо увеличить в 1,5–2 раза, а для профилактики артериального тромбоза – в 2,5–4,5 раза [1–4 ].
Для стандартизации результатов определения протромбинового времени, получаемых в различных лабораториях и с применением различных видов тромбопластина, ВОЗ (1983 г.) рекомендовала использовать международное нормализованное отношение (МНО), которое учитывает влияние используемого тромбопластина на величину протромбинового времени, определяемого в данной лаборатории. Поэтому в настоящее время при терапии непрямыми антикоагулянтами указываются целевые значения не протромбинового времени, но МНО. В подавляющем большинстве клинических ситуаций рекомендуется поддерживать МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0. У больных с механическими протезами клапанов сердца значения МНО рекомендуется поддерживать в пределах 2,5–3,5. В прошлом допускались значения МНО от 3,0 до 4,5 для случаев рецидива тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), но в настоящее время эти значения не считаются безопасными. В случае рецидива ТЭЛА, несмотря на антикоагулянтную терапию, рекомендуют значения МНО около 3,0 в комбинации с 80–100 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) в сутки.
Таким образом, в настоящее время с точки зрения эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии в большинстве случаев оптимальными считаются значения МНО от 2,0 до 3,0.
Терапевтическое
применение Варфарина
Основные показания к назначению Варфарина и других антикоагулянтов непрямого действия включают лечение и профилактику тромбоэмболических осложнений (включаяТЭЛА и системные эмболии) у больных с острыми венозными тромбозами, механическими протезами клапанов сердца и особенно с мерцанием предсердий (МП) [1,4,5].
Венозные тромбозы могут возникать в любых венах, однако наибольшее клиническое значение имеют венозные тромбозы в проксимальных отделах глубоких вен нижних конечностей и венах таза. Венозные тромбозы этой локализации особенно часто являются источником ТЭЛА, которые в отсутствие лечения в 10% случаев приводят к летальному исходу. Неадекватная терапия проксимальных венозных тромбозов сочетается с высоким риском (20–50%) повторной венозной ТЭЛА.
Лечение венозных тромбозов и ТЭЛА начинают с гепаринотерапии. Однако после 5–10 дней гепарина рекомендуется назначить Варфарин с целью вторичной профилактики рецидива тромбоза. Чтобы успело наступить антикоагулянтное действие Варфарина, его следует назначать за 3–5 дней до отмены гепарина. Дли­тельность терапии Варфарином зависит от клинической ситуации и обычно составляет от 3 до 4 месяцев, хотя в некоторых случаях требуется более длительная антикоагулянтная терапия. Иногда требуется пожизненная антикоагулянтная терапия.
В ряде контролируемых исследований оценивалась профилактическая эффективность антитромботических препаратов у хирургических больных с высоким риском развития венозного тромбоза и ТЭЛА. Наибольшее снижение риска венозного тромбоза и ТЭЛА наблюдалось при назначении комбинированной антикоагулянтной терапии (гепарин с последующим переходом на Варфарин). Риск венозного тромбоза снизился на 25–55%, а фатальных ТЭЛА – в 5–8 раз.
В рандомизированном исследовании Британского торакального общества (1992) показано, что частота повторного тромбоза глубоких вен нижних конечностей уменьшается с увеличением длительности антикоагулянтной терапии. Так, частота тромбозов составила 7,8% при 4–недельной терапии, но лишь 4,0% при 3–ме­сяч­ной терапии (р=0,04). Другие исследователи также сообщают о значительном снижении риска венозных тромбозов при удлинении антикоагулянтной терапии с 6 недель до 6 месяцев или с 3 месяцев до 1–2 лет. С другой стороны, после отмены Варфарина риск повторных венозных тромбозов составляет до 5% в год после длительной антикоагулянтной терапии. Поэтому после длительной антикоагулянтной терапии, чтобы предотвратить рецидивы тромбоза, лучше не отменять Варфарин, а перейти на менее интенсивную терапии (с МНО 2,0–3,0 на 1,5–2,0) [1,4,5].
