Ведение больных с отечным синдромом

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 19.03.2015 стр. 259
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Емелина Е.И. Ведение больных с отечным синдромом // РМЖ. 2015. №5. С. 259

Отечный синдром в клинической практике встречается у разных групп больных, являясь клиническим критерием декомпенсации состояния пациента.

Отечный синдром в клинической практике встречается у разных групп больных, являясь клиническим критерием декомпенсации состояния пациента. Особенно часто с отеками сталкиваются терапевты, кардиологи, нефрологи, а также гастроэнтерологи. В разных нозологических вариантах развитие отечного синдрома вызывает необходимость проведения диуретической терапии. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН), у больных с отечным синдромом при различных заболеваниях почек, а также у пациентов с формированием застоя при заболеваниях печени диуретики являются неотъемлемой частью лечения. Качество жизни этих больных, их социальная адаптация определяются своевременным и адекватным назначением диуретической терапии [1].

Выявление у больного отечного синдрома ставит перед врачом задачу проведения дифференциального диагноза с учетом локализации отеков, их характера, клинической симптоматики, анамнестических данных (табл. 1).
Задержка жидкости в организме и развитие отечного синдрома является одним из частых проявлений ХСН. Уровень гидростатического давления играет ведущую роль в патогенезе отеков, возникающих при различных заболеваниях сердца. Повышение гидростатического давления способствует усилению фильтрации воды через стенки артериальных капилляров, затрудняет ее всасывание из тканей через стенки венозных капилляров, что ведет к образованию отеков у этой категории больных. В настоящее время известно, что развитие периферических отеков достоверно увеличивает частоту госпитализаций и летальных исходов у больных с ХСН. Прогрессивно развивающееся ремоделирование сердца при задержке жидкости у больных с ХСН усугубляет прогноз заболевания, указывая на необходимость использования эффективной диуретической терапии [2].

Согласно Национальным рекомендациям ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (2012 г., IV пересмотр), диуретики должны использоваться у больных с клиническими или инструментальными признаками застоя [3].
Клиническими проявлениями задержки жидкости у больных с ХСН являются появление одышки и периферических отеков, характеризующих накопление жидкости во внеклеточном пространстве. Учитывая тот факт, что наиболее часто периферические отеки у больных с ХСН затрагивают нижние конечности, этот симптом требует проведения тщательного дифференциального диагноза отеков данной локализации. Особое значение при выявлении у больного отеков нижних конечностей следует уделить исключению тромбоза глубоких вен – частого клинического состояния, протекающего с высокой угрозой тяжелых осложнений [4].
Необходимо учитывать, что в развитии отечного синдрома у больных с ХСН задействованы сложные нейрогормональные механизмы, и бездумная дегидратация вызывает лишь побочные эффекты и рикошетную задержку жидкости. Поэтому выведение задержанной жидкости из организма осуществляется в три основных этапа [3, 5].

На первом этапе избыточная жидкость должна быть переведена из внеклеточного пространства в сосудистое русло. Для осуществления первого этапа используются несколько групп препаратов. Назначение диуретиков обеспечивает снижение объема циркулирующей крови и гидростатического давления, что способствует переходу жидкости из внеклеточного пространства в сосудистое русло. Кроме того, на этом этапе применяются нейрогормональные модуляторы – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов альдостерона (АРА), а также положительные инотропные средства. На первом этапе также необходимо оценить необходимость повышения онкотического давления с использованием препаратов плазмы или альбумина и коррекции осмотического давления с применением антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР), усиливающих ионообмен и уменьшающих выраженность гипонатриемии разведения. На втором этапе следует доставить избыточную жидкость к почкам и обеспечить ее фильтрацию за счет использования препаратов, усиливающих почечную фильтрацию. Третий этап – выведение жидкости из организма за счет активного действия диуретических препаратов [3, 6].

Положительного диуреза удается достичь при соблюдении всех патофизиологических особенностей эффективной дегидратации. Применение мочегонных препаратов должно обязательно сочетаться с использованием нейрогормональных модуляторов, таких как иАПФ и АМКР, а также препаратов, удерживающих жидкость в сосудистом русле и улучшающих почечный кровоток и фильтрацию [3, 7].
Назначение диуретиков должно проводиться с соблюдением определенных правил. Начинать лечение необходимо с малых доз, особенно у больных, ранее не получавших мочегонных препаратов, в последующем подбирая дозу с учетом индивидуального диуретического ответа пациента. Для правильной коррекции проводимой диуретической терапии осуществляется суточный контроль диуреза – оценка соотношения поступившей в организм жидкости, включая выпитую, проведенной инфузии и выделенной за сутки мочи. Целесообразно одновременное проведение контроля веса больного, который должен сопоставляться с данными, полученными по диурезу [3, 8].
Проведение дегидратационной терапии при ХСН осуществляется в две фазы: активную – в период гипергидратации и поддерживающую – для сохранения эуволюмического состояния после достижения компенсации.
В активной фазе превышение количества выделенной мочи над количеством принятой жидкости должно составлять 1–2 л в сутки при снижении веса ежедневно ~ по 1 кг. Стремительная дегидратация не является оправданной и зачастую приводит к чрезмерной гиперактивации нейрогормонов и рикошетной задержке жидкости в организме. В поддерживающей фазе диурез должен быть сбалансированным и масса тела стабильной при ежедневном использовании мочегонных препаратов [3, 9].

Одной из самых частых ошибок при назначении диуретиков является рекомендация «ударного диуреза» – использование диуретика один раз в несколько дней. Особенно часто такая тактика применяется на амбулаторном этапе ведения больного, при этом назначение диуретика 1–2 раза в неделю приводит к быстрой декомпенсации ХСН и очередной госпитализации больного. Эта абсолютно неприемлемая тактика лечения, как с учетом прогрессирования ХСН, так и ухудшения качества жизни пациента, должна быть исключена из клинической практики [3, 10].

Основную роль в лечении отечного синдрома у больных ХСН играют петлевые и тиазидные диуретики. Петлевые диуретики являются самыми эффективными мочегонными, блокирующими реабсорбцию натрия на всем протяжении восходящей части петли Генле, сохраняя свою активность даже у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Именно петлевые диуретики являются основой лечения отечного синдрома при ХСН [11].
Тиазидные диуретики повышают диурез на 30–50%, нарушая реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте восходящей части петли Генле и в начальной части дистальных канальцев. Кроме того, следует учитывать, что тиазидные диуретики эффективны при уровне фильтрации более 30–50 мл/мин, поэтому при почечной недостаточности их применение нецелесообразно. При выборе между петлевыми и тиазидными диуретиками для лечения отечного синдрома необходимо оценить выраженность застоя у больного, учитывая клиническую симптоматику и переносимость физической нагрузки [12].

Совместно с петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов применяются АМКР. Спиронолактон, являясь широко используемым представителем АМКР, назначается в дозах 100–300 мг/сут в комплексной диуретической терапии ХСН. Критериями эффективности применения спиронолактона в комплексном лечении отечного синдрома являются увеличение диуреза на 20–25%, а также стабильная концентрация калия и магния в плазме при устойчивом положительном диурезе. После достижения компенсации состояния пациента решается вопрос о переводе на поддерживающие дозы препарата или о его отмене. Не рекомендуется сочетание больших доз спиронолактона и высоких доз иАПФ при длительном их совместном применении. Необходимо проведение тщательного контроля уровня калия (на начальном этапе лечения один раз в месяц) и функции почек с расчетом СКФ и контролем уровня креатинина [13].

В Национальных рекомендациях обращается внимание на то, что применение и петлевых, и тиазидных диуретиков всегда должно сочетаться с блокаторами РААС (иАПФ, АРА, АМКР) и калийсберегающими препаратами [14]. При назначении диуретиков у больных с ХСН рекомендуется использовать следующий алгоритм:
I ФК – не лечить мочегонными (0 препаратов);
II ФК (без клинических признаков застоя) – малые дозы торасемида (2,5–5 мг) (1 препарат);
II ФК (с признаками застоя) – петлевые (тиазидные) диуретики + спиронолактон 100–150 мг (2 препарата);
III ФК (поддерживающее лечение) – петлевые диуретики (лучше торасемид) ежедневно в дозах, достаточных для поддержания сбалансированного диуреза + АМКР (25–50 мг/сут) + ингибиторы карбоангидразы (ИКАГ) (ацетазоламид по 0,25 мг × 3 р./ сут в течение 3–4 дней 1 раз в 2 недели) (3 препарата);
III ФК (декомпенсация) – петлевые диуретики (лучше торасемид) + тиазидные + спиронолактон в дозах 100–300 мг/сут + ИКАГ (4 препарата);
IV ФК – петлевые диуретики (торасемид однократно или фуросемид 2 р./сут или в/в капельно в высоких дозах) + тиазидные диуретики + АМКР + ИКАГ (ацетазоламид по 0,25 мг 3 р./сут в течение 3–4 дней 1 раз в 2 недели) + при необходимости механическое удаление жидкости (5 препаратов /воздействий) [3, 15].
В некоторых случаях может развиваться толерантность к использованию диуретиков. Выделяют раннюю и позднюю рефрактерность к диуретикам. Ранняя рефрактерность развивается в первые часы или дни после назначения мочегонных средств и зависит от гиперактивации нейрогормонов. Чем стремительнее проводится дегидратация с развитием обильного диуреза, тем сильнее рефрактерность на ранних этапах лечения. Ранняя рефрактерность преодолевается обязательным совместным применением иАПФ и/или спиронолактона, а также адекватной титрацией доз петлевых диуретиков в зависимости от диуретического ответа у пациента [16].
Поздняя рефрактерность развивается спустя недели и месяцы постоянной диуретической терапии и связана с гипертрофией апикальных клеток почечных канальцев. В качестве вспомогательного средства в таких случаях рекомендовано использовать ИКАГ.

Как самостоятельные диуретики, ИКАГ в лечении ХСН не применяются из-за недостаточного диуретического действия, однако они повышают эффективность более сильных диуретиков. Известно, что при длительном применении петлевых и тиазидных диуретиков типично развитие алкалоза, что сопровождается снижением диуретической активности этих препаратов. ИКАГ загружают натрием нижележащие отделы канальцев, подкисляя среду и восстанавливая активность применяемых петлевых и тиазидных диуретиков. Через 3–4 дня применения ИКАГ происходит истощение фермента карбоангидразы и снижение активности, что требует перерыва в использовании. Ацетазоламид, представляя класс ИКАГ, назначается в дозе 0,25 мг 3 р./сут в течение 3–4 дней с двухнедельным перерывом. Подкисляя среду, ацетазоламид восстанавливает диуретическую активность тиазидных и петлевых диуретиков [17].

Кроме того, для преодоления поздней резистентности может быть использовано увеличение дозы основного диуретика, изменение применяемой диуретической комбинации, а также произведена замена основного диуретика на более эффективный [18].
Отеки также встречаются при многих заболеваниях почек и имеют многофакторный характер развития. В патогенезе отечного синдрома у больных с заболеваниями почек принимают участие как ренальные, так и экстраренальные механизмы. Среди них наиболее важное значение имеют повышение сосудистой и капиллярной проницаемости, снижение онкотического давления крови вследствие гипопротеинемии и гипоальбуминемии, увеличение концентрации в крови альдостерона и антидиуретического гормона, задержка ионов натрия с повышением его содержания в тканях, усиление гидрофильности самих тканей, а также снижение клубочковой фильтрации и повышение канальцевой реабсорбции воды в почках. Ренальные механизмы определяют уменьшение фильтрации в почечных клубочках и повышение реабсорбции в канальцах воды и натрия. Значение каждого фактора в патогенезе различных состояний оценивается по-разному [19].

Важная роль в генезе почечных отеков принадлежит гипо- и диспротеинемии, которые нередко развиваются при заболеваниях почек и сопровождаются падением онкотического давления крови. Поскольку уровень онкотического давления в основном зависит от концентрации в ней альбуминов, то его снижение обусловлено главным образом гипоальбуминемией. Гипопротеинемия, гипоальбуминемия и снижение онкотического давления крови (до 20 и даже до 15 мм рт. ст.) способствуют образованию отеков, развивающихся при нефротическом синдроме [20]. В результате понижается способность коллоидов крови удерживать в сосудистом русле воду, которая в избыточном количестве уходит в ткани и, накапливаясь в них, приводит к образованию скрытых или явных отеков. При падении онкотического давления плазмы крови начинает преобладать гидростатическое давление. Оба эти фактора, а также повышение сосудистой проницаемости способствуют выходу воды, натрия и белка из сосудистого русла в ткани, повышению в них осмотического давления и гидрофильности тканей. Вследствие усиленного ухода воды из сосудистого русла уменьшается объем циркулирующей крови, развивается гиповолемия. Это приводит к раздражению объемных рецепторов и усилению секреции гипофизом антидиуретического гормона (АДГ) и надпочечниками альдостерона, что сопровождается повышением реабсорбции воды и натрия в почечных канальцах и ведет к еще большему нарастанию отеков [21].

Таким образом, в лечении отечного синдрома больных с нефротическим синдромом необходимо учитывать первостепенную роль восполнения альбумина, способствующего нормализации онкотического давления плазмы крови. Лечение мочегонными средствами при нефротическом синдроме следует проводить осторожно, т. к. форсированный диурез может вызвать гиповолемический коллапс. При гиповолемическом варианте нефротического синдрома диуретики противопоказаны. В остальных случаях тактика диуретической терапии при нефротическом синдроме включает осторожное использование умеренных доз петлевых диуретиков [22].

В возникновении нефритических отеков ведущую роль играет повышение общей сосудистой и капиллярной проницаемости, преимущественно связанное с изменением нормального состояния ферментной системы гиалуроновая кислота – гиалуронидаза. Гиалуроновая кислота содержится во всех органах и тканях человека и является одним из наиболее важных составных элементов межклеточного вещества стенок сосудов и основного вещества соединительной ткани. Гиалуронидаза, называемая фактором проницаемости, является ферментом микробного или тканевого происхождения, обладающим специфическим свойством вызывать деполимеризацию и гидролиз гиалуроновой кислоты. Повышение активности гиалуронидазы вызывает деполимеризацию гиалуроновой кислоты, входящей в состав межклеточного вещества стенки сосудов и капилляров, что сопровождается увеличением размеров микропор в сосудистой и капиллярной стенках, через которые усиливается уход в ткани не только воды и ионов (в т. ч. и ионов натрия), но и мелкодисперсных фракций белка (альбуминов). Гиалуронидазная активность в большей степени зависит от фазы формирования отеков, а не от их выраженности – наиболее высокий уровень гиалуронидазы наблюдается при формировании и нарастании отеков. Кроме того, под воздействием повышенной активности гиалуронидазы основное вещество соединительной ткани приобретает резко выраженные гидрофильные свойства, что также играет существенную роль в развитии отеков [23].

В патогенезе отеков, в т. ч. почечных, известна роль ионов натрия, обладающих способностью удерживать воду и повышать гидрофильность тканей. Ионы натрия способствуют увеличению осмотического давления, что приводит к переходу воды из сосудистого русла в ткани. Удержание положительно заряженного иона натрия в тканях происходит в результате соединения с молекулами гиалуроновой кислоты, несущими отрицательный электрический заряд, который может возрастать вследствие деполимеризации гиалуроновой кислоты под воздействием гиалуронидазы, активность которой при нефритах повышается. Этим можно объяснить не только задержку натрия в тканях, но и повышение их гидрофильности при нефритических и нефротических отеках [24].

Среди других патогенетических факторов отечного синдрома при заболеваниях почек немаловажное значение имеет повышение секреции альдостерона клетками коркового слоя надпочечников и увеличение выработки гипофизом АДГ. В результате концентрация этих гормонов в крови существенно возрастает. Альдостерон, как известно, обладает способностью блокировать все пути выведения натрия из организма. Задержка натрия в организме и накопление избыточного количества его в тканях служат одной из причин повышения гидрофильности последних, накопления в них воды и, следовательно, образования отеков. Усиление секреции гипофизом АДГ и повышение концентрации этого гормона в крови приводят к усилению реабсорбции воды в дистальных отделах почечных канальцев и собирательных трубочках и накоплению ее в тканях [25].

В патогенезе отечного синдрома при заболеваниях почек важную роль играют и ренальные механизмы со снижением фильтрации в почечных клубочках и развитием ХПН. Широкий спектр заболеваний, среди которых артериальная гипертензия, сахарный диабет, различные системные заболевания, тубулоинтерстициальные и пролиферативные нефриты, приводит к структурному повреждению нефронов с развитием гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза и дальнейшей гибели нефронов. Увеличение нагрузки на оставшиеся нефроны является основным неиммунологическим механизмом ХПН. Прогрессивное уменьшение числа функционирующих нефронов приводит к снижению основного показателя, характеризующего функцию почек, – скорости клубочковой фильтрации, что в дальнейшем сопряжено с увеличением реабсорбции натрия и воды с развитием отечного синдрома у этой категории больных [26].

Петлевые диуретики считаются препаратами выбора для лечения отечного синдрома у больных с ХПН. Они сохраняют свою эффективность даже на терминальной стадии заболевания, в то время как диуретическое действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин [27].
Перед назначением диуретической терапии пациентам с заболеваниями почек необходимо провести оценку почечной функции с расчетом СКФ, оказывающей непосредственное влияние на эффективность проводимого лечения [28].

Отеки при заболеваниях печени чаще проявляются при выраженном нарушении альбуминсинтезирующей функции печени у пациентов с хроническими гепатитами, циррозами при развитии гипоальбуминемии. Задержка жидкости у этих больных чаще представлена асцитическим синдромом, нередко в сочетании с правосторонним гидротораксом. Появление асцита значительно ухудшает качество жизни и увеличивает риск развития фатальных осложнений [29].
Основными механизмами развития отечно-асцитического синдрома являются нарушение функции печени с развитием печеночно-клеточной недостаточности, выброс вазодилататоров и цитокинов поврежденными гепатоцитами, активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с последующим нарушением функции сердечно-сосудистой системы и почек, блокада венозного и лимфатического оттока от печени, формирование портальной гипертензии [30].

Развитие синдрома печеночно-клеточной недостаточности характеризуется нарушением синтеза белков и развитием гипоальбуминемии, что приводит к снижению онкотического давления плазмы крови и усилению выхода жидкости из сосудистого русла. Уменьшение объема внутрисосудистой жидкости приводит к снижению наполнения центрального артериального русла, что компенсаторно повышает активность РААС и увеличивает уровень альдостерона, вызывающего задержку жидкости. В условиях сохраняющейся патологии печени компенсаторный механизм активации РААС становится патологическим и способствует дальнейшей задержке жидкости в организме [31].

Нарушение детоксицирующей функции печени способствует проникновению в кровь из поврежденных гепатоцитов вазодилататоров, таких как глюкагон, оксид азота, простагландин E2α, предсердный натрийуретический пептид, вазоинтестинальный пептид, простациклин, что приводит к генерализованной вазодилатации и снижению общего периферического сопротивления сосудов. При этом в эндотелии сосудов печени под влиянием эндотоксинов и цитокинов синтезируются мощные вазоконстрикторы, вызывающие спазм сосудов. Дисбаланс вазодилатирующих и вазоконстриктивных веществ приводит к трансформации синусоидальных клеток в миофибробласты, которые, сужая просвет синусоидов, формируют функциональную портальную гипертензию. Нарушение детоксицирующей функции печени также сопровождается расстройством катаболизма гормонов, увеличением содержания в крови эстрогенов, обладающих антидиуретическим действием и стимулирующих задержку жидкости и активацию РААС [32].

Несмотря на характерную для цирроза печени системную вазодилатацию, в почках, как и в печени, происходит вазоконстрикция, что приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации, уровень ренина в плазме при этом возрастает. Натрий компенсаторно усиленно реабсорбируется в почечных канальцах, что вызывает повышение осмолярности мочи. Происходит накопление жидкости в организме, несмотря на нормальный объем мочи, малосолевую диету и диуретическую терапию [33].

Во внепочечных сосудах преобладает расширение артерий, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление сосудов с развитием артериальной гипотензии. Сердечный выброс не изменяется или даже повышен, однако эффективный почечный кровоток уменьшается в результате перераспределения кровотока в селезенку, кожу и другие органы, шунтируя корковый слой почек. Наиболее ранним признаком включения почечного механизма при развитии асцита является задержка натрия в организме, что проявляется снижением суточной экскреции натрия с мочой менее 78 ммоль/сут [34].

Развитие выраженного дисбаланса вазоактивных веществ также способствует активному фиброгенезу в печени и развитию портальной гипертензии. Повышенное давление в портальной системе приводит к нарушению венозного оттока из печени и непарных органов брюшной полости, что сопровождается переполнением синусоидов, усилением продукции лимфы в печени. Из сосудов печени и непарных органов лимфа пропотевает в брюшную полость, устанавливая динамическое равновесие с процессом всасывания ее в кишечные капилляры и формируя асцит [35].

Учитывая сложный патогенез развития отечно-асцитического синдрома, при его лечении используют диуретики различных фармакологических групп: антагонисты рецепторов альдостерона, калийсберегающие, петлевые, тиазидные диуретики и ИКАГ. При поступлении пациента в стационар рекомендуется определить суточную экскрецию натрия, что облегчает подбор диуретика и контроль за эффектом лечения [36].
В начальных стадиях асцита терапия начинается с одного из препаратов группы калийсберегающих диуретиков, обычно спиронолактона. Препарат принимают в высоких дозах (100–300 мг, назначаемых однократно утром или в 2 приема утром и в обед) на период 1–3 нед. до достижения компенсации. Концентрация спиронолактона в плазме крови выходит на плато к 3-му дню лечения и его действие снижается. После достижения компенсации применение высоких доз спиронолактона прекращается и рассматривается вопрос о назначении малых доз препарата в качестве дополнительного нейрогормонального модулятора. Для длительной поддерживающей терапии больных циррозом печени рекомендуется использование малых (25–50 мг) доз спиронолактона дополнительно к иАПФ и β-адреноблокаторам [37].

Наличие признаков выраженного асцита требует изначального применения комбинированной терапии, включающей петлевые диуретики. Оптимальное соотношение спиронолактона и петлевых диуретиков составляет 5:2, например 100 мг спиронолактона и 40 мг фуросемида и т. д. Максимальные суточные дозы этих препаратов составляют 400 и 160 мг соответственно. Можно столкнуться с резистентностью к петлевым диуретикам при выраженном гиперальдостеронизме, когда натрий, не реабсорбированный в петле Генле, всасывается в дистальном отделе нефрона, а также выраженном алкалозе [38].

Тиазидные диуретики менее показаны больным циррозом печени, поскольку они способны усугублять развившиеся электролитные нарушения, и даже после их отмены могут продолжаться потеря калия с мочой и нарастание алкалоза. Поэтому тиазиды применяются преимущественно на этапе поддерживающей терапии и/или при невозможности использовать спиронолактон. Принимая во внимание возможные побочные эффекты, тиазидные диуретики назначают курсом не более 7–14 дней с перерывом на 3–4 дня [39].

В случаях рефрактерности к диуретической терапии целесообразно оценить показания для использования дополнительных терапевтических мероприятий, в частности для введения альбумина и кровезамещающих коллоидных растворов. Поскольку у больных с заболеваниями печени в развитии застоя задействованы сложные нейрогормональные механизмы, необходимо подбирать диуретическую терапию, избегая появления рикошетной задержки жидкости [40].

У различных групп больных с прогрессирующей задержкой жидкости на фоне адекватной диуретической терапии необходимо детально оценивать возможность коррекции отечного синдрома с помощью воздействия на все патогенетические факторы его формирования. При стойкой резистентности к проводимой терапии и нарастающей перегрузке жидкостью рассматривается вопрос о проведении экстракорпоральных методов очистки с целью дегидратации. Хорошо известным методом, позволяющим проводить эффективную экстракорпоральную дегидратацию, является изолированная ультрафильтрация, основанная на выведении жидкости через полупроницаемую мембрану под действием гидростатического давления. При наличии показаний могут быть использованы методы, сочетающие в себе ультрафильтрацию, диффузию и конвекцию. Гемофильтрация включает в себя два процесса – фильтрацию и конвекцию, что позволяет помимо дегидратации увеличивать конвективный объем и элиминировать из организма значимое количество низко- и среднемолекулярных веществ. Современные приборы позволяют регулировать процессы ультрафильтрации и конвекции с помощью увеличения гидростатического давления в зависимости от целей гемофильтрации. Методика гемодиафильтрации объединяет в себе все способы переноса веществ через полупроницаемую мембрану – диффузию, фильтрацию, конвекцию и позволяет проводить коррекцию ионного баланса и КЩС пациента, элиминацию азотсодержащих продуктов метаболизма, низко- и среднемолекулярных веществ [41].

Экстракорпоральные методы, целью которых является детоксикация организма (плазмаферез, гемосорбция и т. д.), для проведения дегидратации у больных с отечным синдромом не используются [42].
Объем внеклеточной жидкости, определяющий выраженность отеков, напрямую зависит от концентрации в плазме NaCl и уменьшается при ее снижении. Экскреция катионов Na и выводимых вместе с ними анионов Cl лежит в основе механизма действия петлевых диуретиков. Согласно Российским, Европейским и Американским рекомендациям, для диуретической терапии отечного синдрома должны использоваться петлевые диуретики с соблюдением условий стартового назначения минимальных доз и дальнейшей клинически адекватной титрации [43].

Одним из важных условий долговременной диуретической терапии, помимо ее эффективности, является безопасность и хорошая переносимость. Часто назначение петлевых диуретиков в рамках долговременной терапии ассоциируется у врачей с развитием значимых побочных эффектов, таких как гипокалиемия, нарушения углеводного обмена, повышение в крови уровня мочевой кислоты, что зачастую является причиной прекращения терапии или использования заведомо неэффективных режимов и доз препаратов [44].

В настоящее время в клиническую практику для проведения диуретической терапии вошли петлевые диуретики группы торасемида. Их эффективность и безопасность подтверждены в ряде крупных исследований, как в сравнении с плацебо, так и с другими диуретиками. В ходе проведенных исследований продемонстрирована способность торасемида существенно уменьшать выраженность отеков, не оказывая влияния на метаболические процессы [45].
Принципиальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков является наличие у него антиальдостероновых свойств. Блокируя эффекты альдостерона, торасемид не оказывает влияния на функцию проксимальных почечных канальцев и, соответственно, в меньшей степени усиливает экскрецию калия, препятствуя развитию гипокалиемии – одного из важнейших побочных эффектов петлевых диуретиков. Благоприятные эффекты торасемида при ХСН связаны с его способностью тормозить альдостероновые рецепторы не только в почечных канальцах, но и в миокарде [46].

Основной путь элиминации торасемида через цитохром Р450 в печени определяет его фармакокинетические преимущества, важные для пациентов с ХСН и ХПН. Наличие двух путей выведения – почечного и печеночного – снижает риск кумуляции торасемида у пациентов с нарушениями функции почек, а при циррозе печени повышается его выделение почками. Концентрация в плазме крови фуросемида, не имеющего альтернативного пути элиминации кроме почечной экскреции, у пациентов с ХПН может значительно повышаться [47].

Одним из приоритетных показателей оценки профиля безопасности петлевых диуретиков является период полувыведения – чем он длиннее, тем менее токсичным является препарат. Известно, что назначение петлевых диуретиков короткого действия сопровождается пикообразным 4–6-часовым натрийурезом, что может приводить к необратимому повреждению канальцев почек, особенно при использовании высоких доз препаратов. Параллельное увеличение доставки натрия в дистальные отделы нефрона, где петлевые диуретики уже не действуют, приводит к натриевой перегрузке и структурному повреждению дистальных отделов нефрона с развитием гипертрофии и гиперплазии. Кроме того, после завершения действия диуретиков с коротким периодом полувыведения реабсорбция натрия резко возрастает, определяя антинатрийуретический период, который лежит в основе феномена рикошета – повышенной постдиуретической реабсорбции. Биодоступность торасемида не зависит от приема пищи и почти в 2 раза выше, чем у фуросемида, что обеспечивает предсказуемость его диуретического действия [48].
Более длительный период полужизни торасемида в плазме крови, в отличие от фуросемида, не увеличивается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Торасемид сохраняет свою эффективность даже при СКФ <10 мл/мин, в то время как тиазидные диуретики теряют эффект при СКФ <20 мл/мин. Кроме того, торасемид характеризуется отсутствием феномена рикошета при более длительном диуретическом эффекте [49].
В отличие от других петлевых и тиазидных диуретиков при длительном лечении торасемидом не требуется контроль содержания электролитов, мочевой кислоты, глюкозы и холестерина [50].
Таким образом, фармакологические свойства фуросемида и торасемида в значительной мере различаются, несмотря на одинаковую точку их приложения – петля Генле.
В первых сравнительных исследованиях торасемид продемонстрировал свое клиническое преимущество над фуросемидом у пациентов с ХСН.

В сравнительном исследовании TORIC (TORasemide In Congestive Heart Failure)) у 1377 больных с ХСН II–III ФК показано, что прием торасемида сопровождался уменьшением ФК ХСН по NYHA у 45,8% против 37,2% у больных, получавших другие диуретики (р=0,00017). Отмечено, что в группе торасемида летальность была в 2 раза ниже, кроме того, более чем на 65% снизилась частота внезапной смерти [51].
По данным ретроспективного анализа эффективности лечения ХСН в Швейцарии (222 больных) и Германии (1000 больных) с применением торасемида и фуросемида в течение 12 мес., на фоне терапии торасемидом не только снизилась частота госпитализаций, но и уменьшилось время пребывания больных в стационаре, снизив почти в 2 раза затраты на лечение [52].

В крупном рандомизированном исследовании PEACH продемонстрировано значительное улучшение качества жизни больных с ХСН II–III ФК, получавших торасемид [53].
В исследовании M. Murrey на 234 больных с ХСН установлено, что частота госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН была в 2 раза ниже в группе пациентов, принимавших торасемид, по сравнению с группой фуросемида [54].
В российском многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании ДУЭЛЬ-ХСН при участии 470 пациентов с декомпенсированной ХСН II–IV ФК показано, что торасемид превосходил фуросемид в скорости достижения компенсации, максимуме эффекта и вызывал минимальное количество побочных эффектов, в т. ч. метаболических и электролитных [55].

В Национальных рекомендациях ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (2012 г., IV пересмотр) указывается на предпочтительность использования торасемида в диуретической терапии больных с ХСН. Особенно подчеркивается, что торасемид является первым диуретиком, способным не только влиять на симптоматику больных ХСН, но и на прогрессирование болезни, течение патологических процессов в сердечной мышце, являясь при этом самым эффективным и безопасным в своей группе [3, 56].

Преимущество торасемида в лечении больных с ХСН подчеркивается и в Рекомендациях по диагностике и ведению сердечной недостаточности Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (2009) и Рекомендациях по диагностике и лечению сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (2012) [57].
Одним из путей повышения эффективности диуретической терапии при ХПН является использование препаратов с наиболее высокой биодоступностью. В проведенных исследованиях у больных с ХПН продемонстрировано сохранение биодоступности торасемида порядка 90–100%. Период полувыведения торасемида у больных с ХПН также остается неизменным. Кроме того, у торасемида больше, чем у фуросемида выражена зависимость эффекта от дозы, поэтому применение высоких доз торасемида, часто необходимое при лечении больных с ХПН, более перспективно, чем назначение высоких доз фуросемида [58].

Известно, что у больных с циррозом печени отмечается развитие гиперальдостеронизма, связанное с нарушением катаболизма альдостерона в печени. Антиальдостероновая активность торасемида подчеркивает перспективность его использования у этих больных. По результатам исследований торасемид может рассматриваться как альтернатива комбинированной терапии у больных с циррозом печени и асцитом [59].
А. Gerbes и соавт. двойным слепым перекрестным методом сравнивали эффекты торасемида (20 мг/сут) и фуросемида (80 мг/сут) у 14 больных с циррозом печени и асцитом. Торасемид вызывал достоверно большее увеличение суточной экскреции воды, чем фуросемид. У 5 больных со слабой реакцией на фуросемид при переходе на торасемид было отмечено значительное увеличение экскреции воды и натрия с мочой – в среднем на 70% и 100% соответственно по сравнению с фуросемидом [60].

Во всех исследованиях у этой группы больных экскреция калия с мочой при лечении торасемидом была меньше, чем при лечении фуросемидом. Кроме того, торасемид превосходил фуросемид по диуретической эффективности даже у больных с асцитом, которые получали блокатор альдостероновых рецепторов. Отмечено, что торасемид часто оказывается эффективным у больных, резистентных к комбинированной терапии фуросемидом и спиронолактоном [61].

Особый клинический интерес в настоящее время представляют пролонгированные петлевые диуретики группы торасемида с замедленным высвобождением. В настоящее время в России единственным оригинальным торасемидом с замедленным высвобождением является препарат Бритомар. Пролонгированное действие Бритомара достигнуто путем использования в составе препарата натурального гидрофильного полимера – гуаровой камеди, позволяющей контролировать высвобождение вещества из твердой фазы. Основные фармакологические свойства Бритомара совпадают с таковыми у торасемида быстрого высвобождения, однако фармакокинетический профиль Бритомара позволяет действующему веществу высвобождаться постепенно, что не приводит к развитию пика концентрации. Постепенное градиентное высвобождение Бритомара обеспечивает поддержание равномерной концентрации препарата в крови, что клинически проявляется развитием эффективного диуреза с меньшей частотой острых позывов к мочеиспусканию, без ограничения повседневной активности пациентов. Эти аспекты определяют повышение приверженности пациентов к проводимому лечению и позволяют проводить продолжительную терапию у больных с отечным синдромом, не снижая качество их жизни [62].

От других петлевых диуретиков Бритомар выгодно отличается и минимальным влиянием на уровень калия крови. Плавный натрийурез, наблюдаемый на фоне приема Бритомара, препятствует прогрессирующему повреждению тубулоинтерстициальной ткани почек и нарастанию ХПН. Кроме того, не происходит последующая ретенция натрия, что определяет отсутствие при использовании Бритомара феномена повышенной пост­диуретической реабсорбции натрия. В связи с этим не происходит активации РААС и симпатоадреналовой системы, а также стимуляции синтеза ангиотензина II и норадреналина, приводящих к снижению СКФ и ухудшению почечного кровотока [63].
Замедленное высвобождение, обеспечивающее равномерность концентрации препарата в плазме крови, более выраженный и планомерный натрийуретический эффект, позволяют преодолевать основные недостатки активной и продолжительной диуретической терапии у больных с отечным синдромом, определяя приверженность пациентов к длительному лечению [64].

Современные взгляды на эффективность, безопасность и переносимость препаратов выделяют Бритомар как инновационный пролонгированный петлевой диуретик с замедленным высвобождением, отвечающий высоким требованиям врачей различных специальностей.




Литература
1. Brater D.C. Clinical pharmacology of loop diuretics // Drugs. 1991. Vol.41 (Suppl. 3). P.14–22.
2. Wittner M., Di Stefano A., Wangemann P., Greger R. How do loop diuretics act? // Drugs. 1991.Vol. 41 (Suppl. 3). P.1–13.
3. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (IV пересмотр, 2012 г).
4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А. и др. Место диуретиков в лечении хронической сердечной недостаточности. Часть I. Кардиология. М., 2005. № 8. С. 76–83.
5. Epstein M., Materson B.J. Furosemide // Cardiovascular Drug Therapy / Ed. F. Messerli. 2th ed. Philadelphia, 1996. P.388–396.
6. Ramani G.V., Uber P.A., Mehra M.R. Chronic heart failure: contemporary diagnosis and management // Mayo Clin. Proc. 2010. Vol. 85. P.180–195.
7. Szady A.D., Hill J.A. Diuretics in heart failure: a critical appraisal of efficacy and tolerability // Drugs. 2009. Vol. 69. P. 2451–2461.
8. Volz E.M., Felker G.M. How to use diuretics in heart failure // Curr. Treat. Options. Cardiovasc. Med. 2009. Vol. 11. P. 426–432.
9. Wang D.J., Gottlieb S.S. Diuretics: still the mainstay of treatment // Crit. Care Med. 2008. Vol. 36. S. 89–94.
10. Gonzalez-Juanatey J.R., Alegria Ezquerra E., Bertomeu Martinez V. et al. Insuficiencia cardiaca en consultas ambulatorias: comorbilidades y actuaciones diagnostico-terapeuticas por diferentes especialistas. Estudio EPISERVE // Rev. Esp. Cardiol. 2008. Vol. 61. P. 611–619.
11. Brater D.C. Loop diuretics – translating pharmacokinetic properties into improved clinical outcomes // Eur. Heart J. 2001. Vol. 3(Suppl. G). G.19–G24.
12. De Teresa E. Tratamiento diuretico de la insuficiencia cardiaca // Rev. Esp. Cardiol. 2007. Vol. 7. P. 34–44.
13. Bapoje S.R., Bahia A., Hokanson J.E. et al. Effects of mineralocorticoid receptor antagonists on the risk of sudden cardiac death in patients with left ventricular systolic dysfunction: a meta-analysis of randomized controlled trials // Circ. Heart Fail. 2013. Vol. 6 (2). P.166–173.
14. Stroupe K.T., Forthofer M.M., Brater D.C., Murray M.D. Health care costs of patients with heart failure treated with torasemide or furosemide // Pharmacoeconomics. 2000. Vol.17 (5). P. 429–440.
15. Brater D.C. Torasemide // Cardiovascular Drug Therapy / Ed. F. Messerli. 2th ed. Philadelphia, 1996. P. 402–412.
16. Friedel H., Buckley M.M.-T. Torasemide: A review of its pharmacology and therapeutic potential // Drugs. 1991. Vol. 41. P.81–103.
17. Philippi H., Bieber I., Reitter B. Acetazolamide treatment for infantile central sleep apnea // Drugs. 2001. Vol. 61 (2). P. 237–251.
18. Dormans T.P., van Meyel J.J., Gerlag P.G. et al. Diuretic efficacy of high dose furosemide in severe heart failure: bolus injection versus continuous infusion // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol. 28 (2). P. 376–382.
19. Jafar T.H., Stark P.C., Schmid C.H. et al. AIPRD Study Group. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis // Ann. Intern. Med. 2003. Vol.139(4). P. 244–252.
20. Lentine K., Wrone E.M. New insights into protein intake and progression of renal disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2004. Vol.13(3). P.333–336.
21. Kopple J.D., Feroze U. The effect of obesity on chronic kidney disease // J. Ren. Nutr. 2011. Vol. 1(1). P.66–71.
22. Нефрология. Национальное руководство / Под ред. Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 720–726.
23. Смирнов А.В., Есаян А.М., Каюков И.Г. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений // Нефрология. 2002. № 6(4). С.11–17.
24. McClellan W.M., Flanders W.D. Risk factors for progressive chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. Vol.14. S.65–S70.
25. Ma Y.C., Zuo L., Chen J.H. et al. Modified glomerular filtration rate estimating equation for Chinese patients with chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. Vol.17(10). P. 2937–2944.
26. López-Novoa J.M., Rodríguez-Peña A.B., Ortiz A. et al. Etiopathology of chronic tubular, glomerular and renovascular nephropathies: clinical implications // J. Transl. Med. 2011. Vol. 9. P. 13.
27. Allison M.E.M., Shilliday I. Loop diuretic therapy in acute and chronic renal failure // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. Vol. 22 (Suppl. 3). S.59–70.
28. Russo D., Gazzotti R.M., Testa A. Torasemide, a new loop diuretic, in patients with chronic renal failure // Nephron. 1990. Vol.55. P.141–145.
29. Runyon B. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis // Hepatol. 2004. Vol. 39. P. 841–856.
30. Gines P., Cardenas A., Arroyo V. et al. Management of cirrhosis and ascites // N. Engl. J. Med. 2004. Vol.350. P.1646–1654.
31. Kamath P.S., Weisner R.H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease // Hepatol. 2001. Vol. 33. P. 464–470.
32. Moore K., Wong F, Gines P. et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club // Hepatol. 2003. Vol. 38. P. 258–266.
33. Gines P., Arroyo V., Rodes J., Schrier R.W. Ascites and renal disfunction in liver disease. Blackwell publishing, 2005.
34. Arroyo V., Ginеs P., Rodеs J., Schrier R.W. eds. Ascites and renal dysfunction in liver disease: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Malden, Mass.: Blackwell Science, 2005.
35. Bosch J., Berzigotti A., Garcia-Pagan J.C., Abraldes J.G. The management of portal hypertension: Rational basis, available treatment and future options // J. Hepatol. 2008. Vol. 48. S.68–93.
36. Brater D. Torasemid: pharmacokinetic and clinical efficacy // Eur. J. Heart Fail. 2001. Vol. 3 (Suppl. G). P.19–24.
37. Laffi G., La Villa G., Carloni V. et al. Loop diuretics in liver cirrhosis with ascites // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. Vol.22 (Suppl. 3). S. 51–58.
38. Abecasis R., Guevara M., Miguez C. et al. Long-term efficacy of torasemide compared with furosemide in cirrhotic patients with ascites // Scand. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 36:3. P. 309–313.
39. Angeli P., Mazza E., Fasolato S. Sequential versus ab initio combined diuretic treatment of moderate ascites in cirrhotic patients: definitive results of a controlled multicenter clinical study // Hepatol. 2007. Vol. 42. P. 43.
40. Knauf H., Mutscheler E. Liver cirrhosis with ascites: pathogenesis of resistance to diuretics and long-term efficacy and safety of torasemide // Cardiol. 1994. Vol. 84 (Suppl.2). P. 87–98.
41. Калинин Н.Н. Клиническое применение экстракорпоральных методов лечения, пособие группы экспертов Московского общества гемафереза, 2006.
42. Рагимов А.А. Экстракорпоральные методы в трансфузиологии // Клиническая медицина. 2005. Т. 83, № 4. С. 4–8.
43. Vargo D.L., Kramer W.G., Black P.K. et al. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. 1995. Vol. 57 (6). P. 601–609.
44. Dormans T.P., van Meyel J.J., Gerlag P.G. et al. Diuretic efficacy of high dose furosemide in severe heart failure: bolus injection versus continuous infusion // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol. 28 (2). P. 376–382.
45. Brater D.C. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide in health and disease // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. Vol. 22 (Suppl. 3). S. 24–31.
46. Uchida T., Yananaga K., Nishikawa M. et al. Anti-aldosteronergic effect of torasemide // Eur. J. Pharmacol. 1991. Vol. 205. P.145–150.
47. Miners J.O., Rees D.L.P., Valente L. et al. Human hepatic cytochrome P450 2C9 catalyzes the rate-limiting pathway of torasemide metabolism // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995. Vol. 272. P. 1076–1081.
48. Noe L.L., Vreeland M.G., Pezzella S.M., Trotter J.P. A pharmacoeconomic assessment of torasemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure // Clin. Ther. 1999. Vol. 21. P. 854–866.
49. Yamato M., Sasaki T., Honda K. et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart failure // Circ. J. 2003. Vol. 67:5. P.384–390.
50. Barr W.H., Smith H., Karnes H.T. et al. Torasemide dose-proportionality of pharmacokinetics and pharmacodynamics // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Eds. F.M. Eichelbaum et al. Stuttgart – New York, 1990. Vol.8:1. P. 29–37.
51. Coshn J., Dhez J. Torasemide in chronic heart failure: Results of the TORIC study // Eur. J. Heart Fail. 2002. Vol. 4:4. P.507–513.
52. Агеев Ф.Т., Жубрина Е.С., Гиляревский С.Р. и др. Сравнительная эффективность и безопасность длительного применения торасемида и фуросемида у больных с компенсированной сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. 2013. № 14 (2). С. 55–62.
53. Ness R.B., Soper D.E., Peipert J. et al. Design of the PID Evaluation and Clinical Health (PEACH) Study // Control. Clin. Trials. 1998. Vol. 19(5). P. 499–514.
54. Murray M., Deer M., Ferguson J. et al. Open-label randomized trial of torasemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure // Am. J. Med. 2001. Vol.111:7. P.513–520.
55. Мареев В.Ю., Выгодин В.А., Беленков Ю.Н. ДиУретическая терапия Эффективными дозами перораЛьных диуретиков торасемида (диувера) и фуросемида в лечении больных с обострением Хронической Сердечной Недостаточности (ДУЭЛЬ–ХСН) // Сердечная недостаточность. 2011. №12 (3). С. 3–10.
56. Fassbinder W., Achhammer I., Ziegler J. Improved prognosis of patients with chronic heart failure by an optimized diuretic therapy with the new loop diuretic torasemide // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. Vol.31 (Suppl. C).Abstr. 1401.
57. Hunt S.A. et al. ACC/AHA 2005 Guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult - Summary article // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol.46:6. P.1116–1143.
58. Clasen W., Khartabi T., Imm S., Kindler J. Torasemide for diuretic treatment of advanced chronic renal failure // Arzneimittel Forschung. 1998. Vol.38. P. 209–211.
59. Brater D.C. Diuretic therapy // N. Engl. J. Med. 1998. Vol.339 (6). P.387–395.
60. Gerbes A.L., Bertheau-Reith U., Falkner C. et al. Advantages of the new loop diuretic torasemide over furosemide in patients with cirrhosis and ascites. A randomized, double-blind cross-over trial // J. Hepatol. 1993. Vol.17:3. P.353–358.
61. Abecasis R., Guevara M., Miguez C. Long-term efficacy of torasemide compared with furosemide in cirrhotic patients with ascites // Scand. J. Gastroenterol. 2001. Vol.36:3. P. 309–313.
62. Pitt B., Nicklas J. Loop diuretics in patients with heart failure: time to change to torasemide? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009. Vol. 53. P. 435–437.
63. Barbanoj M.J., Ballester M.R., Antonijoan R.M. et al. Comparison of repeated-dose pharmacokinetics of prolonged-release and immediate-release torasemide formulations in healthy young volunteers // Fundamental & Clinical Pharmacol. 2009. Vol. 23. P.115–125.
64. Acuna C. Update: prolonged-release torasemide // Drugs Today (Barc). 2010. Vol. 46 (Suppl. E). P. 1–15.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak