В то же время, остается ряд ситуаций, когда терапия Варфарином является предпочтительной. В первую очередь нужно отметить, что НОАК зарегистрированы к применению при ФП неклапанной этиологии. При клапанной ФП, под которой в последних рекомендациях ESC подразумевается ФП при выраженных митральных пороках (преимущественно, при митральном стенозе) и протезированных клапанах сердца [1], по-прежнему показан прием Варфарина под контролем МНО.

Другим показанием к приему Варфарина являются собственно протезированные клапаны сердца. Применение НОАК у таких пациентов может быть небезопасным. В частности, исследование дабигатрана у пациентов с механическими протезами клапанов сердца (исследование RE-ALIGN) было приостановлено досрочно в связи с более высокой частотой тромбоэмболических осложнений и больших кровотечений по сравнению с терапией Варфарином. Терапия Варфарином показана в течение 3 мес. после установки биопротеза аортального клапана (в последнее время считается, что альтернативой Варфарину могут быть низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК)) и на протяжении всей жизни после установки механических протезов. Целевое МНО в последнем случае определяется тромбогенностью протеза и факторами риска у конкретного пациента (замена митрального или трикуспидального клапана, тромбоэмболии в анамнезе, митральный стеноз любой степени, ФП и фракция выброса левого желудочка <35%) [5].

У пациентов с ФП применение Варфарина оправдано при высокой приверженности к лечению и хорошем контроле МНО, переход на НОАК у таких больных не рекомендуется. К сожалению, адекватный лабораторный контроль МНО в нашей стране представляет собой большую проблему, однако в последнее время появились устройства для самостоятельного контроля свертываемости крови на фоне терапии Варфарином, в частности, портативный коагулометр Coaguchek. Основным недостатком такого коагулометра является его высокая стоимость, что делает невозможным его применение у малообеспеченных лиц.

Еще одну категорию пациентов, у которых препаратом выбора для антикоагулянтной терапии является Варфарин, составляют пациенты с ФП, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС) и/или нуждающиеся в чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ). В связи с отсутствием четких данных в настоящий момент при назначении антикоагулянтной и антитромботической терапии у таких больных следует руководствоваться Рекомендациями ESC от 2010 г. и соответствующими согласованными заключениями [6, 7]. Вопрос о применении НОАК в составе тройной антитромботической терапии остается открытым, поскольку единственным крупным исследованием НОАК, в котором клопидогрел не был противопоказан, было исследование RE-LY [8]. В то же время, следует отметить, что при применении дабигатрана частота инфарктов миокарда оказалась несколько выше, чем при использовании Варфарина. Возможность применения ривароксабана в качестве тройной антитромботической терапии также требует дальнейшего изучения: несмотря на доказанную эффективность ривароксабана в дозах 2,5–5 мг у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST данных по применению препарата в дозе 20 мг в сочетании с АСК и клопидогрелом нет [1, 9].

Антикоагулянтная терапия у пациентов с ФП и ОКС и/или ЧКВ сопряжена с определенными сложностями. Во-первых, таким больным в течение нескольких месяцев показана двойная антиагрегантная терапия АСК и клопидогрелом. При имплантации интракоронарных стентов, в особенности стентов с лекарственным покрытием, прием этих препаратов необходим для профилактики раннего и позднего тромбоза стента. Применение одной только АСК в сочетании с Варфарином не дает достаточного эффекта [10, 11]. Сведения по применению клопидогрела вместе с Варфарином ограничены и противоречивы. Как показал анализ данных регистра GRACE, такая терапия целесообразна у пациентов с высоким риском кровотечений и/или при отсутствии факторов риска тромбоза стента [12].

Отказ от антикоагулянтов в пользу одной только антиагрегантной терапии у пациентов с ФП влечет за собой повышение риска системных тромбоэмболий, в т. ч. и после ЧКВ [10, 11, 13]. Как было продемонстрировано в исследовании ACTIVE-W, комбинированная антиагрегантная терапия не может быть адекватной заменой антикоагулянтам в профилактике инсульта. Однако необходимо подчеркнуть, что преимущества антикоагулянтной терапии сохраняются только при адекватном контроле МНО, когда оно находится в терапевтическом диапазоне более ~58% времени [14].

Таким образом, оптимальной с точки зрения профилактики тромбоза стента и профилактики системных тромбоэмболий у пациентов с ФП и ОКС и/или ЧКВ представляется тройная антитромботическая терапия Варфарином, АСК и клопидогрелом. В то же время, такая терапия сопряжена с повышением риска кровотечений. В когортном обсервационном исследовании с участием 21 443 пожилых пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, частота кровотечений была в 1,7 раза выше при двойной антитромботической терапии и в 1,9 раз выше при сочетании АСК с Варфарином, чем при монотерапии АСК [15]. Аналогичным образом, в крупном датском регистре, в который вошло 40 812 пациентов с первичным инфарктом миокарда, любая комбинированная антитромботическая терапия (как двойная, так и тройная) приводила к значительному увеличению риска кровотечений, в сравнении с монотерапией АСК или Варфарином [16].

Согласно систематическому обзору литературы, выполненному экспертами ESC, при развитии ОКС и/или проведении ЧКВ у пациентов, страдающих ФП и/или получающих ОАК, повышение риска геморрагических осложнений наблюдается при использовании тройной антитромботической терапии, приеме пероральных антикоагулянтов (в сравнении с пациентами, которые не получали антикоагулянтную терапию), применении ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, при поражении ствола левой коронарной артерии или трехсосудистом поражении коронарного русла, у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), при МНО >2,6, у женщин, у курящих и лиц с хронической болезнью почек [6].

Недавно было проведено первое рандомизированное клиническое исследование оптимальной антитромботической и антикоагулянтной терапии у пациентов, которым выполнено стентирование коронарных артерий (The What is the Optimal Antiplatelet and Anticoagulant Therapy in Patients With Oral Anticoagulation and Coronary Stenting (WOEST) trial). В исследование были включены 573 больных со стабильной ИБС. Применение клопидогрела в сочетании с пероральными антикоагулянтами не приводило к повышению частоты тромбозов и тромбоэмболий (инфаркт миокарда, инсульт, процедура реваскуляризации и тромбоз стента) по сравнению с тройной антитромботической терапией. При этом при одновременном применении АСК, клопидогрела и Варфарина частота кровотечений была закономерно больше, чем при двойной антитромботической терапии [17]. В настоящее время продолжается набор пациентов еще в 2 рандомизированных клинических исследования эффективности и безопасности терапии АСК, клопидогрелом и пероральными антикоагулянтами в сравнении с более щадящими режимами антитромботической терапии после имплантации интракоронарных стентов (исследование ISAR-TRIPLE в Германии и исследование MUSICA-2 в Испании) [18].

По данным метаанализа 10 исследований с участием 1349 пациентов, риск больших кровотечений возрастает с 2,2% в течение первого месяца тройной антитромботической терапии до 4–12% в течение года такого лечения, т. е. частота кровотечений тем больше, чем больше продолжительность антитромботической терапии [19]. Следовательно, одним из ключевых моментов в снижении риска кровотечений является сокращение сроков тройной антитромботической терапии во всех возможных случаях. В целом считается, что у пациентов, которым показана длительная антикоагулянтная терапия, при выполнении ЧКВ применение стентов с лекарственным покрытием в большинстве случаев неоправданно, т. к. пользу от снижения риска рестеноза перевешивает увеличение риска кровотечений. В связи с этим у таких больных более рациональна имплантация стентов без лекарственного покрытия, что позволяет отказаться от длительной тройной антитромботической терапии [1, 6, 7].

Другим возможным способом снижения риска геморрагических осложнений является проведение простой баллонной ангиопластики вместо имплантации интракоронарных стентов, если ангиопластика позволит добиться хорошего ангиографического и клинического результата. Также возможен отказ от стентирования в пользу операции коронарного шунтирования. Кроме того, более низкие значения МНО позволяют снизить риск кровотечений на фоне тройной антитромботической терапии [20, 21].

Поскольку большую долю кровотечений после ЧКВ составляют кровотечения из органов ЖКТ, для их профилактики рекомендуется применение гастропротекторов, в частности ингибиторов протонной помпы. При тройной антитромботической терапии предпочтение следует отдавать препаратам, метаболизм которых протекает без участия изофермента CYP2C19, например, пантопразолу [7]. Традиционно используемый омепразол влияет на активность CYP2C19, за счет которого происходит превращение клопидогрела в его активный метаболит, что, по некоторым данным, снижает антиагрегантный эффект клопидогрела [22]. При выборе в качестве гастропротекторов антагонистов H2-гистаминовых рецепторов также нужно помнить, что некоторые из них (в частности, циметидин) ингибируют CYP2C19, поэтому при приеме клопидогрела оптимальным будет применение ранитидина [23].

Отдельно стоит вопрос о целесообразности отмены антикоагулянтов перед проведением ЧКВ. Ранее общей рекомендацией было прерывание терапии Варфарином перед диагностическими и лечебными ангиографическими вмешательствами с переходом на терапию низкомолекулярными гепаринами (НМГ) или нефракционированным гепарином (НФГ) при высоком риске тромбоэмболий. Однако в этом случае возрастает риск геморрагических осложнений за счет наложения эффектов антагонистов витамина K и гепаринов для парентерального введения. При возобновлении терапии Варфарином может возникать протромботическое состояние за счет подавления протеинов C и S, помимо этого, достижение целевых значений МНО занимает в среднем 9 дней [1]. В недавно проведенных исследованиях было показано, что диагностическую коронароангиографию и ЧКВ у таких больных можно выполнять, не отменяя Варфарин. При этом оптимальным доступом при проведении вмешательства является лучевой. Такая тактика сопоставима по безопасности с тактикой перехода на НФГ и НМГ и при этом дает возможность избежать ряда осложнений в месте доступа [24–27]. Примечательно, что использование специальных устройств для закрытия пункционного отверстия не позволяет предотвратить развития осложнений в месте доступа и является их предиктором, наряду с применением НМГ, пожилым возрастом и использованием бедренного доступа [25]. В нескольких исследованиях даже при выполнении бедренного доступа непрерывный прием Варфарина при терапевтических значениях МНО (без перехода на НМГ или НФГ) при выполнении коронароангиографии и ЧКВ не увеличивал числа геморрагических осложнений [28, 29].

Таким образом, выбор антитромботической терапии должен быть основан на тщательной оценке риска тромботических и тромбоэмболических осложнений и риска кровотечений. При выборе стратегии антитромботической терапии следует помнить, что риск геморрагических осложнений и тромбоза стента максимален в первый месяц, тогда как риск инсульта и системных эмболий с течением времени не меняется [3, 6]. Экспертами ESC были разработаны положения по тактике антитромботической терапии у пациентов с ФП, которым показан длительный прием антагонистов витамина K.

Рекомендации по тактике антитромботической терапии у пациентов с ФП и ОКС и/или ЧКВ (по данным G.Y. Lip и соавт. [6])

Плановая ЧКВ:

• Для уменьшения продолжительности антиагрегантной терапии АСК в сочетании с клопидогрелом следует избегать имплантации интракоронарных стентов с лекарственным покрытием, исключением могут быть большая длина стеноза коронарной артерии, ее мелкий калибр, наличие у пациента сахарного диабета и другие подобные клинические и/или анатомические сложности.
• После имплантации стентов без лекарственного покрытия у пациентов с ФП и стабильной ИБС длительность тройной антиагрегантной терапии должна быть ограничена 4 нед. после ЧКВ, в последующем показана терапия Варфарином в сочетании с клопидогрелом 75 мг/сут в течение 12 мес. (или, в качестве альтернативы, АСК 75–100 мг/сут вместе с ингибиторами протонной помпы) (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B). В случае имплантации стента с лекарственным покрытием продолжительность тройной антитромботической терапии увеличивается (не менее 3 мес. после имплантации стентов, покрытых сиролимусом, эверолимусом и такролимусом, и не менее 6 мес. после имплантации стентов, покрытых паклитакселом), после ее прекращения показана терапия Варфарином и клопидогрелом 75 мг/сут (или, в качестве альтернативы, АСК 75–100 мг/сут в сочетании с ингибитором протонной помпы) (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C).
• У пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений, получающих антагонисты витамина K, при выполнении ЧКВ целесообразно не прерывать антикоагулянтную терапию и выполнять лучевой доступ даже при терапевтических значениях МНО (2,0–3,0) (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C). При необходимости прерывания терапии Варфарином более чем на 48 ч при высоком риске тромбоэмболических осложнений могут быть назначены НФГ или НМГ, хотя эффективность последних в данной ситуации неизвестна. У многих пациентов перед проведением ЧКВ достаточно отменить Варфарин на короткий период (до снижения МНО до нижней границы терапевтических значений) (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C).
• При комбинированной терапии Варфарином и клопидогрелом и/или АСК целевыми значениями МНО являются 2,0–2,5 (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C).

ОКС без подъема сегмента ST:

• При развитии ОКС без подъема сегмента ST у пациентов с ФП рекомендуется двойная антиагрегантная терапия клопидогрелом и АСК (как при проведении ЧКВ, так и без него). Однако при умеренном и высоком риске тромбоэмболических осложнений должна быть назначена/продолжена антикоагулянтная терапия (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B).
• При развитии ОКС часто одновременно назначаются АСК, клопидогрел, гепарины или бивалирудин и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. В таком случае рекомендуется приостановить терапию Варфарином и применять антитромбины или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa только при МНО ≤ 2. Многим таким пациентам проводятся коронароангиография и ЧКВ, применение стентов с лекарственным покрытием возможно только при большой длине стеноза коронарной артерии, ее мелком калибре, при наличии у пациента сахарного диабета и других подобных клинических и/или анатомических сложностях.
• У пациентов с очень высоким риском тромбоэмболических осложнений при проведении ангиографических вмешательств предпочтительнее не прерывать терапию Варфарином и использовать лучевой доступ при терапевтических значениях МНО (2,0–3,0). Такая стратегия может уменьшить частоту геморрагических и тромбоэмболических осложнений, возникающих при отмене Варфарина и переходе на парентеральное введение гепаринов (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C).
• После ОКС и/или ЧКВ тройная антитромботическая терапия должна продолжаться в течение 3–6 мес. или дольше (у пациентов с низким риском кровотечений). При высоком риске сердечно-сосудистых (тромботических) осложнений рекомендован длительный прием Варфарина в сочетании с клопидогрелом 75 мг/сут (или, в качестве альтернативы, АСК 75–100 мг/сут в сочетании с ингибиторами протонной помпы, антагонистами H2-гистаминовых рецепторов или антацидными препаратами) в течение 12 мес. (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C).
• При комбинированной терапии Варфарином с клопидогрелом и/или АСК целевыми значениями МНО являются 2,0–2,5 (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C).

Первичное ЧКВ*

• При развитии ОКС с подъемом сегмента ST и проведением первичной ЧКВ у пациентов с ФП часто одновременно назначаются АСК, клопидогрел и НФГ.
• При острой или угрожающей окклюзии сосуда возможно применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или бивалирудина. Оптимальным способом удаления тромба считается механический (аспирация). При использовании такой антитромботической терапии целесообразна отмена Варфарина. Идеальным вариантом представляется назначение бивалирудина только при снижении МНО до 2,0 и менее, за исключением острой или угрожающей окклюзии сосуда (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C).
• Дозу гепарина следует подбирать таким образом, чтобы активированное время свертывания составляло 200–250 с у пациентов, получающих ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, или 250–300 с у пациентов, которые не получают эти препараты (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C).
• При развитии острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST при первичной ЧКВ оптимальным является лучевой доступ (при достаточной квалификации врача, осуществляющего вмешательство) (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C).
• Дальнейшая тройная антитромботическая терапия должна продолжаться в течение 3–6 мес. или дольше (у пациентов с низким риском кровотечений) с последующим переходом на Варфарин в сочетании с клопидогрелом 75 мг/сут (или, в качестве альтернативы, АСК 75–100 мг/сут в сочетании с ингибиторами протонной помпы) на 12 мес. (Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C). Высокий риск кровотечений:
• При проведении ЧКВ необходимо использовать лучевой доступ, особенно при терапевтических значениях МНО (2,0–3,0). Альтернативой НМГ может быть фондапаринукс (при ОКС без подъема ST), однако данные по применению препарата у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, ограничены.
• Альтернативой гепарину в сочетании с ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa при проведении ЧКВ может быть бивалирудин, однако данные по применению препарата у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, отсутствуют.
• Следует избегать длительной тройной антитромботической терапии; применение стентов с лекарственным покрытием целесообразно только при большой длине стеноза коронарной артерии, ее мелком калибре, при наличии у пациента сахарного диабета и других подобных клинических и/или анатомических сложностях. При имплантации стентов без лекарственного покрытия продолжительность тройной антитромботической терапии должна составлять 2–4 нед. с последующим переходом на монотерапию Варфарином. При имплантации стентов с лекарственным покрытием тройная антитромботическая терапия должна продолжаться от 3 до 6 мес., в зависимости от типа стента. Стенты с лекарственным покрытием второго и третьего поколения, вероятно, позволяют добиться более быстрой эндотелизации и сократить продолжительность тройной антитромботической терапии. У части пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий к Варфарину может быть добавлен клопидогрел 75 мг/сут, несмотря на более высокий риск кровотечений при такой комбинированной терапии.

Спустя год после ОКС/ЧКВ можно ограничиться приемом одного только антикоагулянта, в частности, антагониста витамина К, под контролем МНО.

Необходимо еще раз подчеркнуть, что все упомянутые выше согласованные документы по ведению ОКС и выполнению ЧКВ у пациентов с ФП были выпущены до выхода последних обновленных рекомендаций ESC по лечению ФП в 2012 г., в соответствии с которыми антикоагулянтная терапия не требуется только пациентам с «истинно низким» риском тромбоэмболических осложнений (менее 1 балла по шкале CHA2DS2VASc). Таким образом, в группу умеренного риска системных тромбоэмболий попадает большее число пациентов, и применение у них тройной антитромботической терапии, по-видимому, требует осторожности.

Следует помнить и о традиционных показаниях к приему Варфарина при остром инфаркте миокарда, а именно, при высоком риске тромбоэмболических осложнений: при больших передних инфарктах, внутрисердечном тромбозе, эпизодах тромбоэмболий в большом и малом кругах кровообращения и тромбозе глубоких вен нижних конечностей. Сроки антикоагулянтной терапии в эру широкого применения интракоронарных стентов и, следовательно, антитромботической терапии четко не определены. В последних рекомендациях ESC по лечению острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST указано, что при пристеночном тромбозе левого желудочка продолжительность тройной антитромботической терапии неизвестна (ранее был рекомендован прием Варфарина в течение 6 мес.). Однако с целью уменьшения риска кровотечений возможно проведение эхокардиографического контроля через 3 мес. с последующей отменой Варфарина при отсутствии внутрисердечного тромба [30].

Итак, на основании вышеизложенного становится понятно, что, несмотря на постепенное внедрение в клиническую практику НОАК, таких как дабигатрана этексилат, ривароксабан и апиксабан, сохраняются показания для применения традиционного антикоагулянта Варфарина. К таким показаниям относятся наличие протезированных клапанов сердца, ФП при выраженных митральных пороках и протезированных клапанах сердца, ФП в сочетании с ишемической болезнью сердца в виде ОКС и/или при необходимости ЧКВ. Также применение Варфарина целесообразно при хорошем контроле МНО и высокой приверженности к лечению у пациентов, которые уже получают данный препарат.

* – Рекомендаций по продолжительности тройной антитромботической терапии у пациентов с ФП и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым ЧКВ не проводилось, но была выполнена тромболитическая терапия, нет. По-видимому, у этих пациентов сроки тройной антитромботической терапии должны быть такими же, как указано при первичной ЧКВ, поскольку длительность терапии клопидогрелом и АСК у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым не требуются Варфарин, одинаковая как при ЧКВ, так и при тромболитической терапии [30]. Также можно предположить, что у больных с ФП и инфарктом миокарда с подъемом ST, которым не проводились ни ЧКВ, ни тромболизис, тройная антитромботическая терапия, вероятно, должна продолжаться по крайней мере 1 мес. с переходом на терапию клопидогрелом в сочетании с Варфарином на 12 мес.