Протезы клапанов сердца. В настоящее время применяются три подхода к лечению пороков клапанов сердца – пластика клапанов, имплантация биопротеза клапана и имплантация механических протезов. Анти­коагулянтная терапия у больных с разными типами протезов различается. После пластики клапана или им­плантации биопротеза Варфарин обычно назначают на 3 месяца. Более длительная антикоагулянтная терапия требуется, если у больного имеется тромбоз левого предсердия (от 3 до 6 месяцев) или системная тромбоэмболия (от 3 до 12 месяцев). Если системная тромбоэмболия рецидивирует несмотря на антикоагулянтную терапию, терапия Варфарином должна продолжаться не менее 12 месяцев (кроме того, к Варфарину рекомендуется добавить 80–100 мг АСК или 75 клопидогрела в сутки). При постоянной форме МП терапия Варфарином продолжается неопределенно долго.
Иная ситуация у больных с механическими протезами клапанов сердца. После имплантации механического протеза клапана сердца требуется пожизненная и более интенсивная антикоагулянтная терапия – целевые значения МНО 3,0 (или от 2,5 до 3,5) или 2,5 (или от 2,0 до 3,0) в комбинации с 80–100 мг АСК в сутки [4,5].
Мерцание предсердий – самая распространенная аритмия. Ее распространенность достигает 5% среди лиц старше 65 лет. У больных ХСН частота МП колеблется от 10 до 50% в зависимости от тяжести заболевания.
В нескольких эпидемиологических исследованиях показано, что независимо от других факторов МП удваивает риск развития мозгового инсульта и что вероятность развития инсульта у больных с неревматическим МП составляет 2,3—6,9% в год. Риск развития инсульта, связанного с МП, увеличивается с возрастом. Ежегодный риск составляет 1,5% среди лиц в возрасте 50—59 лет, но увеличивается до 23,5% среди лиц в возрасте 80–89 лет. Кроме возраста, факторами риска развития мозгового инсульта у больных с МП являются артериальная гипертензия, сахарный диабет, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, застойная хроническая сердечная недостаточность (ХСН) или дисфункция левого желудочка, ишемическая болезнь сердца, ревматический порок сердца, тиреотоксикоз, а также женский пол.
Учитывая повышенный риск развития инсульта, все больные с МП должны получать антитромботическую терапию. Больные не старше 60–65 лет и без других факторов высокого риска инсульта должны получать АСК (325 мг/сут.). Все остальные больные относятся к группам промежуточного или высокого риска ризвития мозгового инсульта и должны получать антикоагулянты непрямого действия и в первую очередь Варфарин. Целевые значения МНО в большинстве случаев должны составлять 2,0–3,0. Больным с ревматическим пороком сердца, тромбоэмболией в анамнезе или тромбом в предсердии по данным чреспищеводной эхокардиографии рекомендуются более высокие значения МНО (2,5–3,5).
Недавно были опубликованы данные мета–анализа результатов 29 рандомизированных исследований, в которых изучались эффективность и безопасность антитромботических препаратов у больных с МП [6]. По сводным данным плацебо–контролируемых исследований, у больных с МП непрямые антикоагулянты (в большинстве случаев – Варфарин) снижают риск развития инсульта в среднем на 64% (95% доверительный интервал от 49 до 74%), в то время как АСК снижает его всего на 22% (95% доверительный интервал от 2 до 39%). В сравнительных исследованиях частота инсульта у больных с МП, получавших Варфарин, была на 34% меньше, чем у получавших АСК (95% доверительный интервал от 18 до 52%). Варфарин значительно более эффективен, чем клопидогрел и ксимелагатран. Антикоагулянтная терапия Варфарином сопровождается увеличением абсолютного риска серьезных кровотечений (до 0,3% в год).
Если эпизод МП длится более 48–72 часов, то перед фармакологической или электрической кардиоверсией больные в течение не менее 3–4 недель должны получать Варфарин. После успешной кардиоверсии антикоагулянтная терапия продолжается еще 3–4 недели.
С учетом риска геморрагических осложнений Варфарин рекомендуется больным как с постоянной, так и с пароксизмальной формами МП, учитывая высокий риск развития инсульта при обеих формах заболевания. Высокий риск инсульта у больных с МП сохраняется даже после восстановления синусового ритма. Это объясняется тем, что даже после восстановления синусового ритма он сохраняется в течение 1 года не более чем у 30–50% больных с МП. Однако вопрос о назначении Варфарина больным с МП в период синусового ритма остается открытым [1,6,7].
В 80–е и 90–е годы прошлого века, до начала широкого использования тромболитических средств, было выполнено несколько плацебо– и АСК–контролируемых исследований по изучению эффективности и безопасности Варфарина у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ). В плацебо–контролируемых исследованиях Варфарин достоверно снижал смертность, риск повторного ИМ и тромбоэмболического инсульта, но значительно увеличивал риск геморрагических осложнений (Sixty Plus Reinfartion Research Group, 1980; APRICOT, 1993; WARIS, 1992; ASPECT, 1994). После тромболитической терапии у больных, перенесших ИМ, Варфарин оказался менее эффективным, чем АСК (APRICOT, 1993; CARS, 1997). В ряде более поздних исследований показано, что Варфарин в комбинации с АСК или без нее более эффективно предотвращает ишемические осложнения после ИМ, чем АСК в качестве монотерапии (160 мг/сут.), хотя и за счет большей частоты геморрагических осложнений (ASPECT–2, 2002; WARIS–II, 2002) [8].
В 5–летнем исследовании WARSS (2001) Варфарин не уменьшал риска повторного ишемического инсульта у больных с инфарктом головного мозга по сравнению с АСК (325 мг/сут.). Поэтому в качестве средства вторичной профилактики после ИМ или ишемического инсульта Варфарин рекомендуется лишь в отдельных случаях, когда возможная польза значительно перевешивает риск геморрагических осложнений, например, в случаях рецидива ИМ или инсульта на фоне более безопасных антитромбоцитарных препаратов (АСК или клопидогрела), а также в особых случаях (например, при МП или наличии пристеночного тромба в левом желудочке). В исследовании WASH (2004) Варфарин не предупреждал тромбоэмболических осложнений у больных ХСН и в основном на синусовом ритме. У больных ХСН и МП Варфарин по–прежнему является препаратом выбора [5].
Таким образом, Варфарин является антикоагулянтом непрямого действия, который дает стойкий антитромботический эффект и менее токсичен, чем другие препараты. Варфарин – наиболее изученный среди непрямых антикоагулянтов. Его высокая эффективность как средства для вторичной профилактики венозного тромбоза и ТЭЛА, а также средства профилактики мозгового инсульта и системных эмболий доказана у больных с МП. Варфарин показан в первые 3 месяца после имплантации биопротеза клапанов сердца и пожизненно назначается больным с механическими протезами клапанов сердца. При рефрактерности Варфарин может быть полезен для вторичной профилактики после острого ИМ или инсульта.

Литература
1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение антитромботических препаратов. – М., 1998.
2. Majerus P.W., Tollefsen D.M. Blood coagulation and anticoagulant, thrombolytic, and antiplatelet drugs. In: Goodman&Gilman The pharmacological basis of therapeutics. 11th edition. – New York., 2006. – pp. 1467–1488.
3. Ansell J., Poller L., Bussey H. et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists. – Chest, 20043; 126: 204S–2333S.
4. Genton E.E. Warfarin. In: Messerli F. (ed.) Cardiovascular drug therapy. 1th edition. – Philadelphia, 1996. – pp. 1517—1521.
5. Becker R.C., Fintel D.J., Green D. Antithrombotic therapy. 4th edition. – New York, 2006.
6. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta–analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. – Ann. Intern Med., 2007; 146: 857–867.
7. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Медикаментозное лечение мерцания предсердий. – Москва, 2003.
8. Bhatt D.L., Newby L.K. Post–myocardial infarction management. – In: Topol E. J. (ed.) Textbook of cardiovascular medicine. 3d edition. – Philadelphia, 2007. – pp. 327–345.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak